李開煒　彭汶婷　祝燁

【摘要】降脂治療的心血管獲益得到了大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但其引起的低密度脂蛋白膽固醇水平的下降是否會引起認(rèn)知功能的下降也逐漸引起人們的擔(dān)憂。隨著降膽固醇新藥的不斷上市，低密度脂蛋白膽固醇可達(dá)到的下限越來越低?，F(xiàn)對以降膽固醇為主的降脂藥物他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑對認(rèn)知功能影響的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】降脂藥物；低密度脂蛋白膽固醇；認(rèn)知功能

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.007

Lipid-Lowering Drugs and Cognitive Function Decline

LI Kaiwei，PENG Wenting，ZHU Ye

（Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

【Abstract】The cardiovascular benefits of lipid-lowering therapy have been confirmed by a large number of experiments，but whether the decrease of low-density lipoprotein cholesterol will lead to the decline of cognitive function is also gradually causing concern.As new cholesterol-lowering drugs continue to hit the market，the limit that low-density lipoprotein cholesterol can reach is getting lower and lower.This article reviews the current research status on the effects of lipid-lowering drugs such as statins，cholesterol absorption inhibitors，and proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors on cognitive function.

【Keywords】Lipid-lowering drugs；Low-density lipoprotein cholesterol；Cognitive function

冠心病已成為全球危害人類健康的主要疾病之一，降脂治療是預(yù)防和治療冠心病的核心措施。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是目前降脂治療的主要目標(biāo)，而過低水平的LDL-C是否安全也逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。20年前就有病例報道患者新發(fā)的認(rèn)知功能障礙可能與他汀類藥物的使用相關(guān)，有研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，但也有研究認(rèn)為他汀類藥物與認(rèn)知功能的下降無相關(guān)性。經(jīng)過多年的研究，人們對此仍無最終定論。隨著新型降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑的問世，LDL-C可降到更低的水平，2019年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會發(fā)布血脂管理指南［1］，建議心血管風(fēng)險極高危人群將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下，而2018年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會發(fā)布的血脂管理指南［2］更是提出了LDL-C越低越好的降脂理念。隨著LDL-C可降低的水平不斷被刷新，人們越來越擔(dān)心過低的LDL-C是否與神經(jīng)認(rèn)知功能的損害相關(guān)。越來越多相關(guān)的研究也逐漸開展，仍未得出一個肯定的結(jié)果?，F(xiàn)對降脂藥物與認(rèn)知功能相關(guān)的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 降脂藥物簡介

目前市面上以降膽固醇為主的降脂藥物主要有3類：他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑。

1.1 他汀類藥物

他汀類藥物本質(zhì)上是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑。這種酶是膽固醇合成過程中的一種限速酶，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶來抑制膽固醇的合成，使肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量降低，由此導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上LDL-C受體表達(dá)增加，促進(jìn)循環(huán)中LDL-C從血液中清除［3］。4S研究［4］就指出了辛伐他汀可使LDL-C水平降低約35%，同時能降低全因死亡和主要冠狀動脈事件的發(fā)生率。

1.2 膽固醇吸收抑制劑

此類藥的靶點(diǎn)為甾醇載體NPC1L1，NPC1L1在腸道膽固醇吸收中起重要作用，膽固醇吸收抑制劑通過阻斷這一過程，抑制小腸對膽固醇的吸收，從而減少肝臟膽固醇的儲量，增加血液中膽固醇的清除［5］。目前上市的膽固醇吸收抑制劑包括依折麥布和海博麥布。IMPROVE-IT研究［6］指出在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上，依折麥布可使LDL-C水平進(jìn)一步下降24%，且能改善預(yù)后。

1.3 PCSK9抑制劑

PCSK9是一種蛋白水解酶，它可與肝細(xì)胞膜表面的LDL-C受體結(jié)合形成復(fù)合體，被溶酶體清除，使得LDL-C受體數(shù)量減少，影響血液中LDL-C的清除，PCSK9抑制劑可結(jié)合游離的PCSK9，防止PCSK9附著在低密度脂蛋白受體上，因此可促進(jìn)血液中LDL-C被肝臟清除［7］。目前上市的PCSK9抑制劑主要有阿利西尤單抗、依洛尤單抗和英克司蘭。ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究［8-9］分別證明了阿利西尤單抗和依洛尤單抗在他汀類藥物基礎(chǔ)上可將LDL-C水平再降低約60%，且能減少心血管事件的發(fā)生。

2 降脂藥物與認(rèn)知功能關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

在21世紀(jì)初就有病例報告［10-11］他汀類藥物可能會導(dǎo)致記憶障礙等認(rèn)知功能障礙。不同種類的他汀類藥物如辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等均有服用后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的報道，且停藥后癥狀消失，部分患者再次用藥后癥狀可再次出現(xiàn)。有一項(xiàng)研究［12］調(diào)查了171例自我報告出現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的患者，使用諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表發(fā)現(xiàn)，75%患者的認(rèn)知功能障礙可能或肯定與他汀類藥物相關(guān)，在143例停用了他汀類藥物的患者中，有128例患者認(rèn)知障礙有所改善；其中29例患者再次使用他汀類藥物后又有19例患者再次出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了不同種類的他汀類藥物都可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。Muldoon等［13］進(jìn)行了洛伐他汀與認(rèn)知功能關(guān)系的隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過神經(jīng)心理測試評估受試者的注意力、精神運(yùn)動速度、思維靈活性和記憶力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀組在注意力和精神運(yùn)動速度的測試中表現(xiàn)略有下降。Muldoon等［14］進(jìn)行了辛伐他汀與認(rèn)知功能關(guān)系的隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過一組神經(jīng)心理測試評估受試者的認(rèn)知功能，同樣發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀組的受試者在某些神經(jīng)精神的測試中略遜于安慰劑組，雖然這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果都有統(tǒng)計學(xué)差異，但研究結(jié)果中他汀類藥物對神經(jīng)認(rèn)知功能的影響很微弱。一項(xiàng)研究［15］利用神經(jīng)精神測試和大腦功能磁共振成像來評估80 mg/d阿托伐他汀使用6個月是否可影響神經(jīng)認(rèn)知功能。該研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀使大腦的激活模式產(chǎn)生了一過性改變，但總體來說，阿托伐他汀并未使神經(jīng)精神測試的結(jié)果發(fā)生改變。同樣，有大量的證據(jù)表明，他汀類藥物不會引起認(rèn)知功能的下降。一項(xiàng)關(guān)于老年人使用他汀類藥物與記憶、認(rèn)知和腦容量的前瞻性隊(duì)列研究［16］，通過認(rèn)知測試評估受試者的整體認(rèn)知功能，包括記憶及信息處理速度、語言功能、視覺空間能力和執(zhí)行能力，以及通過磁共振成像評估腦容量，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在神經(jīng)認(rèn)知方面的負(fù)面影響，而在亞組分析中，普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均未發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。PROSPER研究［17］是一項(xiàng)評估普伐他汀40 mg/d對老年人群心血管獲益的安慰劑隨機(jī)對照試驗(yàn)，同時研究通過多種測試評估受試者的認(rèn)知功能，在平均隨訪42個月后，兩組認(rèn)知功能的變化并無統(tǒng)計學(xué)差異。他汀類藥物與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的薈萃分析［18-19］中，也未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對認(rèn)知功能有不利影響。

對于膽固醇吸收抑制劑，并無太多的證據(jù)表明其能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。IMPROVE-IT研究［6］的安全性分析中，并未報告依折麥布會增加認(rèn)知功能受損的風(fēng)險［6］。海博麥布的Ⅲ期研究中，安全性分析也未報告海博麥布可導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙［20-21］。

PCSK9抑制劑能更大幅度地降低LDL-C水平，在其問世之后，是否有認(rèn)知障礙的副作用也成為人們關(guān)注的話題。有關(guān)阿利西尤單抗的一項(xiàng)臨床研究提示其可能與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。ODYSSEY LONG TERM研究［22］是一項(xiàng)通過長期隨訪來評估阿利西尤單抗有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，受試者在使用最大耐受劑量他汀類藥物的基礎(chǔ)上使用阿利西尤單抗150 mg（每2周1次）或安慰劑對照，隨訪時間為78周，基線期兩組平均LDL-C均為3.2 mmol/L，在24周后，試驗(yàn)組LDL-C較對照組明顯下降（-61.0% vs 0.8%），而在安全性分析中，試驗(yàn)組報告的神經(jīng)認(rèn)知障礙的比例也較對照組高（1.2% vs 0.5%），但其差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.17）。而一項(xiàng)關(guān)于依洛尤單抗的臨床研究也提示其可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知事件的發(fā)生，OSLER研究［23］是兩項(xiàng)在既往研究的基礎(chǔ)上開放標(biāo)簽進(jìn)行的擴(kuò)展研究，通過長期隨訪來評估依洛尤單抗有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)被合并在一起，受試者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗或僅有標(biāo)準(zhǔn)治療，中位隨訪時間為11.1個月，基線期兩組平均LDL-C均為3.1 mmol/L，在12周后，與對照組相比，試驗(yàn)組LDL-C水平下降了61%，最終，試驗(yàn)組神經(jīng)認(rèn)知事件的發(fā)生率較對照組高（0.9% vs 0.3%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但發(fā)生率都非常低。然而，有更多的試驗(yàn)表明PCSK9抑制劑不會引起認(rèn)知功能障礙。在阿利西尤單抗的臨床研究中，針對不同的研究人群進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。ODYSSEY HoFH研究［24］是一項(xiàng)評估阿利西尤單抗對成人純合子家族性高膽固醇血癥患者降脂療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，所有受試者均未報告神經(jīng)認(rèn)知事件。ODYSSEY KT研究［25］是以韓國和中國臺灣人群為研究對象，評估阿利西尤單抗有效性和安全性的研究，研究未發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗可造成認(rèn)知功能下降。ODYSSEY EAST研究［26］是以中國、印度和泰國受試者為對象，評估在他汀類藥物最大耐受劑量下，與依折麥布相比，阿利西尤單抗降脂效果和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組使用阿利西尤單抗，對照組使用依折麥布，最終兩組分別有406例和206例受試者納入安全性分析，試驗(yàn)組中有1例受試者報告了神經(jīng)認(rèn)知障礙。同樣，有大量關(guān)于依洛尤單抗的研究也認(rèn)為其不會引起認(rèn)知功能障礙。EBBINGHAUS研究［27］是一項(xiàng)通過劍橋自動化成套神經(jīng)心理測試評估依洛尤單抗對認(rèn)知功能影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)，其研究對象為參與FOURIER研究的受試者，主要終點(diǎn)是執(zhí)行功能的空間工作記憶策略指數(shù)的分?jǐn)?shù)，次要終點(diǎn)是工作記憶、情景記憶和精神運(yùn)動速度的分?jǐn)?shù)，平均隨訪時間為19.4個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均無統(tǒng)計學(xué)差異。一項(xiàng)研究［28］描述了整個FOURIER研究中患者的認(rèn)知情況，通過在最后一次隨訪時讓患者完成1項(xiàng)日常認(rèn)知量表中關(guān)于記憶和執(zhí)行領(lǐng)域的部分，研究者比較了試驗(yàn)結(jié)束時與開始時水平的差異，該研究中位隨訪時間為2.2年，研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗組認(rèn)知功能變化情況與安慰劑組相似，同時極低水平LDL-C的患者與較高水平LDL-C的患者在認(rèn)知功能方面也無明顯差異。FOURIER-OLE研究［29］是通過延長隨訪時間來評估依洛尤單抗是否能降低心血管事件的風(fēng)險，尤其是評估是否能降低心血管死亡風(fēng)險，完成FOURIER研究后，所有受試者均接受依洛尤單抗治療，兩項(xiàng)研究聯(lián)合的中位隨訪時間為7.1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OURIER-OLE研究中神經(jīng)認(rèn)知事件隨著隨訪時間的延長并未增加。由此可見，不論是對FOURIER研究對象的認(rèn)知功能進(jìn)行詳細(xì)評估還是將FOURIER研究延長，均未發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。同樣，近期上市的英克司蘭Ⅲ期試驗(yàn)［30］均未發(fā)現(xiàn)其能導(dǎo)致明顯的認(rèn)知功能障礙。

有證據(jù)表明，先天處于低水平LDL-C的人群并未出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降。因PCSK9水平的降低可促進(jìn)血液中LDL-C被肝臟清除，PCSK9基因功能缺失型突變的人群血液中的LDL-C就一直處于低水平狀態(tài)。一項(xiàng)隊(duì)列研究［31］比較了PCSK9基因功能缺失型突變黑人人群與正常黑人人群的認(rèn)知功能水平，兩組人群在認(rèn)知功能測試結(jié)果上并無差異。另一項(xiàng)隊(duì)列研究［32］使用了英國生物銀行的數(shù)據(jù)，研究使用了3項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知功能測試結(jié)果和腦磁共振數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)攜帶PCSK9功能缺失型突變基因的人群有認(rèn)知功能的改變。而一項(xiàng)病例對照研究［33］比較了阿爾茲海默癥人群和正常人群攜帶PCSK9功能缺失型突變基因的情況，發(fā)現(xiàn)二者之間并無統(tǒng)計學(xué)差異，即PCSK9基因功能缺失型突變對阿爾茲海默癥的患病影響是中性的。

值得注意的是，上述研究對認(rèn)知功能下降的評估方法并不相同。一部分研究通過各組報告的事件數(shù)來判斷組間受試者認(rèn)知功能是否有差異，這些研究參考監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典，將神經(jīng)認(rèn)知事件定義為譫妄狀態(tài)（包括混濁狀態(tài)）、認(rèn)知和注意力障礙、癡呆癥和健忘癥、思維和感知障礙、精神障礙。而通過事件報告作為結(jié)局判斷依據(jù)具有一定的主觀性，可能存在漏診或誤診的情況。另一部分研究采用了認(rèn)知功能相關(guān)的測試工具評估，但不同研究所使用的測試工具有所差異，且每個測試工具的內(nèi)容和側(cè)重點(diǎn)也有不同。這些也可能是不同研究出現(xiàn)矛盾結(jié)果的原因。

3 降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能的機(jī)制

一方面降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與其使LDL-C水平下降有關(guān)。脂質(zhì)對細(xì)胞膜的完整性起著至關(guān)重要的作用，因而LDL-C水平的下降可能會影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能［34］。同時LDL-C水平下降可能會影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成，細(xì)胞膜膽固醇與磷脂的摩爾比是決定細(xì)胞膜脂質(zhì)微黏度的主要因素，膽固醇的相對含量越低，細(xì)胞膜脂質(zhì)微黏度也越低，膜的流動性越好，膜蛋白在體液中暴露越少，膜蛋白的許多功能將會受到影響，包括轉(zhuǎn)運(yùn)過程、信號傳遞、受體結(jié)合、酶活性和蛋白質(zhì)磷酸化，這將會影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和突觸對神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和結(jié)合［35］。LDL-C水平下降還可能會影響髓鞘的功能，與其他細(xì)胞膜不同，髓鞘干重由約70%的脂質(zhì)和30%的蛋白質(zhì)組成，擁有更多的脂質(zhì)成分，在脂質(zhì)成分中，膽固醇約占40%，髓鞘包裹軸突，其中的周期性間隙形成郎飛結(jié)，這種不連續(xù)的絕緣狀態(tài)允許動作電位跳躍傳導(dǎo)，而膽固醇水平下降后，將會影響髓鞘的完整性，使得動作電位的傳導(dǎo)減慢［36］。有研究［37］調(diào)查了足月新生兒的血漿LDL-C水平為（0.52±0.26）mmol/L，即人類在血漿LDL-C如此低的水平下就可完成各項(xiàng)生命活動。此外，LDL受體達(dá)到最大結(jié)合大約需0.064 mmol/L的LDL-C水平，人體細(xì)胞間液中的LDL-C濃度約為血漿中LDL-C濃度的20%，因此理論上血漿LDL-C在0.32 mmol/L時就可確保細(xì)胞能充分?jǐn)z取膽固醇［38］。

另一方面降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與其本身的藥理作用有關(guān)。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶來抑制膽固醇的合成，在這個過程中也抑制了輔酶Q10的合成，而輔酶Q10是線粒體呼吸鏈中重要的組成部分，因此大腦的線粒體功能可能受到影響［39］。PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9來抑制膽固醇的合成，而PCSK9的表達(dá)減少又可使β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1的表達(dá)增多，β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1可將淀粉樣前體蛋白裂解為有毒的β-淀粉樣蛋白，β-淀粉樣蛋白可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和阿爾茲海默癥的發(fā)生有關(guān)［40］。

4 展望

根據(jù)目前的研究，降脂藥物導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的證據(jù)似乎并不充分，相比于降脂治療的獲益，人們對其可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的擔(dān)憂并不足以限制臨床上對血脂的干預(yù)。需看到的是，目前絕大多數(shù)臨床研究并未針對老年人群，隨著中國人口老齡化的加劇，未來退行性病變可能成為主要疾病之一，降脂治療對老年人群的神經(jīng)認(rèn)知功能的影響，未來仍需進(jìn)一步關(guān)注和研究。

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收稿日期：2023-09-18

通信作者：祝燁，E-mail：zhuye1974@163.com