張 強(qiáng)，王廣才，楊方波，李存彪，劉 娜，楊 波

(濮陽市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,河南 濮陽 457000)

肝癌具有“高發(fā)病率、高致死率”等特征,常見致病原因有肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素感染等,早期無明顯癥狀,隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝臟進(jìn)行性增大、乏力消瘦時,往往已處于中晚期[1-4]。肝動脈化學(xué)治療栓塞術(shù)(transhepatic arterial chemoembolization,TACE)是針對不可行肝切除術(shù)的中晚期肝癌患者常用的治療手段之一,其優(yōu)勢在于經(jīng)導(dǎo)管將化學(xué)治療藥物與栓塞劑注入腫瘤供血靶動脈,栓塞靶動脈血管后達(dá)到抗癌作用;TACE治療肝癌療效確切、不良反應(yīng)少,但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)一直困擾臨床[5-6]。肝臟具有特殊肝動脈、門靜脈雙重供血,了解TACE術(shù)前血流特點可為肝癌患者預(yù)后評估提供參考依據(jù)。范曉華等[7]研究報道,肝細(xì)胞癌患者于數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下行TACE后通過超聲造影進(jìn)行療效評估價值較高,其中達(dá)峰時間和增強(qiáng)速率預(yù)測價值最優(yōu),能夠作為預(yù)測療效的輔助影像學(xué)方法之一。隨著CT技術(shù)不斷發(fā)展、完善,螺旋CT灌注成像觀察腫瘤血供受到廣泛關(guān)注。有研究報道,CT定量參數(shù)在評估肝癌病理分化程度、治療效果等方面優(yōu)勢較為突出,推測其有可能用于TACE治療的肝癌患者預(yù)后評估[8]。本研究旨在探討術(shù)前CT定量參數(shù)與TACE術(shù)后肝癌患者預(yù)后的相關(guān)性,并構(gòu)建預(yù)后預(yù)測列線圖模型,以期早期評估經(jīng)TACE治療的肝癌患者預(yù)后不良的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年5月至2022年5月于濮陽市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科行TACE治療的120例肝癌患者為研究對象。其中男82例,女38例;年齡40～65(52.36±8.25)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)穿刺病理活檢確診為肝癌;(2)均行TACE治療;(3)患者的認(rèn)知、言語、溝通能力正常,依從性良好;(4)自愿簽署相關(guān)研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴腹水、嚴(yán)重黃疸或其他系統(tǒng)惡性腫瘤;(2)入組前接受免疫、消融或其他抗肝癌治療;(3)對CT掃描相關(guān)碘試劑過敏;(4)預(yù)計生存時間<3個月。本研究獲得濮陽市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 螺旋CT平掃及灌注成像掃描

TACE治療前完善螺旋CT平掃及灌注成像掃描:患者取仰臥位,平穩(wěn)呼吸后使用GE Optima680型64排128層螺旋CT機(jī)(北京航衛(wèi)通用電器醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)行肝臟平掃,確定腫瘤病灶位置后避開壞死區(qū)選擇感興趣區(qū)(region of interest,ROI)作為灌注掃描層面,動態(tài)掃描層面覆蓋病灶組織、門靜脈,掃描參數(shù):管電壓、電流分別為100 kV、200 mA,層厚5 mm、矩陣512×512,以4 mL·s-1速率經(jīng)肘靜脈團(tuán)注碘對比劑(1.0 mL·kg-1),延遲8 s行動態(tài)掃描。將灌注成像掃描圖像傳送至工作站,應(yīng)用Advantage Workstation上的perfusion 4D 軟件分析掃描圖像并得到灌注參數(shù)圖,在灌注參數(shù)圖上選擇ROI,測量各部分ROI CT值,生成對應(yīng)時間-密度曲線,讀取灌注參數(shù),包括肝血流量(hepatic blood flow,HBF)、肝動脈灌注量(hepatic artery perfusion volume,HAP)、門靜脈灌注量(portal vein perfusion volume,PVP)、肝動脈灌注指數(shù)(hepatic artery perfusion index,HAI)、平均通過時間(mean transit time,MTT)。

1.3 臨床資料收集及病例分組

收集入組患者的臨床資料,包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、酗酒史、TNM分期、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、包膜是否完整、白蛋白、血小板、總膽紅素、白細(xì)胞計數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。隨防至2023年5月,病死患者數(shù)據(jù)收集至末次隨訪,將死亡、復(fù)發(fā)、因嚴(yán)重并發(fā)癥再次入院的肝癌患者納入預(yù)后不良組(n=30),隨訪期間無復(fù)發(fā)、無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者納入預(yù)后良好組(n=90)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的臨床資料比較

預(yù)后不良組患者TNM分期Ⅲ～Ⅳ期占比、包膜不完整占比及AFP、HBF、HAP、HAI水平顯著高于預(yù)后良好組,MTT顯著短于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者的性別構(gòu)成、年齡、BMI、吸煙史占比、腫瘤最大徑>5 cm占比、腫瘤數(shù)目>1個占比、白蛋白水平、血小板計數(shù)、總膽紅素水平、ALT水平、AST水平,PVP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the good prognosis group and poor prognosis group

2.2 影響經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后的危險因素

將TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、包膜不完整、AFP、HBF、HAP、HAI、MTT作為自變量(X),預(yù)后作為因變量(Y)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析,結(jié)果顯示,包膜不完整[比值比(odds ratio,OR)=2.202,95%置信區(qū)間(confidence interval,CI):1.884～2.880,P=0.000]、AFP水平高(OR=2.187,95%CI:1.818～2.787,P=0.000)、HBF高(OR=2.177,95%CI:1.859～2.862,P=0.000)、HAP高(OR=2.192,95%CI:1.907～2.909,P=0.000)、HAI高(OR=2.212,95%CI:1.926～2.816,P=0.000)、MTT短(OR=2.208,95%CI:1.927～2.954,P=0.000)是影響經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后的危險因素。結(jié)果見表2。

表2 影響經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后的危險因素logistic多因素回歸分析Tab.2 Logistic multivariate regression analysis of risk factors affecting prognosis of liver cancer patients treated with TACE

2.3 經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型及驗證

基于HBF、HAP、HAI、MTT構(gòu)建經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型(見圖1)。Calibration驗證結(jié)果顯示實測值與預(yù)測值結(jié)果基本一致,表明該模型預(yù)測性能良好,結(jié)果見圖2。Bootstrap內(nèi)部驗證法結(jié)果顯示,C-index為0.908(95%CI:0.787～0.968),表明該模型區(qū)分度、準(zhǔn)確度均較好,結(jié)果見圖3。

圖1 經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型Fig.1 Prognostic nomogram model of liver cancer patients treated by TACE

圖2 Calibration驗證經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型Fig.2 Calibration for prognostic prediction of patients with hepatocellular carcinoma treated by TACE

圖3 Bootstrap內(nèi)部驗證法驗證經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型ROC曲線圖Fig.3 Bootstrap internal validation validated the ROC curve of the TACE treatment for liver cancer patients

3 討論

TACE是臨床公認(rèn)治療不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選方法,但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)一直是臨床重點關(guān)注的問題[9]。血管生長是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),新生血管與鄰近組織血管易于在腫瘤細(xì)胞活躍期建立側(cè)支循環(huán),病灶ROI血流灌注增加,TACE通過栓塞肝腫瘤病灶血供,減少血流量后使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧、壞死,評估肝癌患者腫瘤血供特點有望評估患者預(yù)后[10-11]。螺旋CT灌注成像基于肝臟雙重供血特點,定量檢測病灶血供以評估血流動力學(xué)特點,提供腫瘤生物學(xué)行為信息,有望成為判斷預(yù)后的依據(jù)[12]。

本研究結(jié)果顯示,與預(yù)后良好組比較,預(yù)后不良組患者的HBF、HAP、HAI較高,MTT較短。肝癌病理改變主要是肝細(xì)胞彌漫性變性壞死、結(jié)締組織增生,此時肝小葉結(jié)構(gòu)、血液循環(huán)途徑被改建,廣泛側(cè)支循環(huán)形成后導(dǎo)致門靜脈血供減少,因肝臟雙重供血的特點,門靜脈灌注不足由肝動脈灌注增加補(bǔ)償,即HBF升高[13-14];HAP、HAI為肝動脈血供指數(shù),肝腫瘤病灶主要由動脈供血,HAP、HAI升高提示腫瘤細(xì)胞浸潤程度較深,病灶已出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變而被檢出,出現(xiàn)此變化趨勢可能與病變組織導(dǎo)致血管扭曲或異性型改變有關(guān)[15];肝癌發(fā)生后,病灶組織血管管徑、通透性顯著增加,血供更加暢通,即表現(xiàn)為MTT縮短[16]。本研究將HBF、HAP、HAI、MTT納入logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),HBF、HAP、HAI、MTT均為影響經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后的危險因素,提示臨床可基于CT定量參數(shù)探討降低肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的方案以提高患者生存率。除CT定量參數(shù)外,本研究logistic多因素回歸分析結(jié)果亦顯示,包膜不完整、AFP水平高是經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素,分析原因在于:(1)肝癌包膜主要由擴(kuò)張的肝血竇、纖維結(jié)締組織混合組成,完整的包膜可阻止腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移,側(cè)支循環(huán)形成概率較低,包膜完整性被破壞后,腫瘤易透過包膜進(jìn)入周圍組織,侵襲能力、轉(zhuǎn)移能力均較強(qiáng),不利于預(yù)后[17-18];(2)在免疫系統(tǒng)中,AFP可通過改變CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞死亡,降低機(jī)體免疫功能,而免疫功能低下可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,即AFP水平越高,肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險越大[19]。

列線圖基于個體預(yù)測變量的數(shù)值計算總分,根據(jù)總分評估某事件發(fā)生風(fēng)險或生存概率。有研究報道,基于淋巴細(xì)胞與血小板評分評估列線圖模型預(yù)測肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后預(yù)后的效能,結(jié)果顯示該模型擬合度較高,預(yù)測效能良好[C-index:0.732(95%CI:0.691～0.774)][20]。本研究基于logistic多因素回歸分析篩選出的CT定量參數(shù)建立經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后預(yù)測列線圖模型,Calibration驗證結(jié)果顯示,實測值與預(yù)測值結(jié)果基本一致,表明該模型預(yù)測性能良好;C-index為0.908(95%CI:0.787～0.968),提示該模型區(qū)分度及準(zhǔn)確度較好。

4 結(jié)論

包膜不完整、AFP水平高、HBF高、HAP高、HAI高、MTT低是TACE后肝癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素,基于上述CT定量參數(shù)構(gòu)建的經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后列線圖模型預(yù)測效能較高。本研究為單中心研究、選取樣本量有限,可能降低檢驗效能,后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、開展多中心試驗以提高本研究相關(guān)結(jié)論論證強(qiáng)度。