楊 騰, 薛君力

研究顯示,結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病率在我國(guó)消化道疾病中位居第二[1],結(jié)直腸息肉與其關(guān)系密切,被認(rèn)為是CRC的癌前病變。高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤人群患CRC的概率是正常人群的2.7倍[2]。結(jié)直腸息肉起病隱匿,臨床表現(xiàn)無特異性,日常生活中難以察覺,主要是通過結(jié)直腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)并切除。這種方式也是目前降低CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的主要手段。腸息肉的發(fā)病機(jī)制尚未明確。糖尿病(diabetes mellitus,DM)可增加多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型隨訪性研究顯示,DM患者的癌癥發(fā)病率比非DM患者高25%。該研究共列出了前列腺癌、乳腺癌、子宮癌等24種癌癥,結(jié)果顯示DM患者共有21種癌癥的發(fā)病率高于非DM患者,CRC為DM患者中最常見的癌癥之一[3]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為DM與腸息肉存在許多共同危險(xiǎn)因素,且DM對(duì)腸息肉的發(fā)生、進(jìn)展起著促進(jìn)作用,可增加其患病率及癌變風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文對(duì)DM中發(fā)病率較高的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者結(jié)直腸息肉發(fā)病及癌變機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 T2DM促進(jìn)結(jié)直腸息肉發(fā)病及癌變的可能機(jī)制

大多數(shù)CRC源自上皮息肉,結(jié)直腸息肉形成及惡變的機(jī)制涉及結(jié)腸干細(xì)胞(colon stem cell,CSC)獲得性突變、種系突變或炎癥相關(guān)突變[5]。其中包含很多信號(hào)通路,Wnt/β-catenin通路為CRC驅(qū)動(dòng)因素,也是最具代表性的信號(hào)通路之一,其他的信號(hào)通路還有與細(xì)胞增殖、凋亡、耐藥、炎癥、氧化應(yīng)激、血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)的核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路,與血管生成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路、法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路等[6-8]。這些信號(hào)通路繁多且相互串?dāng)_,DM導(dǎo)致的機(jī)體糖代謝紊亂或其他能量代謝變化可能通過增強(qiáng)這些細(xì)胞信號(hào)通路,打破組織細(xì)胞因子平衡引發(fā)免疫監(jiān)控機(jī)制異常,改變腸道功能,影響抑癌促癌基因表達(dá)等方面來促進(jìn)腸息肉發(fā)展及惡性轉(zhuǎn)變。

1.1機(jī)體高血糖水平與氧化應(yīng)激 DM顯著臨床特征表現(xiàn)為持續(xù)性的高血糖,長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致患者機(jī)體器官功能障礙,引起的氧化應(yīng)激是DM微血管和大血管并發(fā)癥的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),一種被稱為“Warburg效應(yīng)”的特殊代謝現(xiàn)象,腫瘤細(xì)胞更傾向于通過糖酵解而不是線粒體氧化磷酸化來獲取能量。在低氧環(huán)境中,Akt癌基因突變導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter,GLUT)1和GLUT3等表達(dá)上調(diào),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞利用葡萄糖作為主要能量底物[9]。T2DM患者血清中高濃度的葡萄糖,為腫瘤細(xì)胞提供了良好的微環(huán)境,亦可上調(diào)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1,與氧化低密度脂蛋白結(jié)合后,激活NF-κB通路,增加活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)和其他分子的非特異性氧化,直接損傷腸道細(xì)胞。還通過二?；视图せ罴っ窩途徑,增加己糖胺途徑通量,增加晚期糖基化末端(advanced glycation end products,AGEs)產(chǎn)生,增加多元醇途徑通量[10],導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激水平增高。AGEs濃度升高導(dǎo)致AGEs受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)表達(dá)上調(diào),RAGE和AGEs之間的相互作用誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的募集和激活,釋放炎癥細(xì)胞因子。AGEs通過激活細(xì)胞中RAGE/ERK/特異性蛋白1(specific protein 1,SP1)/基質(zhì)金屬肽酶2(matrix metallopeptidase 2,MMP2)級(jí)聯(lián),促進(jìn)CRC的侵襲和轉(zhuǎn)移[11-12]。高血糖還可促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖向山梨醇的酶轉(zhuǎn)化,使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADP)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)等抗氧化劑減少,線粒體中過氧化物相對(duì)增多,清除不足[13]。長(zhǎng)期氧化應(yīng)激最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損和功能減退,胰島素分泌不足和缺陷,使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗(insulin resistance,IR),干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究證實(shí),IR與DM患者腸道病變密切相關(guān),IR可影響細(xì)胞凋亡并對(duì)結(jié)直腸細(xì)胞異常增殖產(chǎn)生影響[14]。

1.2IR與高胰島素血癥 T2DM患者的IR和高胰島素血癥是促進(jìn)大腸息肉發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。IR為T2DM的一個(gè)重要特點(diǎn),表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降,胰島素降血糖作用減弱,進(jìn)而反饋性引起胰島素分泌增加。升高的胰島素可結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)受體發(fā)揮促生長(zhǎng)作用,還能抑制IGF結(jié)合蛋白[15]。IGF-1激活PI3K/mTOR信號(hào)通路,PI3K將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PIP2)磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate,PIP3),PIP3信號(hào)蛋白通過作用于Akt/蘇氨酸殘基激活蛋白激酶B,靶向激活下游蛋白mTOR,該蛋白負(fù)責(zé)細(xì)胞周期進(jìn)程、增殖、延遲凋亡、生長(zhǎng)和存活,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞存活和遷移,IGF-1同時(shí)激活MAPK/ERK通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝和增殖,通過上調(diào)VEGF的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成,從而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移;胰島素除了具有促進(jìn)有絲分裂、血管生成的作用外,還是糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)抑制劑,GSK-3β的下調(diào)通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來增強(qiáng)致癌作用[16-18]。胰島素促進(jìn)產(chǎn)生的IGF-1還可通過刪除原高血糖素表達(dá)細(xì)胞中的腫瘤抑制因子LKB1促進(jìn)形成腸息肉。腫瘤抑制因子LKB1可激活腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine monophosphate(AMP) activated protein kinase,AMPK],抑制細(xì)胞增殖分化。刪除該因子促進(jìn)高血糖素表達(dá)細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,增殖分化為平滑肌樣細(xì)胞群,如結(jié)直腸隱窩肌成纖維細(xì)胞,是具有平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞特征的獨(dú)特細(xì)胞,分泌細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)成分,在炎癥、生長(zhǎng)、修復(fù)和瘤形成中發(fā)揮重要作用,其大量增殖可增加腸道出現(xiàn)息肉的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

1.3慢性炎癥 在長(zhǎng)期慢性炎癥刺激下可誘發(fā)組織增生和多種腫瘤性疾病,改變炎癥免疫微環(huán)境可促使腫瘤惡性特征的表達(dá),故炎癥因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色[20]。腸道慢性炎癥是影響結(jié)直腸息肉發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。近年來,學(xué)者們關(guān)注到一些炎癥因子在疾病中的預(yù)測(cè)及評(píng)估價(jià)值。有研究顯示,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-18和炎癥小體在腸息肉患者體內(nèi)明顯升高,炎癥細(xì)胞因子IL-1β、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4,NOX4)等在影響DM發(fā)病的同時(shí),也促進(jìn)結(jié)直腸息肉癌變[21-22]。T2DM本身可引起代謝性炎癥,可能通過損傷腸道黏膜細(xì)胞后,促使炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子,引起氧化應(yīng)激,參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境,造成DNA損傷及基因突變,促進(jìn)細(xì)胞增殖及新生血管形成,長(zhǎng)期的炎癥刺激還使機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受,對(duì)異常細(xì)胞及毒性物質(zhì)的清除作用減弱[23-24]。正常情況下,免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和清除異常細(xì)胞。細(xì)胞免疫在腫瘤相關(guān)免疫監(jiān)測(cè)中起著主導(dǎo)作用。CD4+T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起著至關(guān)重要的作用,CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的比例是免疫系統(tǒng)功能的標(biāo)志。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者CD4+T細(xì)胞水平降低,CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比例下降,提示T2DM的進(jìn)展可能損害免疫系統(tǒng),尤其是細(xì)胞免疫。這是DM患者癌癥易感性增加的機(jī)制之一[25]。

1.4腸道微生物失調(diào) DM患者普遍存在腸道菌群失調(diào),其體內(nèi)糖代謝異常可導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)減慢,腸道毒素堆積,腸道屏障被促炎成分破壞,飲食結(jié)構(gòu)不均衡導(dǎo)致腸道微生物結(jié)構(gòu)的紊亂,主要以益生菌(雙歧桿菌屬等)數(shù)量減少和致病菌(擬桿菌屬、副桿菌屬、梭桿菌屬、念珠菌屬、曲霉菌屬)數(shù)量增加為特征[26]。丁酸鹽為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)之一,與丙酸鹽和乙酸鹽均為細(xì)菌分解各類膳食纖維產(chǎn)生的代謝物。DM患者腸道產(chǎn)丁酸鹽相關(guān)細(xì)菌數(shù)量減少[15]。而丁酸鹽除了通過抑制NF-κB/NOD樣受體蛋白3炎性小體信號(hào)通路活性、降低促炎因子表達(dá)發(fā)揮抗炎作用外[27],還可增加由轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白-1(specific protein-1,SP-1)與緊密連接蛋白-1啟動(dòng)子區(qū)域中的特異性修飾之間的相互作用,影響緊密連接蛋白-1表達(dá)來增強(qiáng)腸道屏障的完整性[28]。某些腸道微生物本身分泌的代謝產(chǎn)物對(duì)腸道黏膜細(xì)胞可產(chǎn)生毒害,引發(fā)DNA損傷、染色體結(jié)構(gòu)失穩(wěn)定。腸道菌群可將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸激活FXR和膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5(G protein-coupled receptor 5,TGR5),刺激胰腺IGF-1的釋放,調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞增殖[29]。

1.5脂質(zhì)代謝及脂肪因子 T2DM患者通常合并肥胖及脂質(zhì)代謝障礙,脂肪組織可分泌多種脂肪因子(如瘦素等)及促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌炎癥因子[如IL-1、IL-12、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等],這些因子參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境,或通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腸道通透性改變、脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激來促進(jìn)細(xì)胞增殖及腫瘤表型[30-31]。DM患者體內(nèi)甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白等血脂水平升高,血脂對(duì)息肉形成可能還有以下幾個(gè)方面的影響：(1)促進(jìn)IR及胰高血糖素升高[32]。(2)激活表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)信號(hào)通路的下游的KRAS蛋白,導(dǎo)致細(xì)胞增殖,抑制其凋亡。(3)使膽汁酸代謝異常,次級(jí)膽汁酸增多,激活α-蛋白激酶C,在細(xì)胞增殖過程中起到調(diào)節(jié)作用[33]。

1.6膽汁酸代謝 腸道大部分菌群具有膽鹽水解酶活性。具有7α-脫羥基酶的細(xì)菌可將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸、石膽酸,腸道功能紊亂可能增加這類次級(jí)膽汁酸的含量。T2DM患者體內(nèi)初級(jí)膽汁酸與次級(jí)膽汁酸比值下降,膽汁性代謝的改變不只與腸道菌群紊亂相關(guān),還與瘦素抵抗緊密聯(lián)系[34-35]。據(jù)研究,T2DM患者體內(nèi)瘦素水平升高,但瘦素與瘦素受體結(jié)合作用減弱,抑制AMPK-α2,再作用于膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)影響膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)[36]。通過檢驗(yàn)?zāi)c息肉患者糞便發(fā)現(xiàn),次級(jí)膽汁酸增多[37]。次級(jí)膽汁酸促進(jìn)結(jié)直腸息肉生長(zhǎng)的機(jī)制除了促進(jìn)IGF-1分泌,發(fā)揮促生長(zhǎng)作用,還可能通過多種途徑影響結(jié)腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能,如激活蛋白激酶C,促進(jìn)前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)釋放及參與氧化應(yīng)激;激活β-catenin信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)化;抑制抑癌基因p53,抑制凋亡;激活配體依賴性及非配體依賴性機(jī)制調(diào)控EGFR通路,影響增殖等[38-39]。

1.7幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)作用 Hp通常定植于人體胃黏膜表面,與胃癌等胃部疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者較非DM患者合并Hp感染的比例更大,可能是由于DM可引起機(jī)體細(xì)胞和體液免疫損傷,進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡,增加了Hp的易感性[40]。也有研究表示,結(jié)直腸息肉和CRC患者的Hp感染率明顯高于正常人群,胃部疾病及病理改變也會(huì)增加結(jié)直腸息肉發(fā)生和CRC的風(fēng)險(xiǎn)[41]。Hp影響結(jié)直腸息肉及CRC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制主要與Hp的產(chǎn)氨作用相關(guān),Hp可通過產(chǎn)生氨氣中和胃酸等途徑上調(diào)胃泌素分泌,并與胃泌素受體結(jié)合,激活環(huán)磷酸腺苷或蛋白激酶C途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞增殖分化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄翻譯[42-43]。分泌增加的胃泌素同時(shí)又可促進(jìn)腸道環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá),使PGE2合成增加,加強(qiáng)對(duì)結(jié)腸黏膜的營(yíng)養(yǎng)作用,促進(jìn)腸道細(xì)胞修復(fù)、再生及過度增殖[44-45]。Hp本身產(chǎn)生的尿素酶及細(xì)胞毒素相關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生的空泡毒素,可誘發(fā)自身免疫反應(yīng),造成腸道損傷及腸道菌群紊亂,促進(jìn)細(xì)胞DNA損傷,引起上皮細(xì)胞空泡變性等機(jī)制也參與了腸道病變[46]。

1.8其他 長(zhǎng)病程的DM患者容易產(chǎn)生微血管病變,累及腎臟系統(tǒng)后可并發(fā)DM腎病,影響尿酸排泄,導(dǎo)致體內(nèi)尿酸含量增加,血清尿酸通過易位蛋白介導(dǎo)的NOD樣受體蛋白3炎性小體驅(qū)動(dòng)腸道屏障功能障礙,從而促進(jìn)結(jié)直腸息肉形成及惡變[47]。DM是全身性疾病,對(duì)心血管、神經(jīng)、消化、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,腸道疾病的發(fā)展是多種代謝途徑紊亂的結(jié)果。DM患者支鏈氨基酸、谷氨酸等氨基酸的代謝紊亂,心理應(yīng)激等因素也可促進(jìn)腸息肉發(fā)病和惡性轉(zhuǎn)化,但目前的相關(guān)研究較少,更多可能影響DM并發(fā)結(jié)直腸息肉的機(jī)制有待后續(xù)的研究繼續(xù)發(fā)掘。與非DM合并結(jié)直腸息肉的患者相比,DM合并上述疾病的患者體內(nèi)存在高血糖刺激及IR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常等糖代謝紊亂引起的細(xì)胞增殖分化增加,并且是引起腸息肉發(fā)生及惡變的主要機(jī)制,同時(shí)DM合并肥胖引起的脂質(zhì)代謝異常也是對(duì)比于非DM患者的促癌因素。在單純的腸息肉及腸癌患者體內(nèi)也存在著一定程度的氧化應(yīng)激、免疫功能受損、腸道功能代謝異常、炎癥反應(yīng)等,合并DM則導(dǎo)致了更高的氧化應(yīng)激水平,更多的促細(xì)胞增殖分化因子(如AGEs、IGF-1等),更適宜的腫瘤微環(huán)境形成,更高水平的促炎物質(zhì)及促癌信號(hào)通路刺激因子。有研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切除的DM和非DM結(jié)直腸腫瘤樣本中,DM腫瘤樣本中最顯著改變的基因與非DM腫瘤樣本差異很大,DM受試者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)mRNA水平升高2倍,轉(zhuǎn)錄水平顯著高于非DM對(duì)照組。在T2DM的情況下,Wnt信號(hào)通路的上調(diào)似乎更為明顯,如配體Wnt7A和Wnt16等基因表達(dá)增加,而負(fù)調(diào)節(jié)因子和阻止β-連環(huán)蛋白激活其靶基因的輔助抑制因子的表達(dá)受到抑制[48],提示T2DM改變了信號(hào)基因的表達(dá),可能還改變了CRC的生物學(xué)特性。這些復(fù)雜的因素交互作用,最終使DM患者合并結(jié)直腸息肉及CRC的概率增高。

2 可能預(yù)防DM患者結(jié)直腸息肉發(fā)病及其癌變的藥物

影響T2DM患者腸道形成息肉及促進(jìn)其惡變的機(jī)制多且復(fù)雜,在臨床上也有眾多與其機(jī)制相關(guān)的藥物被研究。雌激素被多項(xiàng)研究認(rèn)為可降低CRC的發(fā)病率,為CRC的可能預(yù)防藥物之一,其機(jī)制可能是其本身可結(jié)合β受體,激活p38/MAPK信號(hào)途徑,進(jìn)而啟動(dòng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)細(xì)胞凋亡程序[49]。降糖藥物二甲雙胍,可改善IR,并作用于LKB1下游的AMPK相關(guān)蛋白[19],直接或間接發(fā)揮抑制結(jié)直腸息肉發(fā)展作用。非甾體抗炎藥阿司匹林可能抑制COX-2催化生成PGE2,同樣起到抑制增殖促進(jìn)凋亡作用。他汀類藥物也被某些研究證明可預(yù)防腸道腫瘤形成,這可能與其調(diào)控機(jī)體血脂代謝,抑制氧化應(yīng)激等原因相關(guān)。腸道益生菌制劑、具有胰島素增敏作用的脂聯(lián)素可能成為預(yù)防結(jié)直腸息肉及進(jìn)展的藥物。

3 結(jié)語

DM患者并發(fā)結(jié)直腸息肉及促進(jìn)息肉向惡性腫瘤發(fā)展的原因與高濃度血糖、IGF-1、膽汁酸、Hp、脂肪因子、尿酸等眾多因子引起的腸道細(xì)胞微觀反應(yīng)有緊密關(guān)系,涉及氧化應(yīng)激、IR、炎癥免疫、腸道菌群失調(diào)等,機(jī)制復(fù)雜且互相影響。雌激素、改善IR藥物、非甾體抗炎藥物、他汀類降脂藥物、腸道益生菌制劑等藥物在預(yù)防息肉的發(fā)生發(fā)展上的作用需要進(jìn)一步觀察。