趙孔熙,孫可,石澤鋒

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西 百色 533000;2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)外科,廣西 南寧 530021)

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種多因素的全關(guān)節(jié)疾病。近年來(lái),生物療法在治療KOA方面表現(xiàn)出巨大的潛力,其中之一是通過(guò)向受累關(guān)節(jié)注射富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)[1]。Cohen等[1]利用谷歌參數(shù)工具對(duì)公眾熱衷于KOA注射PRP的興趣進(jìn)行定量分析,證明自2009年來(lái)與PRP關(guān)節(jié)腔注射治療KOA相關(guān)的谷歌搜索量顯著增加。國(guó)外指南[2]也肯定了PRP在治療癥狀性KOA展現(xiàn)出良好的效果,但對(duì)于治療方案仍未達(dá)成一致意見(jiàn)。本綜述將詳細(xì)介紹近5年來(lái)關(guān)于PRP治療KOA的機(jī)制及臨床研究,以供未來(lái)參考。

1 PRP的潛在分子作用機(jī)制

目前,PRP治療KOA的作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵的促炎介質(zhì)、分解代謝酶以及促進(jìn)軟骨合成代謝來(lái)發(fā)揮作用。慢性炎癥是KOA膝關(guān)節(jié)微環(huán)境的一個(gè)普遍特征,有作者認(rèn)為[3-9],在癥狀性KOA中,關(guān)節(jié)內(nèi)的促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)以及前列腺素(prostaglandin,PG)起到重要作用,PRP治療可以通過(guò)降低膝關(guān)節(jié)滑液相關(guān)因子的含量來(lái)改善KOA的臨床功能評(píng)分。同時(shí),PRP還可以抑制滑液基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases,MMP)對(duì)軟骨的降解,從而延緩軟骨損失的過(guò)程[6,8]。此外,PRP能夠釋放一些特定的生長(zhǎng)因子,如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(platelet-derived endothelial cell growth factor,PD-ECGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)等。這些生長(zhǎng)因子可能對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成產(chǎn)生影響,并促進(jìn)軟骨修復(fù)[3,10]。PRP還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成和骨基質(zhì)的沉積,如骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)來(lái)增加軟骨的合成活性[3,5,8]。近5年有關(guān)PRP注射治療KOA的潛在分子機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 近5年P(guān)RP在KOA中的潛在作用機(jī)制

2 PRP治療KOA的臨床結(jié)果

2.1 主觀評(píng)價(jià) Rasheed等[11]在一項(xiàng)單臂試驗(yàn)中表明,關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP是減輕疼痛的有效治療方法。盡管一些研究取得積極的結(jié)果,但最近的其他報(bào)告結(jié)果發(fā)現(xiàn)[12],PRP治療只是暫時(shí)起到心理安慰的作用,并未給KOA患者帶來(lái)任何實(shí)際益處。這些矛盾的研究結(jié)果可能源于方法學(xué)設(shè)計(jì)上的分層差異,存在諸多分歧與局限性及偏倚風(fēng)險(xiǎn),妨礙了對(duì)其結(jié)果的適當(dāng)分析,因此,目前PRP治療對(duì)KOA的實(shí)際臨床影響尚未有全面深入的研究。

研究者試驗(yàn)將PRP與安慰劑進(jìn)行比較,努力探索PRP的治療優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)雙盲RCT[13]顯示,接受PRP注射的患者在6個(gè)月內(nèi)保持著更好的主觀評(píng)分。然而,Dório等[14]試驗(yàn)結(jié)果表明,相對(duì)于安慰組,PRP組在緩解6個(gè)月以上KOA患者的疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì),此外,PRP組并發(fā)癥方面出現(xiàn)輕度短暫性疼痛的頻率更高。

玻璃酸鈉(hyaluronic acid,HA)注射具有良好的疼痛緩解和功能結(jié)果,被認(rèn)為是KOA的微創(chuàng)手術(shù)之一。Raeissadat等[15]的一項(xiàng)RCT對(duì)比KOA關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP、HA的長(zhǎng)期臨床療效的差異,發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射1年后,患者自我報(bào)告的預(yù)后和膝關(guān)節(jié)癥狀功能的改善優(yōu)于HA注射。類似的結(jié)果也被Jalali Jivan等[16]所得出,他認(rèn)為與HA相比,PRP治療在大多數(shù)結(jié)局參數(shù)方面產(chǎn)生更大和更持久的改善效果。另外,一項(xiàng)的雙盲RCT中顯示,在3年內(nèi)相較于HA,PRP所需的再次注射次數(shù)更少[17]。簡(jiǎn)而言之,與HA相比,PRP在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛方面具有很大的潛力,可以滿足KOA患者的需求。

目前,由于藥物的使用會(huì)提高患者不良風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率,臨床上對(duì)有合并癥的患者限制用藥。一項(xiàng)RCT[18]比較PRP與抗炎藥治療早期KOA的有效性,60例Kellgren-Lawrence(K-L)分期為2～3級(jí)的KOA患者隨機(jī)分為PRP組和塞來(lái)昔布組,隨訪各個(gè)時(shí)間點(diǎn),PRP相對(duì)于塞來(lái)昔布在減少KOA相關(guān)疼痛和僵硬以及改善KOA功能方面更具有效性,進(jìn)一步的亞組分析表明這種差異與年齡、性別或KOA的K-L分期變量無(wú)關(guān)。這顯示出PRP局部用藥的臨床優(yōu)勢(shì)。

Srinivasan等[19]對(duì)KOA的治療效果進(jìn)行研究,比較PRP治療和膝關(guān)節(jié)微創(chuàng)手術(shù)的效果。研究納入了109例患者,分別接受2種微創(chuàng)手術(shù)方式及關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射,研究記錄患者在治療前和治療后的主觀癥狀,并評(píng)估治療的功能結(jié)果。結(jié)果顯示,治療后三組患者的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS)和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(the Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)評(píng)分整體上均有所改善;超過(guò)6個(gè)月的綜合分析后認(rèn)為關(guān)節(jié)清理+微骨折術(shù)是更有效、更安全的治療方式,而注射PRP在疼痛減輕方面也取得了積極的結(jié)果。因此,當(dāng)患者存在手術(shù)相關(guān)禁忌證時(shí),采用PRP關(guān)節(jié)腔注射具有更高的臨床價(jià)值。

2.2 影像學(xué)評(píng)價(jià)

2.2.1 MRI定量評(píng)估 MRI具有直接顯影關(guān)節(jié)軟骨的能力,并且通過(guò)使用不同的序列參數(shù)進(jìn)行掃描,可以對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨成分和形態(tài)進(jìn)行定量或者半定量評(píng)估。Molnar等[20]利用軟骨延遲釓增強(qiáng)MRI對(duì)經(jīng)單次PRP治療6個(gè)月后的放射學(xué)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究,結(jié)果雖然不同腔室膝關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖沒(méi)有顯著增加,但也沒(méi)有顯示任何軟骨成分丟失,原因可能與注射次數(shù)有關(guān)。Wang等[21]通過(guò)對(duì)PRP治療KOA前后進(jìn)行MRI T2mapping序列掃描分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)末次隨訪時(shí)3個(gè)關(guān)節(jié)面的軟骨T2值與基線相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示關(guān)節(jié)軟骨經(jīng)治療后得到良好的修復(fù)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果也表明,接受PRP注射治療后的KOA患者在軟骨損傷區(qū)可以觀察到T1ρ和T2的平均值顯著下降,并可觀察到軟骨的蛋白多糖和膠原沉積明顯增加[22]。由于PRP的臨床療效可能通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮作用,因此在確定對(duì)PRP治療的反應(yīng)更好的因素時(shí),需要考慮注射次數(shù)、注射頻率等相關(guān)因素。

2.2.2 MRI半定量評(píng)估 Raeissadat等[23]研究報(bào)道PRP促進(jìn)膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的作用,采用MRI進(jìn)行軟骨圖像的采集,并用特殊軟件計(jì)算治療前后軟骨體積的變化,結(jié)果顯示經(jīng)PRP治療8個(gè)月后髕股軟骨體積得到顯著增加。Khasru等[24]的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)也得出類似的結(jié)論,即PRP給藥6個(gè)月后平均股骨軟骨厚度得到顯著變化。然而,關(guān)于PRP是否能夠有效促進(jìn)軟骨結(jié)構(gòu)修復(fù)并沒(méi)有一致的證據(jù)支持。一項(xiàng)大型RCT數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,經(jīng)PRP關(guān)節(jié)腔注射治療后12個(gè)月可能對(duì)軟骨再生和修復(fù)并不產(chǎn)生效果[25]。因此,Bennell等[25]并不支持使用PRP作為軟骨誘導(dǎo)劑治療KOA。

2.2.3 超聲評(píng)估 除了MRI之外,Ahmad等[26]還通過(guò)超聲檢查評(píng)估PRP和HA治療后關(guān)節(jié)內(nèi)的變化。他們對(duì)89例KOA患者進(jìn)行分組治療,結(jié)果隨訪6個(gè)月后PRP組積液較少,并且滑膜肥大程度較低。這被認(rèn)為是第1個(gè)研究關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP對(duì)KOA超聲參數(shù)影響的研究。在前人研究的基礎(chǔ)上,en等[27]利用超聲測(cè)量進(jìn)一步分析PRP對(duì)股骨遠(yuǎn)端軟骨治療效果,這項(xiàng)雙盲RCT納入60例患者并進(jìn)行6個(gè)月的跟蹤隨訪,與安慰劑組相比,雖然PRP組沒(méi)有明顯增加軟骨厚度,但在治療KOA臨床癥狀方面顯示出滿意的效果。

2.2.4 放射學(xué)評(píng)估 Nunes-Tamashiro等[28]納入K-L分期2～3期的KOA患者隨機(jī)2個(gè)治療組,比例為1∶1。與基線的放射學(xué)數(shù)據(jù)特征對(duì)比,隨訪第52周時(shí)PRP組K-L分期由2期進(jìn)展為3期的比例為2.94%,明顯低于生理鹽水組的進(jìn)展比例(79.9%)。但該實(shí)驗(yàn)的不足之處在于納入的樣本量相對(duì)較小,為明確PRP關(guān)節(jié)注射與KOA之間的放射學(xué)進(jìn)展關(guān)系,有必要擴(kuò)大樣本量以提高證據(jù)等級(jí)質(zhì)量。

3 PRP目前的主要爭(zhēng)議熱點(diǎn)

3.1 PRP成分 PRP治療KOA的積極影響已得到許多研究者證實(shí),但在制劑形式上目前還沒(méi)有達(dá)成太多一致性,這主要表現(xiàn)在血液濃度的不同意見(jiàn)。Wu等[29]研究探討PRP中不同濃度血小板治療KOA的臨床影響,將研究對(duì)象分別注射血小板濃度為1 000×109/L～1 400×109/L(低濃度)、1 400×109/L～1 800×109/L(中濃度)、1 800×109/L～2 100×109/L(高濃度)的PRP制劑,結(jié)果顯示中濃度組膝關(guān)節(jié)股骨內(nèi)側(cè)、外側(cè)關(guān)節(jié)軟骨厚度增高,炎癥因子水平和基質(zhì)金屬蛋白酶明顯降低,綜合考慮認(rèn)為,適度的血小板濃度可以促進(jìn)KOA的軟骨修復(fù),血小板濃度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響治療效果?；诖?中國(guó)輸血協(xié)會(huì)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料就血小板濃度達(dá)成了共識(shí),推薦其濃度范圍為1 000×109/L～2 100×109/L[30]。

白細(xì)胞濃度是PRP中備受爭(zhēng)議的一個(gè)指標(biāo)。一份雙盲RCT比較富含白細(xì)胞的PRP(leukocyte-rich platelet-rich plasma,LR-PRP)與HA治療KOA療效差異,結(jié)果LR-PRP組患者在各隨訪時(shí)間點(diǎn)的主觀臨床評(píng)分均優(yōu)于HA組;然而該實(shí)驗(yàn)未設(shè)置貧白細(xì)胞PRP(leukocyte-poor platelet-rich plasma,LP-PRP)作為對(duì)照組[31]。一項(xiàng)改進(jìn)方法的前瞻性試驗(yàn)通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射比較LR-PRP和LP-PRP的抗炎標(biāo)記物表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)LR-PRP的抗炎作用可能比LP-PRP更強(qiáng)[32]。然而,Di Martino等[33]的研究對(duì)于PRP白細(xì)胞的成分持有不同的看法,他們比較LR-PRP和LP-PRP治療KOA安全性和有效性,結(jié)果表明無(wú)論是改善臨床功能還是不良反應(yīng)方面比較,兩者之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異,因此認(rèn)為白細(xì)胞的存在不會(huì)顯著影響PRP注射的臨床結(jié)果。

3.2 PRP療程 盡管有文獻(xiàn)表明多次給藥優(yōu)于單次給藥,但目前關(guān)于多次給藥的具體頻次(即注射次數(shù))仍存在較大爭(zhēng)議。為解決這個(gè)問(wèn)題,Koushik及其同事[34]進(jìn)行一項(xiàng)RCT,他們將90例KOA隨機(jī)分配到接受單次、雙次或3次劑量的PRP治療組,發(fā)現(xiàn)多次劑量能夠顯著延長(zhǎng)緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間。此外,一項(xiàng)自身前后對(duì)照研究也指出,間隔1個(gè)月進(jìn)行3次關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP能夠緩解KOA癥狀,持續(xù)效果可達(dá)2年[35]。還有研究報(bào)道稱2次注射比1次注射的效果更好[36],3次或4次注射沒(méi)有進(jìn)一步的獲益[37]。由于隨訪時(shí)間和所使用的PRP制備程序的各不相同,目前數(shù)據(jù)有限,很難得出確切注射次數(shù),但可以確定的是間隔1周的多次注射往往比單次注射更能有效地改善膝關(guān)節(jié)功能[30]。

3.3 K-L分期 迄今為止的證據(jù)表明,KOA患者接受PRP治療的有效性與疾病的分期密切相關(guān)[38]。Saraf等[39]比較了K-L分期4級(jí)的重度KOA患者使用PRP注射治療的結(jié)果,他們隨機(jī)將90例患者分為接受3次PRP注射組或生理鹽水注射組,治療后6個(gè)月內(nèi)PRP治療組的患者WOMAC評(píng)分明顯改善。有研究認(rèn)為,PRP治療可在短期內(nèi)改善重度KOA的臨床癥狀,減緩疾病進(jìn)展,并延遲全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的需要[38];而對(duì)于KOA分期低于4級(jí)的患者,KOA程度越低PRP的反應(yīng)越好[40]。

4 結(jié) 論

綜上所述,由于患者的基線特征以及PRP采集系統(tǒng)的可變性,PRP治療KOA療效仍有諸多爭(zhēng)議。首先,PRP作用的確切機(jī)制尚不清楚,幾項(xiàng)探討PRP機(jī)制的RCT表明,PRP可能干擾炎癥來(lái)改善疼痛和功能,并具有一定的軟骨治療作用,可以延緩軟骨的降解并促進(jìn)軟骨的修復(fù)。另外,一些研究通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行跟蹤隨訪,并報(bào)道了PRP對(duì)受累關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化的影響,但大多數(shù)研究結(jié)果顯示軟骨厚度沒(méi)有明顯變化。值得注意的是,PRP對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)的滑膜炎癥和積液的減輕仍有一定的作用,這一觀點(diǎn)將支持PRP繼續(xù)用于KOA的治療。

5 未來(lái)展望

首先,目前許多RCT支持使用PRP,但這些結(jié)果僅基于小樣本量的研究。為了減少樣本量來(lái)源的偏倚,有必要納入高樣本量的RCT來(lái)評(píng)估PRP治療KOA的臨床療效。其次,目前大多數(shù)研究都是基于短期隨訪(1年內(nèi))。Khasru等[24]認(rèn)為,療效指標(biāo)的變化可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能得出明確結(jié)論,因此需要足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間(>1年)來(lái)研究PRP治療KOA的有效性。最后,PRP制劑的多樣性對(duì)其結(jié)果產(chǎn)生了復(fù)雜影響,其中包括注射方法的差異(如注射次數(shù)和注射時(shí)間間隔等),這使研究結(jié)果之間無(wú)法直接比較。因此,在將PRP注射作為KOA的一線治療方案之前,意味著仍需努力制定統(tǒng)一的PRP治療方案,并考慮到不同患者的個(gè)體差異,才能更好地評(píng)估和比較PRP治療在KOA中的效果。