曾祥鑫 盧燕

在圍手術期患者往往會出現(xiàn)不同程度的負性情緒，進而在治療過程中做出抗醫(yī)囑、不配合行為，不利于手術的順利進行，且對術后恢復及預后會產生不良影響[1]。基于此，在手術開展中，需重視圍手術期患者負性情緒的影響。近年來，艾司氯胺酮在臨床抗焦慮、抗抑郁及圍手術期鎮(zhèn)痛中有著廣泛應用，該藥物是國內臨床新型靜脈用藥的麻醉劑，是一種自氯胺酮分離獲得的手性環(huán)己酮衍生物，乃氯胺酮S-對映體，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的近4 倍，且用藥后的不良反應少[2]。同時，該藥物有著麻醉、鎮(zhèn)痛、抗負性情緒等效用。臨床上研究表明，艾司氯胺酮用于抑郁癥患者，顯示出良好的抗抑郁作用[3]。文章主要對艾司氯胺酮的藥理作用、藥代動力學特點、臨床抗負性情緒的作用及手術中的應用研究情況進行分析和總結。

1 艾司氯胺酮的藥理作用

艾司氯胺酮是一種新型靜脈麻醉藥，是由氯胺酮分離得到的一種手性環(huán)己酮衍生物。與既往氯胺酮而言，艾司氯胺酮是其右旋對映異構體，藥理作用基本一致，能與阿片受體、單胺受體等有良好互動作用，可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用。其中，催眠效用發(fā)揮的原因可能與艾司氯胺酮能超極化激活腦環(huán)核苷酸門控通道蛋白1（hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 1，HCN-1）受體，并能快速地阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyld-aspartate，NMDA）受體存在一定相關性，而鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效用發(fā)揮的原因可能是其對機體胺能、膽堿能系統(tǒng)的調控機制產生影響[4]。相對左旋氯胺酮來說，艾司氯胺酮對NMDA 受體會產生更高的親和力（約4 倍），催眠效用更確切，鎮(zhèn)痛效用也更明顯；因而，有著更高的臨床麻醉效價。既往臨床應用的氯胺酮可通過抑制腎上腺素的攝取來提高機體循環(huán)中的腎上腺素表達水平，進而對機體循環(huán)有關指標產生關聯(lián)性影響[5]。而左旋單體僅是抑制神經元的攝取，而艾司氯胺酮還可對神經元外攝取有抑制反應，在持續(xù)突觸作用下，會致機體去甲腎上腺素水平增高。

從臨床應用情況看，艾司氯胺酮用藥量是氯胺酮的50%，而用藥不良反應往往與用藥劑量呈正相關。因而，在手術麻醉中艾司氯胺酮對患者的心臟副作用更小，且鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果更確切，與此同時，還能有效緩解患者圍手術期的負性情緒。研究表明，氯胺酮主要通過肝臟代謝，在此過程中會受到細胞色素P450 酶的介導，在去甲基化后會轉化成去甲氯胺酮，再進行后續(xù)代謝反應，其中有部分會被代謝到膽汁、腎臟中，最后在葡萄糖醛酸化反應下被消除，僅僅10%左右無法被代謝掉[6]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，去甲氯胺酮能夠有效透過血腦屏障，用藥效力是氯胺酮的20%以上，鎮(zhèn)痛效用的貢獻在30%左右，相對而言，艾司氯胺酮去甲基化更為明顯，清除率更高[7]。因而，艾司氯胺酮在手術麻醉中能縮短術后患者蘇醒時長，能保證麻醉的安全性。

2 艾司氯胺酮的藥代動力學特征

當前，在圍手術期中一般是通過口服、肌內注射、靜脈注射等方式給藥艾司氯胺酮。其中，靜脈注射生物利用率可達100%，居于最高，其在術前誘導、術中麻醉維持的用量分別是0.5～1 mg/kg、0.5～3 mg/（kg·h）；肌內注射的生物利用率一般在93%左右，術前誘導的量是2～4 mg/kg，術中麻醉維持需間隔10～15 min；口服的生物利用率最低，在30%左右，但用藥劑量少[8]?；诖?，在靜脈通路開啟困難時，可通過口服小劑量艾司氯胺酮發(fā)揮較好的麻醉效果。但對臨床手術患者，為能最大限度減輕術前負性情緒，發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛效果，可通過生物利用度45%左右的鼻噴霧劑進行吸入性誘導。臨床研究報道，為手術患兒經鼻吸入艾司氯胺酮2 mg/kg 及相應量的咪達唑侖，能實現(xiàn)良好、穩(wěn)定的誘導效果[9]。此外，直腸給藥的生物利用率低于30%，一般適用于小兒。

3 艾司氯胺酮在臨床抗負性情緒中的作用

近年來，艾司氯胺酮除了在手術麻醉中應用，還應用到手術患者焦慮、抑郁等負性情緒調控中。從用藥方式看，鼻黏膜噴霧給藥患者依從性更高。食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的艾司氯胺酮鼻噴霧劑與口服抗抑郁藥聯(lián)用治療中重度抑郁癥取得良好效果。從臨床研究看，在圍手術期抗負性情緒中艾司氯胺酮有著抗抑郁、抗焦慮、預防抑郁復發(fā)等作用。

3.1 抗抑郁

已有研究提示，艾司氯胺酮在術前應用能有效改善患者的抑郁心理[10]。有研究對不同劑量艾司氯胺酮抗抑郁的作用進行對照研究，分別采用28、56 mg 以及84 mg 給藥量，臨床研究結果顯示，給藥2 h 后28、84 mg 用藥組的抑郁改善有效率高于56 mg 給藥組，分別是55%、58%、36%，但均高于安慰劑組的18%，由此表明，艾司氯胺酮有著快速的抗抑郁效用，且在短期內有著穩(wěn)定的藥效[10]。KRYST 等[11]研究報道，艾司氯胺酮與R-氯胺酮均有較好的抗抑郁效用，但是前者與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）有著最高的親和力。最新研究報道，艾司氯胺酮能有效提高大腦區(qū)域突觸蛋白的表達量，且用藥后的1 h 內就可逆轉大鼠海馬樹突棘缺陷，而這對抗抑郁有著至關重要的作用[12]。研究表明，抑郁癥患者機體內的腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達量相比正常人群要低，在用藥干預后體內的BDNF 表達會顯著提高，抑郁表現(xiàn)會顯著緩解[13]。臨床研究報道，通過皮下注射給藥艾司氯胺酮0.5～1 mg/kg，能夠有效治療快感缺乏癥[14]。而此癥是抗抑郁效果不佳的表現(xiàn)，包括機體功能影響、自殺心理等。在臨床回顧性研究中，按照0.2～0.5 mg/kg 的用藥量將艾司氯胺酮應用到術后鎮(zhèn)痛中，能夠使剖宮產患者術后7 d、6 周及3 個月后的愛丁堡產后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）評分低于對照組，且減少了產后抑郁的發(fā)生。另外有研究報道，在剖宮產術中對患者單次給藥小劑量艾司氯胺酮能夠有效減輕術后1 周抑郁心理和術后疼痛感[15]。有研究表明，術前PHQ-9 健康問卷（patient health questionnaire-9，PHQ-9）、廣泛性焦慮障礙量表（generalized anxiety disorder，GAD-7）評分較低，表明術前存在一定抑郁癥狀，使用艾司氯胺酮后，PHQ-9、GAD-7 評分有明顯提高，可以看出艾司氯胺酮能夠有效改善患者圍手術期負性心理[16]。有研究報道，在出現(xiàn)抑郁心理的晚期宮頸癌患者的干預中，通過靜脈輸注小劑量艾司氯胺酮，能有效改善癌性疼痛，且抑郁心理得到明顯緩解，視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分均比用藥前下降，可以看出，在對晚期癌癥中應用有助于緩解疼痛，改善負性情緒，有良好的作用[17]。

3.2 抗焦慮及鎮(zhèn)靜

（1）抗焦慮。手術是引發(fā)患者焦慮情緒常見的因素。臨床圍手術期患者往往會出現(xiàn)緊張、不安、擔心等負性情緒都稱為焦慮，主要是因為患者對自身病癥、手術、麻醉、預后等未知而產生不安、焦慮、緊張等情緒。如術中意識狀態(tài)、手術流程、手術效果及預后等和患者的焦慮程度有著直接關系。其次，就是會擔心術后的不適，如對術后的疼痛、并發(fā)癥、恢復的擔憂；同時還有對麻醉后喪失意識的恐懼。從臨床看，通常出現(xiàn)焦慮心理的手術患者術后的住院時間相對更長，手術滿意度相對低，且對康復、治療、護理等依從性較低，術后的康復速度也會更慢。臨床研究表明，抗抑郁藥物往往也有良好的抗焦慮效用，其作用機制可能是焦慮會引起神經—內分泌系統(tǒng)功能紊亂、神經相關遞質表達異常，但這類藥物能糾正上述問題，進而改善或消除焦慮狀態(tài)，轉變患者的情緒[18]。國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，術前應用一定劑量艾司氯胺酮能改善患者的焦慮、抑郁等負性情緒，相關焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）、SDS 評分相對未用藥患者要低，這就為該類患者圍手術期情緒干預提供了新選擇[19]。另外研究報道，艾司氯胺酮在緩解癌癥根治術患者的焦慮情緒有良好作用。臨床上單次服用艾司氯胺酮，手術患者的焦慮等負性情緒顯著減輕[20]。艾司氯胺酮能在體外抑制單胺氧化酶A，且抗焦慮的活性會受到多巴胺D1 受體拮抗劑的拮抗，而不會受5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT1A）受體拮抗劑等影響，由此說明艾司氯胺酮能夠通過多巴胺能神經信號通路產生抗焦慮的效用。在手術中多次給藥艾司氯胺酮，能在一定程度上降低阿片類藥物及其他鎮(zhèn)痛類藥物的使用量，且多次給藥相比單次給藥的焦慮負性情緒明顯減輕，其作用機制可能是和艾司氯胺酮的重復給藥后會使促進大腦中樞多巴胺、乙酰膽堿等一類的神經遞質分泌，進而使邊緣結構得以興奮而轉成良好、相對穩(wěn)定的情緒。最新動物實驗表明，白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的大量釋放可能會引發(fā)焦慮、抑郁等負性情緒，艾司氯胺酮通過調控核轉錄因子NF-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號通路與氧化應激等，能夠抑制下游炎癥因子的產生，進而減輕手術引起的負性情緒[21]。

（2）鎮(zhèn)靜。艾司氯胺酮在手術中有良好的鎮(zhèn)靜作用。國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮能夠用于情緒鎮(zhèn)靜，能減少術中、術后并發(fā)癥發(fā)生，這在一定程度上可以減少臨床醫(yī)療成本[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮對心肺功能抑制較少，且小劑量使用能減少美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級、Ⅱ級患者的圍手術期鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的用量，對患者術后恢復無明顯影響[23]。同時研究表明，在手術治療中艾司氯胺酮可作為丙泊酚鎮(zhèn)靜最佳的輔助藥[24]。相比嗎啡的鎮(zhèn)靜效果，艾氯胺酮在腸套疊灌腸復位術中可提高復位成功率，且時間短、術后住院時間更少。MAHESHWARI 等[22]研究表明，艾司氯胺酮和阿片μ受體、NMDA 受體的親和力是氯胺酮2 倍，所以在手術中50%氯胺酮藥量就能產生相同、穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜。

4 圍手術期中艾司氯胺酮的應用

4.1 麻醉前應用

圍手術期患者尤其是合并高血壓等慢性病在術前麻醉誘導時的血流動力學易出現(xiàn)不同程度的波動，而這可能會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生。在麻醉前應用艾司氯胺酮能減輕患者應激，使麻醉誘導更為平穩(wěn)，進而減少手術過程中血壓、心率波動，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，促進患者術后康復。在手術麻醉中輔用小劑量艾司氯胺酮，有助于穩(wěn)定人工膝關節(jié)置換術患者的體循環(huán)，在誘導期的應激反應顯著緩解，圍手術期低血壓、嗆咳等不良麻醉事件發(fā)生率降低。在麻醉誘導前給要小劑量艾司氯胺酮，能夠改善患者術后的認知功能。另外艾司氯胺酮可緩解臨床小兒術前焦慮，為手術開展創(chuàng)造良好條件。

4.2 手術中應用

臨床研究報道，臨床上麻醉中聯(lián)用艾司氯胺酮與阿片類藥物，可有效減少其他鎮(zhèn)靜類藥物使用，減少不良反應發(fā)生[25]。丁欣等[26]對日間和夜間手術應用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效用進行對照研究，結果表明晝夜變化會對藥效產生一定影響，在夜間給藥的鎮(zhèn)靜效果更確切。在對擇期外科手術患者給藥艾司氯胺酮、七氟醚研究中，顯示單次給藥艾司氯胺酮相比七氟醚，能更好提高藥效濃度，且表現(xiàn)出劑量依賴的特征[27]。在肝癌消融術中，相比阿芬太尼，靜脈泵注小劑量艾司氯胺酮有更為顯著和穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜效果，同時不但能減少異丙酚的使用量，且不會增加術中不良事件的發(fā)生，有著良好安全性[28]。最新一項研究報道，對擇期剖宮術患者，術中單次靜脈給用微劑量0.15 mg/kg，有著良好的鎮(zhèn)靜效用，且可減輕術后疼痛，改善術后負性心理[29]。另外，由于小兒生理和成人差異，對缺氧耐受性較低，所以在選用麻醉藥物時必須謹慎。而艾司氯胺酮有穩(wěn)定、確切的鎮(zhèn)靜效用，不存在對呼吸、體循環(huán)的抑制性，因而可作為兒童的手術麻醉和鎮(zhèn)靜藥物。

此外，艾司氯胺酮有著良好的鎮(zhèn)痛效用。手術、麻醉等操作是常見的應激源，易引起炎癥反應，進而使術后的創(chuàng)口疼痛度增加。艾司氯胺酮在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效用同時，還能發(fā)揮一定的抗炎作用，主要在于其可抑制氧自由基的作用，減少促炎因子的產生，發(fā)揮減輕炎癥應激的效用。研究報道，在外科術中對患者給予小劑量艾司氯胺酮，術后12 h內患者的疼痛度明顯減輕，同時術后鎮(zhèn)痛藥的用量也明顯減少[30]。疼痛綜合征是開胸術術后較為常見的并發(fā)癥，不僅會影響患者術后呼吸系統(tǒng)功能的恢復，還會增加肺部感染風險，不利于患者術后康復，在臨床外科術中適量使用艾司氯胺酮能有效減輕術后創(chuàng)口疼痛，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進患者良好康復。原因可能是艾司氯胺酮能有效降低中樞神經的敏感性，減輕軀體疼痛。

4.3 用藥安全性

從臨床看，艾司氯胺酮有著良好的耐受性。無論是單次用藥，還是多次用藥，在用藥中及用藥后都沒有出現(xiàn)藥物依賴或不良反應的案例報告。動物研究發(fā)現(xiàn)，單次給用艾司氯胺酮會抑制猴腦中多巴胺D2、D3受體的結合[31]。表明與既往的R-氯胺酮存在顯著差異，該藥會致紋狀體多巴胺釋放，可能與精神作用有關。另外，單劑量艾司氯胺酮（10 mg/kg）會導致小鼠大腦區(qū)域（主要是內側前額葉皮層）的白蛋白陽性細胞丟失，原因可能是和精神病存在關系。總體而言，在臨床上應用艾司氯胺酮的安全性較高。

綜上所述，艾司氯胺酮作為新型藥物在臨床上逐步應用開來，其在抗負性情緒中有著良好效果，能有效緩解負性情緒、改善機體應激、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、神經元保護等多重作用，且其亞麻醉劑量更??；因而，臨床患者在用藥后不僅有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善圍手術期心理狀態(tài)作用，且有助于術后恢復。近年來，隨著臨床醫(yī)學研究深入，關于艾司氯胺酮的作用機制、臨床應用等研究整體不多，往后還需進一步深入研究，明確其應用效果，尤其是在手術中的應用研究，為臨床合理應用提供指導和依據(jù)。文章中體現(xiàn)了麻醉藥物應用的臨床參考或執(zhí)行標準。