單士喆，文博，喬天慈，單光存

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100032；2.香港都會(huì)大學(xué)，香港 999077；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；4.北京航空航天大學(xué)儀器科學(xué)與光電工程學(xué)院/北京大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心，北京 100191）

新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的。SARS-CoV-2 是一種β 冠狀病毒，傳染性強(qiáng)，通過(guò)飛沫傳播的能力及其在無(wú)生命物體表面的穩(wěn)定性均很高，對(duì)全球健康造成威脅［1］。2023 年5 月5 日，世界衛(wèi)生組織指出，COVID-19 不再構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，然而同時(shí)指出，這并不意味著COVID-19作為一種全球健康威脅已經(jīng)結(jié)束，目前是一個(gè)既定和持續(xù)的衛(wèi)生問(wèn)題［2］。2020年以來(lái)，COVID-19 的出現(xiàn)和快速蔓延，對(duì)社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和公眾健康等構(gòu)成了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。同時(shí)，在尋找有效的COVID-19 治療藥物的過(guò)程中，藥物再利用引起廣泛關(guān)注。藥物再利用是發(fā)掘現(xiàn)有藥物在原有適應(yīng)證之外的新用途，比開(kāi)發(fā)新藥更快，成本更低，這些優(yōu)勢(shì)在COVID-19 全球大流行中尤其明顯［3］。人工智能（artificial intelligence，AI）能夠從龐大復(fù)雜的數(shù)據(jù)中挖掘出信息和規(guī)律，具有速度快和效能高的特點(diǎn)，成為藥物再利用的有效工具，可加快研發(fā)速度，降低研發(fā)成本，在較短時(shí)間內(nèi)開(kāi)發(fā)更多的治療策略和候選藥物，展示出突出的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景。目前，AI 應(yīng)用于藥物再利用的方法分為基于網(wǎng)絡(luò)的模型、基于結(jié)構(gòu)的方法和機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法3 類，已在藥物再利用治療COVID-19 研究中取得一定進(jìn)展。本文對(duì)該進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為AI 技術(shù)進(jìn)一步用于治療COVID-19 藥物研究提供參考。

1 Al在藥物再利用治療COVlD-19研究中的應(yīng)用方法和原理

基于AI 的藥物再利用策略已被證明是加速藥物發(fā)現(xiàn)流程的一種高效途徑。在尋求COVID-19治療策略的過(guò)程中，已應(yīng)用該方法開(kāi)展了諸多研究。本文歸納了AI 在藥物再利用治療COVID-19 研究中應(yīng)用的3類主要方法：基于網(wǎng)絡(luò)的模型、基于結(jié)構(gòu)的方法和機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法。如果研究中使用了混合方法，如同時(shí)使用了網(wǎng)絡(luò)建模和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，則根據(jù)占主導(dǎo)地位的方法進(jìn)行歸類。例如，研究中網(wǎng)絡(luò)建模的方法占主導(dǎo)地位，則該研究歸為基于網(wǎng)絡(luò)的模型。該3 類方法均依托于大型、高質(zhì)量數(shù)據(jù)集，并依據(jù)各自方法特性而各有側(cè)重的數(shù)據(jù)需求。三者在藥物再利用計(jì)算過(guò)程中常用的數(shù)據(jù)集類型見(jiàn)圖1。

圖1 藥物再利用治療新型冠狀病毒感染（COVlD-19）研究中3類人工智能（Al）驅(qū)動(dòng)的方法——基于網(wǎng)絡(luò)的模型、基于結(jié)構(gòu)的方法和機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法常用的數(shù)據(jù)集（使用Figdraw繪制）.SARS-CoV-2：新型冠狀病毒；ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2.

基于網(wǎng)絡(luò)的模型因其整合多源數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)，在藥物再利用研究中廣泛應(yīng)用，其原理是通過(guò)構(gòu)建包含疾病、藥物及蛋白質(zhì)等生物醫(yī)學(xué)實(shí)體間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，涵蓋藥物-藥物靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)、疾病相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)傳導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)等層面［4］。在此框架下，通過(guò)解析網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)連接關(guān)系和內(nèi)在數(shù)據(jù)特征，實(shí)現(xiàn)對(duì)已批準(zhǔn)藥物針對(duì)特定疾病如COVID-19 潛在新用途的預(yù)測(cè)（圖2）。該方法著重于挖掘潛在關(guān)聯(lián)性，更多地關(guān)注藥物作用在網(wǎng)絡(luò)層次上的全局影響，可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)相似性分析、擴(kuò)散算法和模塊檢測(cè)等方法尋找與已知疾病相關(guān)節(jié)點(diǎn)接近的藥物靶點(diǎn)，從而捕獲藥物與疾病間的復(fù)雜相互作用，揭示藥物在不同疾病之間的共同作用機(jī)制，為藥物再利用研究提供新的研究線索。

圖2 基于網(wǎng)絡(luò)的模型、基于結(jié)構(gòu)的方法和機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法的核心原理.在基于網(wǎng)絡(luò)的模型和機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法的原理圖中，節(jié)點(diǎn)代表藥物、疾病或其他相關(guān)生物醫(yī)學(xué)實(shí)體，線段則表示這些實(shí)體之間關(guān)聯(lián)性.基于網(wǎng)絡(luò)的模型更多地關(guān)注藥物作用在網(wǎng)絡(luò)層次上的全局影響，基于結(jié)構(gòu)的方法通過(guò)藥物分子與靶標(biāo)蛋白間的三維結(jié)構(gòu)匹配以實(shí)現(xiàn)篩選，機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法側(cè)重于對(duì)特征的多層分析.

基于結(jié)構(gòu)的方法著重于分析藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物靶標(biāo)的相互作用機(jī)制，其核心依賴于運(yùn)用蛋白質(zhì)和藥物的三維結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行計(jì)算模擬與虛擬篩選。該方法的原理建立在結(jié)構(gòu)相似性原理基礎(chǔ)上，即假定結(jié)構(gòu)類似的藥物可能具備相近的生物活性特征。通過(guò)構(gòu)建和解析藥物分子的立體構(gòu)型模型，可預(yù)測(cè)其與目標(biāo)蛋白質(zhì)間的結(jié)合效能（圖2）。此方法的核心策略在于通過(guò)比較藥物分子間的結(jié)構(gòu)相似性揭示其潛在的藥效共性，從而發(fā)掘具有類似結(jié)構(gòu)藥物的再利用潛力［5］。

機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法的原理是立足于大規(guī)模數(shù)據(jù)集，通過(guò)深入挖掘疾病信息、藥物屬性數(shù)據(jù)、生物活性資料以及臨床研究等大量數(shù)據(jù)，自動(dòng)提取高階抽象特征，實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵特征的有效提取和復(fù)雜模式的精準(zhǔn)識(shí)別。以此為基礎(chǔ)構(gòu)建多層非線性模型，旨在揭示潛在的藥物-疾病作用規(guī)律，并預(yù)測(cè)可能具有再利用價(jià)值的藥物（圖2）。該方法的核心優(yōu)勢(shì)在于運(yùn)用大規(guī)模數(shù)據(jù)資源與復(fù)雜模型的強(qiáng)大學(xué)習(xí)能力，從多層次探尋關(guān)聯(lián)性，從而發(fā)掘藥物的再利用潛力，為藥物在新疾病領(lǐng)域的應(yīng)用提供前瞻性的預(yù)測(cè)依據(jù)［6］。

2 Al在藥物再利用治療COVlD-19研究中的優(yōu)劣勢(shì)分析

2.1 基于網(wǎng)絡(luò)的模型

基于網(wǎng)絡(luò)的模型適用于分析和挖掘藥物-靶標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性和蛋白質(zhì)相互作用。依托充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床試驗(yàn)成果，此類模型通過(guò)實(shí)施網(wǎng)絡(luò)分析及算法預(yù)測(cè)手段，能夠揭示潛在的藥物與靶標(biāo)的新型關(guān)聯(lián)，并識(shí)別出新的藥物靶點(diǎn)及共享相似作用機(jī)制的藥物或藥物組合，從而為藥物再利用提供候選清單［7］。此外，該方法還可應(yīng)用于探究與疾病相關(guān)的信號(hào)通路和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)挖掘藥物靶標(biāo)及其代謝通路信息，進(jìn)一步豐富藥物再利用研究的理論依據(jù)。

基于網(wǎng)絡(luò)的模型的優(yōu)勢(shì)在于可以從系統(tǒng)生物學(xué)的角度理解藥物的作用機(jī)制，并且可能揭示出藥物對(duì)整個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控效果，從而找到新的治療途徑。然而，由于該模型依賴于相互作用關(guān)系而非具體的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，故在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性上存在固有局限性［8］。同時(shí)，其效能受到所用數(shù)據(jù)質(zhì)量和現(xiàn)有知識(shí)庫(kù)完備程度的顯著制約，在應(yīng)對(duì)如SARS-CoV-2 等新病毒或未充分了解的傳染病場(chǎng)景時(shí)，預(yù)測(cè)效果尤為受限。此外，盡管該模型能挖掘出復(fù)雜關(guān)聯(lián)模式，但這些關(guān)聯(lián)并不直接等同于實(shí)際的生物化學(xué)相互作用，故所獲結(jié)果需經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和深入研究加以確認(rèn)。

2.2 基于結(jié)構(gòu)的方法

基于結(jié)構(gòu)的方法通過(guò)分析藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及其靶點(diǎn)間三維相互作用，能夠在理論層面上高效鑒別出潛在候選藥物。當(dāng)目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)豐富且具有與已知藥物相似結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)時(shí)，該策略尤顯優(yōu)勢(shì)。此法適用于目標(biāo)蛋白的三維結(jié)構(gòu)已被充分解析且有關(guān)聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的情境，側(cè)重于藥分子構(gòu)型及其交互特性，從而精確預(yù)測(cè)分子對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)合能和親和力，篩選可能具有效能的化合物［9］。此法憑借高通量計(jì)算模擬和結(jié)構(gòu)導(dǎo)向篩選機(jī)制，在大規(guī)模藥物篩選中體現(xiàn)出高效能與高精度特點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算模擬基于蛋白-藥物結(jié)構(gòu)信息的篩選，可迅速縮小候選藥物范圍。借助詳盡的蛋白質(zhì)和藥物結(jié)構(gòu)信息，該方法能夠深入挖掘化學(xué)空間中的多樣性化合物，有助于新骨架藥物的發(fā)掘以及創(chuàng)新治療策略的設(shè)計(jì)［10］。然而，此方法的有效應(yīng)用依賴于豐富而精確的靶標(biāo)蛋白和藥物結(jié)構(gòu)信息，若針對(duì)的是結(jié)構(gòu)未明確的新型病毒或蛋白，其效用可能受限。此外，考慮到基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)通常忽視生物體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性，導(dǎo)致其預(yù)測(cè)結(jié)果可能存在一定偏差。

2.3 機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法

機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法在處理大數(shù)據(jù)時(shí)展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)，其通過(guò)整合多元類型的數(shù)據(jù)資源，能夠從多維度訓(xùn)練模型以識(shí)別潛在的候選藥物。該方法憑借高度的靈活性和自動(dòng)化特性，擅長(zhǎng)解析復(fù)雜、非線性的數(shù)據(jù)模式，從而有效地學(xué)習(xí)并揭示深藏其中的相關(guān)性和規(guī)律［11］。在藥物再利用研究領(lǐng)域，此類方法通過(guò)對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)特性和作用機(jī)制進(jìn)行深入分析，能夠快速篩選出具有潛在抗病毒活性的候選藥物，并能用于預(yù)測(cè)特定藥物的抗病毒效果、副作用及毒性等。盡管其具備強(qiáng)大的預(yù)測(cè)效能，能夠挖掘龐大數(shù)據(jù)集中的隱性知識(shí)和特征，但機(jī)器/深度學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)性能高度依賴于高質(zhì)量且充足的訓(xùn)練數(shù)據(jù)［12］。同時(shí)，這類方法的應(yīng)用需要消耗大量的計(jì)算資源和時(shí)間來(lái)完成模型訓(xùn)練與優(yōu)化過(guò)程。此外，模型復(fù)雜性與其解釋性之間的平衡亦是關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一，雖然復(fù)雜的模型往往能在訓(xùn)練數(shù)據(jù)上表現(xiàn)出卓越性能，但可能犧牲了可解釋性和可擴(kuò)展性，使得評(píng)估模型的可靠性和泛化能力變得較為困難。

盡管該3類方法在某些方面存在交集且能相互補(bǔ)充，但它們?cè)趹?yīng)用側(cè)重點(diǎn)上仍有所區(qū)分。圖3 比較了三者在不同應(yīng)用場(chǎng)景下的性能優(yōu)勢(shì)及局限性。在實(shí)際研究或應(yīng)用場(chǎng)景中，應(yīng)依據(jù)具體任務(wù)需求和現(xiàn)有數(shù)據(jù)條件，選擇合適的方法或?qū)⒍喾N方法相結(jié)合，以優(yōu)化藥物再利用的研究策略。

3 Al在藥物再利用治療COVlD-19研究中的應(yīng)用

3.1 基于網(wǎng)絡(luò)的模型

基于網(wǎng)絡(luò)的模型在藥物再利用研究中占據(jù)重要地位，其能夠整合多種醫(yī)學(xué)實(shí)體間的相互作用關(guān)系，以發(fā)現(xiàn)潛在藥物及藥物組合。Zhou 等［13］提出了一種整合抗病毒藥物再利用策略，使用網(wǎng)絡(luò)方法量化了人類冠狀病毒（human coronavirus，HCoV）與宿主之間的相互作用及人類蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中藥物靶點(diǎn)之間的相互作用。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)鄰近性分析，篩選出16種潛在的抗HCoV 藥物，并通過(guò)藥物基因特征的富集分析進(jìn)行驗(yàn)證。此外，該文還預(yù)測(cè)了潛在的藥物組合。Sadegh 等［14］開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于SARSCoV-2 宿主相互作用組探索和藥物靶點(diǎn)鑒定的在線交互平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了基于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)醫(yī)學(xué)算法進(jìn)行候選藥物預(yù)測(cè)，識(shí)別出緩激肽B1 受體是SARSCoV-2 入侵宿主細(xì)胞的潛在作用目標(biāo)，并指出其可由臨床用于治療COVID-19的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑靶向，同時(shí)確定了6種靶向緩激肽B1受體的相關(guān)藥物。Tomazou 等［15］設(shè)計(jì)了一種結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)集成方法，以優(yōu)先排序與COVID-19 高度相關(guān)的基因，據(jù)此重新評(píng)估并整理了候選藥物清單。Choudhary 等［16］將基于網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)手段與傾向評(píng)分匹配的觀察性研究相結(jié)合，提供了一個(gè)綜合網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)平臺(tái)，用于預(yù)測(cè)COVID-19相關(guān)疾病表現(xiàn)，并推薦褪黑激素作為潛在預(yù)防和治療COVID-19的藥物選項(xiàng)。Alakwaa 等［17］開(kāi)發(fā)了一種基于公共單細(xì)胞RNA 測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)和藥物干擾數(shù)據(jù)庫(kù)的“網(wǎng)絡(luò)化細(xì)胞信號(hào)集成庫(kù)”（LINCS），成功識(shí)別出數(shù)種有潛力治療COVID-19 的候選藥物，并特別推薦了4種優(yōu)先考慮的藥物。

3.2 基于結(jié)構(gòu)的方法

基于結(jié)構(gòu)的方法能夠通過(guò)識(shí)別與大分子靶標(biāo)緊密結(jié)合的小分子化合物，評(píng)估化合物與其生物配體的相互作用，從而發(fā)掘現(xiàn)有藥物的新應(yīng)用潛力［18］。Artese 等［19］運(yùn)用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選技術(shù)成功識(shí)別了14 種針對(duì)SARS-CoV-2 的候選化合物，其中頭孢洛贊（ceftolozane）和還原型輔酶Ⅰ（NADH）表現(xiàn)出優(yōu)秀的多靶點(diǎn)屬性，可能有助于減少耐藥病毒株的產(chǎn)生。Feng等［20］介紹了一種新的計(jì)算機(jī)識(shí)別模式方法——分子復(fù)合物表征系統(tǒng)（MCCS），該方法通過(guò)考慮關(guān)鍵殘基的作用提升了虛擬篩選的準(zhǔn)確性，并推薦了若干抗病毒如人類免疫缺陷病毒和丙肝病毒的藥物，以及對(duì)抗糖尿病的藥物作為治療COVID-19的潛在方案。Moovarkumudalvan等［21］運(yùn)用高通量結(jié)構(gòu)虛擬篩選方法對(duì)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的LOPAC 藥物庫(kù)進(jìn)行研究，發(fā)掘針對(duì)SARSCoV-2 細(xì)胞入侵機(jī)制的病毒進(jìn)入抑制劑。Yadav等［22］利用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了2種已批準(zhǔn)的膽汁鹽——鵝去氧膽酸鹽和熊去氧膽酸鹽是否能結(jié)合SARS-CoV-2 包膜蛋白，進(jìn)而探討其用于COVID-19 治療的可能性。Elfiky 等［23］則結(jié)合了序列分析、建模和對(duì)接手段，構(gòu)建了COVID-19 RNA 依賴性RNA 聚合酶（RdRp）模型，并推薦索非布韋（sofosbuvir）、IDX-184、利巴韋林（ribavirin）和瑞德西韋（remidisvir）作為有潛力的治療選項(xiàng)。以美國(guó)FDA 批準(zhǔn)藥物作為候選藥物的研究為重點(diǎn)，表1匯總了應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的方法在藥物再利用治療COVID-19研究中獲得的部分進(jìn)展。

3.3 機(jī)器/深度學(xué)習(xí)方法

機(jī)器/深度學(xué)習(xí)作為連接特征與先驗(yàn)知識(shí)的有效工具，可以融合例如研究藥物適應(yīng)證、靶點(diǎn)和不良反應(yīng)等大量數(shù)據(jù)，通過(guò)整合豐富的高質(zhì)量數(shù)據(jù)以優(yōu)化特定問(wèn)題的識(shí)別與決策。Zeng 等［39］開(kāi)發(fā)了1 種集成化網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)方法——COV-KGE，該方法系統(tǒng)地結(jié)合了藥物、疾病、蛋白質(zhì)/基因、通路和表達(dá)數(shù)據(jù)間的復(fù)雜聯(lián)系，并對(duì)SARS-CoV-2 感染人體細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，最終成功鑒別出41 種潛在治療COVID-19 的候選藥物。Giagulli 等［40］構(gòu)建了一個(gè)基于隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，篩選出了230 種可能有助于限制SARS-CoV-2 傳播或降低COVID-19 死亡率的藥物，其中皮質(zhì)類固醇如布地奈德（budesonide）、地塞米松（dexamethasone）和倍他米松（betametha-sone）排名靠前。值得注意的是，雌二醇被確定為針對(duì)COVID-19的候選藥物之一，而睪酮及其衍生物未被選中，這進(jìn)一步支持了男性患者臨床表現(xiàn)較差可能與睪酮水平有關(guān)的理論。Ke 等［41］提出了一種深度學(xué)習(xí)方法，用于快速高通量篩查具有抑制SARS-CoV-2 活性的化合物。他們建立貓冠狀病毒體外復(fù)制細(xì)胞模型，采用AI鑒定的藥物進(jìn)行抗病毒活性驗(yàn)證，并將抗病毒活性結(jié)果反饋至AI系統(tǒng)進(jìn)行再訓(xùn)練。經(jīng)過(guò)多次循環(huán)學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)，AI 系統(tǒng)最終確認(rèn)了80種具有潛力的上市藥物。Beck等［42］利用名為分子轉(zhuǎn)換體-藥物靶點(diǎn)相互作用（MT-DTI）的深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，篩選可能干擾SARS-CoV-2 病毒組分的抗病毒藥物。Hsieh等［43］構(gòu)建了一個(gè)全面的知識(shí)圖譜，利用深度圖神經(jīng)嵌入技術(shù)連接病毒誘餌、宿主基因、通路、藥物和表型之間的多重相互作用，并通過(guò)該方法鑒定了22 種候選藥物。Han 等［44］則采用細(xì)胞圖像特征和機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)藥物作用機(jī)制進(jìn)行建模，運(yùn)用監(jiān)督式學(xué)習(xí)算法——信息理論度量學(xué)習(xí)（ITML）以及聚類方法優(yōu)化藥物圖像特征的度量，以發(fā)現(xiàn)具有相似作用機(jī)制的藥物。例如，氯喹（chloroquine）通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、提高細(xì)胞內(nèi)pH 值等方式抑制COVID-19 的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)抗病毒效果，研究人員通過(guò)細(xì)胞圖像確認(rèn)克羅米芬（clomiphene）通過(guò)與氯喹類似的抑制內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)抗病毒效果，且已發(fā)現(xiàn)克羅米芬能夠抑制埃博拉病毒侵入細(xì)胞，這進(jìn)一步提示其可能具備針對(duì)COVID-19的潛在治療潛力。

在藥物再利用治療COVID-19 的研究中，上述3 類方法已取得實(shí)質(zhì)性應(yīng)用成效，并展現(xiàn)出對(duì)其他疾病藥物研發(fā)的潛在適用性。它們的核心原理在于運(yùn)用大規(guī)模數(shù)據(jù)集成與學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)化合物與疾病間的相互作用關(guān)系。當(dāng)推廣至不同疾病或藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)特定疾病特性、藥物屬性以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)資源，針對(duì)性地調(diào)整并優(yōu)化模型訓(xùn)練過(guò)程，確保模型在新疾病場(chǎng)景下的準(zhǔn)確性和可靠性，以期獲得更為精確的預(yù)測(cè)成果。

4 Al在藥物再利用治療COVlD-19研究中面臨的問(wèn)題及原因分析

AI在藥物再利用治療COVID-19研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而迄今所取得的結(jié)果并未達(dá)到理想預(yù)期。盡管眾多研究預(yù)測(cè)了藥物潛在的有效性，但不同研究針對(duì)同一靶點(diǎn)的藥物篩選結(jié)果往往不一致，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證層面的有效證據(jù)相對(duì)匱乏，且絕大多數(shù)候選藥物尚未在臨床環(huán)境中得到證實(shí)。盡管對(duì)藥物再利用治療COVID-19 抱有高度期待，但該領(lǐng)域仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。要全面理解AI 在藥物再利用治療COVID-19 過(guò)程中的應(yīng)用瓶頸，需從藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)、非臨床研究到臨床試驗(yàn)3 個(gè)階段進(jìn)行深入分析和問(wèn)題梳理。

4.1 藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)階段

AI 模型的訓(xùn)練依賴大量數(shù)據(jù)，而數(shù)據(jù)的質(zhì)量與數(shù)量直接影響模型在藥物再利用中的準(zhǔn)確性與有效性。目前，AI 在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)似乎未達(dá)到預(yù)期水平，其原因可能在于純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的策略存在局限性，尤其是在缺乏足夠高質(zhì)量數(shù)據(jù)的情況下，難以構(gòu)建出性能優(yōu)異、泛化能力強(qiáng)的模型。對(duì)于SARSCoV-2 而言，現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)及其與宿主間的相互作用尚處于初級(jí)階段，可用的高質(zhì)量數(shù)據(jù)與知識(shí)儲(chǔ)備相對(duì)匱乏，這進(jìn)一步凸顯了基礎(chǔ)研究的重要性，基礎(chǔ)研究起到了“源頭活水”的作用，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展中具有不可替代的地位［45］。此外，基于機(jī)制推斷的AI 結(jié)果并不能直接保證臨床療效。盡管AI 是一種強(qiáng)大的工具，但數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的模型僅能提出潛在的候選藥物供進(jìn)一步研究，即使所提出的藥物靶向病毒致病過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，其是否具有抗病毒活性仍需通過(guò)后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。例如，抑制某種輔助因子以防止病毒對(duì)宿主蛋白的操縱，也可能產(chǎn)生未預(yù)見(jiàn)的不良反應(yīng)或前病毒效應(yīng)。因此，對(duì)待AI所得的結(jié)果應(yīng)持審慎態(tài)度，須在通過(guò)適當(dāng)方法驗(yàn)證藥物靶點(diǎn)后，由臨床專家進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)審查，并按照規(guī)定的程序和臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。

4.2 非臨床研究階段

細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在模擬病毒于人體內(nèi)感染的復(fù)雜宿主環(huán)境時(shí)存在固有限制。由于體外培養(yǎng)細(xì)胞與體內(nèi)真實(shí)細(xì)胞在蛋白質(zhì)表達(dá)、生物學(xué)特性上存在顯著差異，這在評(píng)估藥物滲透性、吸收性能和代謝途徑時(shí)易引入偏差，尤其是對(duì)于涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及免疫反應(yīng)等多系統(tǒng)交互作用的生理過(guò)程無(wú)法進(jìn)行全面再現(xiàn)。而動(dòng)物模型，因其在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和免疫系統(tǒng)上與人類的顯著差異，難以準(zhǔn)確反映病毒在人體內(nèi)的復(fù)制、臨床特征和病理反應(yīng)。因此，可能出現(xiàn)AI預(yù)測(cè)藥物有效性得到臨床前實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證支持，但當(dāng)推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段時(shí)，實(shí)際療效卻未達(dá)到預(yù)期的現(xiàn)象。

4.3 臨床試驗(yàn)階段

首先，候選藥物在原適應(yīng)證中的優(yōu)化可能限制了其在其他方向的再利用潛力。候選藥物可能已經(jīng)針對(duì)初始適應(yīng)證對(duì)特定靶點(diǎn)、劑量或組織分布進(jìn)行了優(yōu)化，這些優(yōu)化的藥物在應(yīng)對(duì)COVID-19 時(shí)可能無(wú)法展現(xiàn)最佳的治療效果。此外，AI 模型可能未充分考慮藥物的吸收率和作用機(jī)制等可能存在的其他制約臨床應(yīng)用的關(guān)鍵特性。例如，洛哌丁胺（loperamide）作為潛在藥物，已證實(shí)其能抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒和SARS-CoV的體外復(fù)制［46］。然而，洛哌丁胺口服生物利用率低且不能穿透血腦屏障［47］，這些因素在預(yù)測(cè)其對(duì)COVID-19 治療效果時(shí)并未得到充分考慮。盡管體外研究顯示出洛哌丁胺治療COVID-19 的潛在價(jià)值，但其臨床應(yīng)用卻面臨挑戰(zhàn)。同時(shí)，遺傳異質(zhì)性對(duì)臨床治療結(jié)果的影響亦不容忽視。SARS-CoV-2 感染表現(xiàn)出顯著的個(gè)體間差異，從無(wú)癥狀到致命疾病不等，研究推測(cè)遺傳背景可能是決定臨床特征和藥物反應(yīng)的因素之一［48］。另一方面，COVID-19 是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，從初期的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展至涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的復(fù)雜病理過(guò)程。Carlos等［49］將COVID-19 分為4 個(gè)臨床分期：Ⅰ期病毒進(jìn)入和復(fù)制（無(wú)癥狀）、Ⅱ期病毒傳播（輕度或中度）、Ⅲ期多系統(tǒng)炎癥（重度）及Ⅳ期內(nèi)皮損傷、血栓和多器官功能障礙（危重），但各階段之間的進(jìn)展并非絕對(duì)線性，部分患者可直接發(fā)展為晚期。不同疾病階段可能導(dǎo)致藥物效應(yīng)的變化，如RECOVERY 試驗(yàn)所示，地塞米松能夠降低接受呼吸支持治療的COVID-19 患者的28 d 死亡率，但對(duì)無(wú)需吸氧的患者并無(wú)明顯益處［50］，這提示藥物使用的時(shí)機(jī)或許是導(dǎo)致AI 預(yù)測(cè)與臨床效果之間存在差距的一個(gè)重要因素。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管AI 應(yīng)用于藥物再利用治療COVID-19 研究中面臨多種挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)同時(shí)也揭示了有待深入挖掘和完善的若干關(guān)鍵領(lǐng)域。具體而言，針對(duì)3 類主要的藥物再利用方法，其在治療COVID-19藥物研究中的作用和局限性值得深入分析?；诰W(wǎng)絡(luò)的模型擅長(zhǎng)整合多源數(shù)據(jù)，通過(guò)揭示疾病、藥物及生物靶點(diǎn)間的復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，發(fā)掘潛在的藥物重定位線索。然而，此類方法的有效性受限于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，且對(duì)新型或未知病毒如SARS-CoV-2 的應(yīng)用可能因缺乏足夠的背景信息而受到制約。未來(lái)發(fā)展方向應(yīng)注重優(yōu)化數(shù)據(jù)集的構(gòu)建與更新，并借助更高級(jí)別的網(wǎng)絡(luò)算法提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。基于結(jié)構(gòu)的方法聚焦于藥物分子與靶點(diǎn)蛋白之間的三維結(jié)構(gòu)相互作用，以識(shí)別具有治療潛力的化合物。盡管這類方法能夠提供精確的藥物篩選依據(jù)，但依賴于高質(zhì)量的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，對(duì)于新出現(xiàn)的病原體如SARS-CoV-2，由于結(jié)構(gòu)信息不足，可能導(dǎo)致預(yù)測(cè)結(jié)果的不確定性增大。為克服這一瓶頸，有必要加大對(duì)相關(guān)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的支持力度，并開(kāi)發(fā)更為穩(wěn)健和普適的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具。機(jī)器/深度學(xué)習(xí)技術(shù)憑借強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力和復(fù)雜模式識(shí)別優(yōu)勢(shì)，在藥物發(fā)現(xiàn)與再利用中展現(xiàn)出巨大潛力。它們能有效利用大規(guī)模生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，從而預(yù)測(cè)藥物活性和潛在的新適應(yīng)癥。然而，當(dāng)前AI 模型往往被視為“黑盒”，模型的可解釋性、泛化能力及其預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性仍有待提升，這需要科研人員不斷優(yōu)化模型結(jié)構(gòu)，引入更多維度的數(shù)據(jù)并建立嚴(yán)格的驗(yàn)證機(jī)制以確保計(jì)算結(jié)果的科學(xué)性和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

隨著對(duì)SARS-CoV-2 生物學(xué)特性的深入理解，以及各類醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)資源在質(zhì)量、規(guī)模和開(kāi)放獲取方面的持續(xù)改進(jìn)，AI 在挖掘新型候選藥物方面的效能將進(jìn)一步增強(qiáng)。堅(jiān)定地推進(jìn)AI技術(shù)的發(fā)展與優(yōu)化，將有助于實(shí)現(xiàn)藥物篩選和評(píng)估的更高精度，并有望在未來(lái)提供更多創(chuàng)新視角和解決方案，以應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜疾病的治療需求。