李 亞,杜濤明,邱世香,陳 超,鐘立明

(1.成都市第七人民醫(yī)院放射科,四川 成都 610000;2.南充市中心醫(yī)院,四川 南充 637000)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五大最常見的癌癥[1],而中國在過去占全球肝癌負(fù)擔(dān)的一半以上[2]。而抑郁癥作為肝癌患者中常見情緒障礙,被認(rèn)為是所有精神疾病中的致殘影響最大的疾病之一。更有研究顯示癌癥患者較普通人群患抑郁癥的概率更高[3]。國外研究報(bào)道肝癌抑郁患病率為68.42%[4]。這種抑郁癥狀可以使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,間接促進(jìn)肝癌細(xì)胞向周圍組織浸潤,生活質(zhì)量下降,從而加重肝癌患者的病情,同時(shí)抑郁癥也會(huì)使肝癌患者依從性降低,使治療效果降低,抑郁及肝癌細(xì)胞之間這種相互促進(jìn)作用,形成一種惡性循環(huán)模式,最終使肝癌發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)提高。

雖然抑郁已經(jīng)進(jìn)行了幾十年的廣泛研究,但是抑郁的病因?qū)W和病理生理學(xué)仍不清楚。在病因水平上,單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的改變、基因組表達(dá)的變化、炎癥反應(yīng)過程等,被認(rèn)為是抑郁癥的潛在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下產(chǎn)生的一種典型的炎癥驅(qū)動(dòng)腫瘤,同時(shí)患者機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生失調(diào),它們的存在與腫瘤進(jìn)展、侵襲性以及轉(zhuǎn)移相關(guān)[6]。這可能是肝癌患者較正常人更容易患抑郁癥的機(jī)體內(nèi)在原因之一。這些病因最終可以干擾肝癌患者大腦不同的網(wǎng)絡(luò),引起大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部或網(wǎng)絡(luò)之間功能連接發(fā)生改變,而這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要[7]。

rs-fMRI被認(rèn)為是研究大腦內(nèi)在功能特性的有效工具,因其無輻射、無創(chuàng)的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)、精神疾病的研究和臨床診斷中,目前在抑郁癥研究上主要集中在腦功能方面。它是可以分析在沒有任何任務(wù)或刺激時(shí)血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號(hào)發(fā)生的明顯的空間和/或時(shí)間變化,從而推斷人類大腦的功能結(jié)構(gòu),迄今為止,大量神經(jīng)成像證據(jù)的積累已經(jīng)確定了抑郁癥患者在情緒、獎(jiǎng)賞或認(rèn)知加工相關(guān)神經(jīng)回路出現(xiàn)了功能和結(jié)構(gòu)的損傷[8]。最近的研究也表明,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network,ECN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)是抑郁癥的核心網(wǎng)絡(luò)[9]。而肝癌和抑郁癥屬于兩個(gè)獨(dú)立的疾病譜,目前還沒有肝癌伴抑郁癥狀神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的研究,但從以上所述的研究推測(cè)肝癌和抑郁癥在rs-fMRI上可能有不同的影像學(xué)標(biāo)記物。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法觀察兩組之間的神經(jīng)活動(dòng)變化,有助于我們進(jìn)一步了解肝癌伴抑郁癥的病理生理學(xué)特征。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象采用橫斷面研究,分析我院2020-2021年之間經(jīng)臨床病理確診的肝癌患者48例,記錄患者的一般資料及臨床資料。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評(píng)分≥8分的為伴有抑郁癥狀,將患者分為兩組(肝癌抑郁組和肝癌非抑郁組)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)經(jīng)病理證實(shí)為肝癌患者;(3)無其他惡性腫瘤患病史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因語言障礙、肢體殘疾或明顯認(rèn)知障礙而無法完成評(píng)估的患者;(2)有神經(jīng)、精神病史或精神藥物服用史,如抗抑郁治療等。(3)有腦損傷史或頭顱有手術(shù)史。

1.2 圖像掃描掃描在GE signal 1.5 T核磁共振掃描儀上進(jìn)行,該掃描儀配有8通道頭部線圈,總共進(jìn)行MRI掃描48人,其中抑郁21人,非抑郁27人。使用常規(guī)MRI掃描,包括軸位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像掃描,掃描參數(shù):TR/TE=2 000/30 ms,層厚/層間距=5.0/0.0 mm,矩陣尺寸=64×64,視野=240×240 mm2,采集體素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻轉(zhuǎn)角度:90°,層數(shù):32層,共掃描140個(gè)時(shí)間點(diǎn)的全腦圖像。

1.3 圖像處理(1)圖像預(yù)處理:rs-fMRI圖像處理使用MATLAB2012及SPM8(statistical parametric mapping;http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能塊進(jìn)行處理,具體操作分為:①格式轉(zhuǎn)換:把從工作站中拷貝的DICOM圖像格式通過dcm2nii軟件轉(zhuǎn)換為NIFTI格式,然后去除轉(zhuǎn)換后的所有圖像前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的全腦圖像以排除磁場(chǎng)不均勻或機(jī)器剛啟動(dòng)而引起的信號(hào)不穩(wěn)定;②時(shí)間層矯正(slice timing):目的是為了消除掃描過程中層與層之間產(chǎn)生的時(shí)間差異;③頭動(dòng)矯正(realignment):為了消除患者在MRI掃描過程中產(chǎn)生輕微的頭動(dòng)影響,要求移動(dòng)范圍在平移≤2 mm,旋轉(zhuǎn)≤2°;④空間標(biāo)準(zhǔn)化(normalization):為了消除患者之間腦結(jié)構(gòu)之間的差異,將原始空間往標(biāo)準(zhǔn)空間上估計(jì),功能圖像在空間上標(biāo)準(zhǔn)化為蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)EPI模板,重新采樣為3×3×3 mm3的體素大小;⑤平滑(smooth):為了提高圖像質(zhì)量,降低圖像噪聲,將功能像文件平滑,平滑的“全高半寬FWHM”為8。

(2)局部一致性:在Rest軟件中進(jìn)行ReHo分析,利用肯德爾一致性系數(shù)(KCC)計(jì)算單個(gè)體素與周圍26個(gè)體素的相似性。計(jì)算各組參與者全腦的平均ReHo值,然后將每個(gè)個(gè)體的ReHo值除以這個(gè)平均ReHo值。給定體素的ReHo值越大,意味著相鄰簇內(nèi)的局部時(shí)間同步程度越高;最后,使用8 mm的平滑核對(duì)ReHo腦圖進(jìn)行空間平滑,以減少空間噪聲。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用IBM-SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用單因素分析中的卡方檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),比較肝癌抑郁組和非抑郁組間人口學(xué)、一般臨床資料及相關(guān)量表之間的差異,定性資料采用卡方檢驗(yàn),定量資料采用t檢驗(yàn),當(dāng)P<0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)每組的單個(gè)ReHo圖進(jìn)行了單樣本t檢驗(yàn)。為了確定組間ReHo差異,對(duì)兩組的之間的ReHo圖進(jìn)行了雙樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 肝癌抑郁組與肝癌非抑郁組之間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料的比較本研究最終納入肝癌患者48例,其中抑郁組21例,非抑郁組27例,兩組患者之間的性別、年齡、教育年限、飲酒、吸煙、能否承擔(dān)治療費(fèi)用、疾病知情情況、治療方法、治療次數(shù)及肝癌分期等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組之間一般資料及相關(guān)量表評(píng)分差異

2.2 兩組間ReHo分析結(jié)果經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果分析,相比肝癌非抑郁患者,肝癌抑郁患者在雙側(cè)楔前葉、顳中回、小腦后葉、左側(cè)額中回、右側(cè)扣帶回ReHo值顯著降低,詳見圖3、表4;在左側(cè)中央前回、海馬旁回、島葉、雙側(cè)前扣帶回、額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)顳上回及海馬的ReHo顯著升高(P<0.05,Alphasim校正,Cluster >91),詳見圖1、表2。

圖1 兩組間ReHo減低的比較結(jié)果

圖2 兩組間ReHo增加的結(jié)果

表2 肝癌抑郁組和非抑郁組兩組間ReHo差異腦區(qū)

3 討論

ReHo是一種BOLD信號(hào)的測(cè)量方法,代表局部大腦區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)的同步性。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)楔前葉、顳中回、小腦后葉及左側(cè)額中回ReHo值降低;左側(cè)中央前回、海馬旁回、島葉、雙側(cè)前扣帶回、額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)顳上回及海馬ReHo升高。

楔前葉及前扣帶回是靜息狀態(tài)下DMN和ECN的核心區(qū)域,DMN通常在沒有任何任務(wù)休息狀態(tài)下表現(xiàn)出顯著的活動(dòng),而在執(zhí)行任務(wù)時(shí)被關(guān)閉。執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(ECN)是任務(wù)網(wǎng)絡(luò)之一,它參與調(diào)節(jié)其他認(rèn)知和情感系統(tǒng)的運(yùn)作。本研究顯示肝癌抑郁組雙側(cè)楔前葉ReHo值降低,這與大多數(shù)研究一致[10],但也有相矛盾的研究發(fā)現(xiàn):抑郁癥患者楔前葉的激活增加,而在休息狀態(tài)下的少數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)楔前葉的激活降低[11],仍需我們擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。Respino M等[12]人研究顯示,與對(duì)照組相比,抑郁組的前扣帶回ReHo值顯著升高,在本研究中雙側(cè)前扣帶回ReHo值也顯著升高,較高的ReHo與更好的執(zhí)行功能有關(guān),前扣帶回中較高的ReHo可能是支持肝癌抑郁患者中特定執(zhí)行功能所必需的一種補(bǔ)償機(jī)制。額內(nèi)側(cè)回也是DMN重要區(qū)域之一,它在參與情感、決策和期望的過程中起著重要作用,我們的研究發(fā)現(xiàn)肝癌伴抑郁組雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回ReHo升高,反映了該區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的局部同步性增強(qiáng),這與大多數(shù)研究一致[13-14],這個(gè)區(qū)域的過度活躍可能是肝癌抑郁患者中認(rèn)知情緒干擾的原因。在本研究中左側(cè)額中回ReHo降低,這與在伴有軀體癥狀的抑郁癥研究中結(jié)果一致[15]。本研究顯示海馬及海馬旁回ReHo升高,多項(xiàng)研究也表明與健康正常組相比,抑郁癥患者海馬及海馬旁回的ReHo值增加[12,16]。而海馬及海馬旁回也是DMN重要腦區(qū)之一,這些結(jié)果進(jìn)一步說明DMN在抑郁癥病理生理中起著重要作用。

中央前回在參與慢性疼痛障礙患者內(nèi)臟感覺和運(yùn)動(dòng)信息的處理中發(fā)揮著重要作用,它屬于大腦的軀體運(yùn)動(dòng)區(qū),不伴任何疾病的單純抑郁組患者雙側(cè)中央前回ReHo值升高[16],本研究發(fā)現(xiàn)肝癌抑郁組患者左側(cè)中央前回ReHo值升高,但也有相矛盾的研究結(jié)果,右側(cè)中央前回的ReHo值顯著降低[15],我們推測(cè)可能是由于肝癌抑郁患者疼痛導(dǎo)致了中央前回自發(fā)活動(dòng)的異常,但還需進(jìn)一步研究證明。顳葉在情緒、記憶和心理活動(dòng)的處理中起著重要作用。晚齡抑郁患者在顳上回(聽覺網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分)表現(xiàn)出相對(duì)較高的ReHo,而該區(qū)域ReHo的增加被認(rèn)為是抑郁癥患者的代償性再分配[12],與本研究中肝癌抑郁組顳上回ReHo增加結(jié)果一致。島葉屬于突顯網(wǎng)絡(luò)的一部分,抑郁癥患者雙側(cè)島葉ReHo值升高[17],本研究也顯示左側(cè)島葉ReHo值升高,其原因可能是在回憶悲傷事件時(shí),島葉皮層的新陳代謝會(huì)增強(qiáng),因此,島葉ReHo值的增加可能是肝癌伴抑郁患者的潛在神經(jīng)模式之一。抑郁癥患者小腦局部腦活動(dòng)顯示ReHo降低,意味著神經(jīng)活動(dòng)不足,可能是因?yàn)楦伟┮钟艋颊邔?duì)環(huán)境刺激的遲鈍反應(yīng)。

因此,肝癌伴抑郁癥狀患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(雙側(cè)楔前葉、海馬及海馬旁回、右側(cè)顳上回)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(扣帶回、額內(nèi)側(cè)回、額中回)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(左側(cè)中央前回、小腦)、突顯網(wǎng)絡(luò)(左側(cè)島葉)存在異常自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)表現(xiàn),可能與其神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制有關(guān)。

4 不足

本研究仍存在一些局限性。首先,由于這是一項(xiàng)橫斷面研究,這種橫截面數(shù)據(jù)的使用限制了建立臨床變量的時(shí)間關(guān)系和抑郁關(guān)系進(jìn)行因果推斷的能力。第二,相對(duì)較小的樣本量和從一家醫(yī)院登記的參與者可能會(huì)限制結(jié)果的普遍性。第三,我們只比較了患有和不患有抑郁癥的肝癌患者不同腦區(qū)的腦功能變化,但沒有將健康對(duì)照納入我們的研究,這些限制可能會(huì)導(dǎo)致假陽性結(jié)果。因此,未來需要進(jìn)行大規(guī)模的縱向研究,以研究患有抑郁癥狀的肝癌患者大腦區(qū)域的靜息狀態(tài)腦功能。