王政力,史 源△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014;2.兒童感染與免疫罕見病重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014;3.重慶醫(yī)科在學(xué)附屬兒童醫(yī)院江西醫(yī)院,南昌 330038)

乳糖不耐受(lactose intolerance,LI)是指因乳糖酶數(shù)量不足或活性低下引起乳糖吸收不良,繼而引發(fā)一種或多種消化道不適癥狀[1]。乳糖不耐受患兒臨床癥狀的嚴(yán)重程度取決于腸黏膜中存在的乳糖酶濃度、腸道菌群、攝入乳糖的量、胃腸道蠕動(dòng)及個(gè)體對(duì)癥狀感知的敏感性[2]。就總體人群而言,乳糖不耐受的患兒分布比例非常不均勻,美洲約為50%,亞洲約為70%,非洲幾乎為100%;全球乳糖不耐受的患病率約為57%,實(shí)際患病率則估計(jì)超過65%[3]。新生兒(特別是早產(chǎn)兒)胃腸道發(fā)育不成熟,在喂養(yǎng)過程中極易出現(xiàn)嘔吐、腹脹、胃潴留、排氣增多和排便異常等喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn),臨床癥狀不典型,易與多種其他消化道疾病相混淆。2023年,作者曾通過網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查了來自全國(guó)23個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)的278位新生兒?？崎T診醫(yī)生(以下簡(jiǎn)稱“網(wǎng)絡(luò)調(diào)查”),大部分被調(diào)查者(236位,84.89%)認(rèn)為乳糖不耐受在臨床工作中易被忽略,且有142位(51.08%)被調(diào)查者認(rèn)為腹瀉為乳糖不耐受最常見的臨床癥狀(數(shù)據(jù)待發(fā)表)。

自美國(guó)兒科學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)在1978年發(fā)表第1份關(guān)于乳糖不耐受的聲明以來,人們對(duì)乳糖不耐受的認(rèn)識(shí)在過去近50年里發(fā)生了重大變化[4]。20世紀(jì)80年代,早產(chǎn)兒乳糖酶缺乏引起乳糖不耐受所致的喂養(yǎng)問題引起過廣泛關(guān)注,且開展了大量臨床研究。但近20年,國(guó)內(nèi)外關(guān)于新生兒乳糖不耐受的高質(zhì)量臨床研究并不多見。

1 新生兒乳糖不耐受分型

乳糖是哺乳動(dòng)物乳汁中的主要碳水化合物,其消化吸收取決于近端腸刷狀緣酶乳糖酶-根皮苷水解酶(lactase-phlorizin hydrolase,LPH)的存在。兩個(gè)腔內(nèi)酶位點(diǎn)伸入腸腔,將二糖分解為葡萄糖和半乳糖,通過鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過腸刷狀緣。半乳糖在新生兒時(shí)期還參與細(xì)胞間通信、免疫功能、上皮穩(wěn)定和神經(jīng)發(fā)育[2]。一般認(rèn)為,乳糖不耐受分為以下4類：(1)先天型乳糖酶缺乏。此型是由于腸道乳糖酶的隱性基因突變所致,較罕見。最初在芬蘭等地報(bào)道了乳糖酶基因位點(diǎn)的罕見突變[5-6],其他地方也有報(bào)道[7-8]。在這些情況下,新生兒無法消化乳糖,且隨著母乳喂養(yǎng)的開始,臨床癥狀會(huì)迅速出現(xiàn),發(fā)生嚴(yán)重腹瀉、酸中毒和高鈣血癥等癥狀。(2)發(fā)育型乳糖酶缺乏。由于早產(chǎn)兒的腸道乳糖酶尚未完全成熟,乳糖酶活性偏低,對(duì)乳糖的消化吸收能力較差,是早產(chǎn)兒常見的乳糖酶缺乏原因[9]。此類型乳糖酶缺乏為暫時(shí)性,隨著日齡的增長(zhǎng)和腸道發(fā)育完善,乳糖酶活性可逐漸增加。人體腸道黏膜表面的乳糖酶活性自胎齡8周起出現(xiàn),妊娠26～<35周早產(chǎn)兒乳糖酶活性約為自身峰值(足月分娩)的30%,35～38周乳糖酶活性約70%[10],但早產(chǎn)兒與足月兒母乳中乳糖的含量卻無明顯差異[11]。(3)原發(fā)型乳糖酶缺乏。此型又稱成人型乳糖酶缺乏,是由于乳糖酶基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)的幾個(gè)多態(tài)性引起乳糖酶相對(duì)或絕對(duì)缺乏所致,是最常見的乳糖不耐受類型[12]。由于人體乳糖酶活性在足月出生后達(dá)到峰值,可持續(xù)至2歲,故此型在嬰兒期表現(xiàn)比較隱匿。隨著年齡增長(zhǎng),乳糖酶活性逐漸下降或消失,最早可在2～5歲開始出現(xiàn)臨床癥狀,隨后逐步加重,影響1/4～1/3的世界人口,有明顯的人群分布和人種差異特點(diǎn)[2]。(4)繼發(fā)型乳糖酶缺乏。此型常繼發(fā)于腸道感染(細(xì)菌、病毒或寄生蟲)、藥物治療、放射暴露、乳糜瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物影響、消化道手術(shù)等誘因?qū)е碌哪c道黏膜損傷,引起乳糖酶缺乏。此型為暫時(shí)性乳糖不耐受,待絨毛病變修復(fù)后方能分泌足量的乳糖酶,修復(fù)周期一般需數(shù)周至數(shù)月不等[3]。

2 新生兒乳糖不耐受診斷方法

新生兒乳糖不耐受的診斷方法包括糞便還原糖及pH測(cè)定、尿半乳糖測(cè)定、乳糖耐量試驗(yàn)、氫呼氣試驗(yàn)、空腸黏膜活檢及基因檢測(cè)等[13]。“網(wǎng)絡(luò)調(diào)查”顯示有超過一半(159/278)的被調(diào)查者表示其所在醫(yī)院沒有常規(guī)開展乳糖不耐受相關(guān)檢測(cè)。這個(gè)問題值得引起相關(guān)部門及醫(yī)院管理者重視,應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目,以輔助臨床對(duì)乳糖不耐受的診療。

新生兒乳糖不耐受常通過糞便還原糖及pH測(cè)定、尿半乳糖測(cè)定來進(jìn)行輔助診斷。乳糖和半乳糖均屬于還原糖,新生兒攝入的糖以乳糖為主,在腸道內(nèi)被分解為半乳糖,并直接在小腸中被吸收,沒有代謝的半乳糖80%從尿中排出,故可通過糞便和尿液中的還原糖測(cè)定來反映乳糖酶代謝情況。而因未分解的乳糖在結(jié)腸可被微生物分解產(chǎn)生乳酸、短鏈脂肪酸,使得腸內(nèi)pH值發(fā)生變化。但這些檢查存在一定的假陽(yáng)性和假陰性,因此提醒新生兒科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)緊密結(jié)合臨床,不能僅憑檢查妄下結(jié)論。

乳糖耐量試驗(yàn)是在攝入一定量乳糖后,通過檢測(cè)血漿中血糖變化來診斷乳糖不耐受。乳糖酶缺乏者結(jié)腸內(nèi)未被吸收的乳糖分子分解產(chǎn)生的氫氣經(jīng)腸黏膜吸收入血,使呼出氣體中氫氣濃度增加。氫呼氣試驗(yàn)則是利用微量氫氣測(cè)定儀檢測(cè)呼出的氫氣水平,間接反映乳糖的消化吸收狀況?？漳c黏膜活檢可測(cè)定乳糖酶活性,但不適用于新生兒?；驒z測(cè)則是利用檢測(cè)試劑盒對(duì)常見的突變基因進(jìn)行檢測(cè),可以預(yù)測(cè)乳糖吸收不良,但其費(fèi)用較高且不能對(duì)所有單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè);其在亞洲人群,尤其在我國(guó)人群中并未得到確切驗(yàn)證的突變基因作為預(yù)測(cè)基因,故推廣應(yīng)用尚存在諸多需要解決的問題。

3 新生兒乳糖不耐受治療

3.1 新生兒乳糖不耐受相關(guān)指南共識(shí)

目前還沒有專門針對(duì)新生兒這一特殊人群的乳糖不耐受指南或共識(shí),僅在數(shù)個(gè)消化道疾病的指南或共識(shí)中略有提及。2006年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)發(fā)布了對(duì)嬰兒、兒童和青少年乳糖不耐受的若干建議,其中介紹了乳糖酶補(bǔ)充劑、低乳糖或無乳糖奶對(duì)乳糖不耐受的作用,強(qiáng)調(diào)母乳喂養(yǎng)嬰兒應(yīng)該繼續(xù)母乳而不是無乳糖或低乳糖配方奶喂養(yǎng),甚至對(duì)配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒也指出可以在早產(chǎn)兒配方奶中添加乳糖酶進(jìn)行替代治療[12]。2009年《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識(shí)》中指出“母乳喂養(yǎng)患兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng),<6個(gè)月的人工喂養(yǎng)患兒可繼續(xù)喂配方乳”[14]。2010年《美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院共識(shí)發(fā)展會(huì)議聲明——乳糖不耐癥與健康》中也強(qiáng)調(diào)許多有乳糖不耐受的患兒也不需要完全無乳糖膳食,應(yīng)該考慮乳糖酶替代治療或其他個(gè)性化方案,同時(shí)注意乳糖不耐受繼發(fā)的鈣吸收問題[15]。2018年國(guó)際《非營(yíng)養(yǎng)不良兒童急性腹瀉管理的通用建議》中也指出6個(gè)月以下的嬰兒不應(yīng)中斷母乳喂養(yǎng),在沒有母乳喂養(yǎng)的情況下,通常不需要常規(guī)稀釋牛奶和常規(guī)使用無乳糖配方奶[16]。2020年中國(guó)《早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指南》中沒有關(guān)于乳糖不耐受的內(nèi)容,但明確指出不推薦常規(guī)使用低乳糖配方奶或乳糖酶預(yù)防或治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受?？傮w而言,目前關(guān)于新生兒乳糖不耐受的診斷及治療還缺乏詳細(xì)、規(guī)范的參考指南或共識(shí)。

3.2 新生兒乳糖不耐受臨床研究進(jìn)展

2013年Cochrane發(fā)表一篇關(guān)于乳糖酶治療早產(chǎn)兒乳糖不耐受的系統(tǒng)綜述指出僅檢索到一項(xiàng)包含130例早產(chǎn)兒的高質(zhì)量臨床研究。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)乳糖酶處理后的奶用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng),沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用,且在主要臨床結(jié)局方面沒有明顯差異[17]。非常驚喜地看到國(guó)內(nèi)近期也有團(tuán)隊(duì)重視該疾病,開展了一系列研究。王麗等[18]發(fā)現(xiàn)乳糖酶添加劑能安全有效地改善早產(chǎn)兒乳糖不耐受引起的臨床癥狀。查新祎等[19]一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明外源性乳糖酶添加劑可有效且安全地緩解早產(chǎn)兒乳糖不耐受相關(guān)的臨床癥狀。陳園園等[20]一項(xiàng)多中心研究表明乳糖酶可有效治療乳糖酶缺乏癥。目前乳糖酶替代療法治療新生兒乳糖不耐受已得到越來越多的研究支撐,但對(duì)于是否針對(duì)早產(chǎn)兒預(yù)防性使用乳糖酶還需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

從理論上講,乳糖不耐受和無乳糖飲食可能影響鈣的吸收,這是目前關(guān)注較多的問題。有研究者通過新生兒乳糖攝入和排泄比率之間的差異表明,出生后5 d內(nèi)乳糖酶就可以滿足需要,即使對(duì)于極早產(chǎn)兒也是如此[9]。也有研究發(fā)現(xiàn),乳糖能夠通過增加糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌總數(shù)并減少擬桿菌/梭菌的比例,增加短鏈脂肪酸濃度,從而調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成[21]。因此,乳糖對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育也有積極意義,可以幫助鈣的吸收,調(diào)節(jié)腸道菌群。

4 展 望

新生兒乳糖不耐受以發(fā)育型及繼發(fā)型乳糖酶缺乏為主,容易被漏診、誤診,且缺乏專門的指南指導(dǎo)臨床。目前還有許多醫(yī)院未開展乳糖不耐受檢查項(xiàng)目,需要加快檢測(cè)項(xiàng)目的普及。在促進(jìn)母乳喂養(yǎng)的大背景下,減少特殊奶粉的濫用,合理使用高效、優(yōu)質(zhì)的乳糖酶顯得尤為重要。我國(guó)新生兒乳糖不耐受的流行病學(xué)負(fù)擔(dān)、常見基因多態(tài)性型別、高危兒的家庭篩查、高危兒的預(yù)防性使用乳糖酶必要性、乳糖酶替代治療的療程及其他輔助治療措施等一系列問題還需要進(jìn)一步探索。如何在新生兒乳糖不耐受治療中找到平衡點(diǎn)將是今后研究的一個(gè)方向。高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支撐臨床決策,今后的研究應(yīng)當(dāng)注意把握各個(gè)細(xì)節(jié),延長(zhǎng)觀察周期,減少干擾因素等。