劉文清 劉明松 楊莎 馬文杰 朱華結(jié) 徐志棟

摘 要：阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種發(fā)病機(jī)理極其復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知功能障礙和記憶喪失為特征，涉及多種生理、病理過(guò)程。早期診斷是AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵。正電子發(fā)射斷層成像（PET）技術(shù)能夠在分子層面準(zhǔn)確檢測(cè)神經(jīng)元與腦組織中細(xì)微的生理變化，為AD早期診斷提供依據(jù)。從生物標(biāo)志物的分類(lèi)入手，介紹了腦中蛋白變性與神經(jīng)元損傷的相關(guān)靶點(diǎn)，根據(jù)親和力、半衰期、結(jié)合區(qū)域、藥代動(dòng)力學(xué)、分析方法以及結(jié)果相關(guān)性等幾個(gè)重要參數(shù)，綜述了各類(lèi)PET示蹤劑的研究現(xiàn)狀，指出目前PET示蹤劑開(kāi)發(fā)面臨的問(wèn)題，認(rèn)為未來(lái)研究應(yīng)從以下幾個(gè)方面展開(kāi)：神經(jīng)炎癥相關(guān)PET示蹤劑的開(kāi)發(fā)；已有示蹤劑的進(jìn)一步評(píng)估和優(yōu)化；示蹤劑結(jié)果分析方法的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)影像學(xué)；正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)；PET示蹤劑；阿爾茨海默病；臨床診斷

中圖分類(lèi)號(hào)：R811.3?? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ?文章編號(hào)：1008-1542（2024）02-0181-08

Research progress of PET tracer in early diagnosis of Alzheimer′s disease

LIU Wenqing1，2，LIU Mingsong1，2， YANG Sha1，2， MA Wenjie1，2， ZHU Huajie1，2， XU Zhidong1，2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018，China;2.Key Laboratory of Molecular Chemistry for Medicine of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：Alzheimer′s disease （AD） is a neurodegenerative disease with extremely complex pathogenesis， characterized by cognitive dysfunction and memory loss， involving in a variety of physiological and pathophysiological processes. Early diagnosis is a key factor for the prevention and treatment of AD. Positron emission tomography （PET） technology can accurately detect subtle physiological changes in neurons and brain tissues at the molecular level， providing evidence for early diagnosis of AD. Starting from the classification of biomarkers， the relevant targets of protein degeneration and neuronal damage in the brain were introduced， and the research status of various PET tracers was reviewed according to several important parameters such as affinity， half-life， binding region， pharmacokinetics， analysis method and correlation of results， etc. Additionally， the current problems faced by the development of PET tracers were pointed out， and it was believed that future research should be carried out from the following aspects： [JP2]The development of PET tracers related to neuroinflammation; Further evaluation and optimization of existing tracers; Normalization and standardization of methods for the analysis of tracer results.

Keywords：medical imaging science；positron emission tomography；PET tracer；Alzheimer′s disease（AD）；clinical diagnosis

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種常見(jiàn)的以不可逆神經(jīng)元損傷為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病。AD的發(fā)生與患者年齡、周?chē)h(huán)境、遺傳等多種因素密切相關(guān)。AD患者臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認(rèn)知功能障礙等。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，目前全世界約有5 000萬(wàn)AD患者，預(yù)計(jì)這一數(shù)字到2050年將增加至1.52億[1]。

AD發(fā)病機(jī)理尚未明確，導(dǎo)致對(duì)AD的預(yù)防、診斷和治療以及藥物開(kāi)發(fā)非常困難。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，學(xué)術(shù)界形成了多種AD發(fā)病機(jī)理假說(shuō)，如β-淀粉樣蛋白假說(shuō)（Aβ）、Tau蛋白假說(shuō)（Tau）、膽堿能假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)等。研究發(fā)現(xiàn)，早在AD臨床癥狀出現(xiàn)十幾年前患者大腦就已經(jīng)發(fā)生了生理性改變，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為早期診斷是AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵。然而，科學(xué)家在研究初期主要致力于患者認(rèn)知功能和神經(jīng)心理學(xué)方面，診斷結(jié)果的特異性和靈敏度都不理想，因此尋找更精準(zhǔn)的靶向診斷方法至關(guān)重要。

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）是一種無(wú)創(chuàng)的非侵入性分子影像學(xué)技術(shù)，通過(guò)使用正電子核素標(biāo)記與疾病生理過(guò)程密切相關(guān)的、或能與生物體內(nèi)特定生物靶分子進(jìn)行特異性結(jié)合的化合物作為示蹤劑，利用影像技術(shù)檢測(cè)生物體內(nèi)的代謝分布情況，最終由計(jì)算機(jī)成像技術(shù)模擬出生物體內(nèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展歷程，以及某些部位的病變情況。PET示蹤劑具有靈敏度高、準(zhǔn)確度高、副作用小等特點(diǎn)，特別適用于疾病早期診斷和治療藥物的研究。

國(guó)際工作組（IWG）和美國(guó)國(guó)家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）在制定的AD活體診斷標(biāo)準(zhǔn)中指出了生物標(biāo)志物評(píng)估在提高AD的3個(gè)階段（AD臨床前階段、AD源性輕度認(rèn)知損害階段、AD癡呆階段）診斷準(zhǔn)確度上的重要性。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了多種獨(dú)特且可靠的生物標(biāo)志物以及PET相關(guān)示蹤劑用于AD早期診斷，為攻克AD提供了可能[2]。然而，由于部分靶標(biāo)與AD相關(guān)性之間存在爭(zhēng)議以及特定靶標(biāo)示蹤劑特異性不足等因素，導(dǎo)致許多PET示蹤劑無(wú)法應(yīng)用于臨床。近年來(lái)，人們致力于AD相關(guān)發(fā)病機(jī)制的探索和特異性PET示蹤劑的開(kāi)發(fā)，對(duì)致病假說(shuō)展開(kāi)探討并對(duì)PET示蹤劑的親和力和靈敏性進(jìn)行優(yōu)化，以提升AD早期診斷的準(zhǔn)確率。

1 AD病理生物標(biāo)志物PET示蹤劑

NIA-AA提出了AD生物學(xué)的研究框架，并將Aβ和病理性Tau定義為AD特異性病理標(biāo)志物。Aβ假說(shuō)長(zhǎng)期以來(lái)一直處于AD致病機(jī)理假說(shuō)的主導(dǎo)地位，β-淀粉樣蛋白的異常是AD發(fā)病機(jī)制中最早可檢測(cè)到的腦部變化之一。以Aβ為靶標(biāo)的PET相關(guān)研究起源于20世紀(jì)90年代中期，并于2002年首次在AD患者體內(nèi)成像。［18F］Florbetapir是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)支持AD臨床診斷的PET示蹤劑[3]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，相較于Aβ，大腦中Tau蛋白沉積物的區(qū)域分布與AD疾病進(jìn)展表現(xiàn)出更高的相關(guān)性[4]。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白在神經(jīng)元中的積聚被認(rèn)為是AD等神經(jīng)退行性疾病病變過(guò)程的關(guān)鍵。同時(shí)，新皮質(zhì)Tau病理隨臨床癥狀的進(jìn)展遵循固定的空間模式：BraakⅠ—Ⅱ期病理改變出現(xiàn)在橫嗅和內(nèi)嗅皮質(zhì)，Ⅲ—Ⅳ期逐漸擴(kuò)展到內(nèi)側(cè)和下顳葉，Ⅴ—Ⅵ期病理改變最終影響到廣泛的皮質(zhì)[5]。因此，以Tau蛋白為靶點(diǎn)的PET成像可能更有助于AD的準(zhǔn)確分期。

盡管以Aβ和Tau蛋白為靶標(biāo)的PET示蹤劑已經(jīng)取得較大成功，然而其在特異性和選擇性方面一直存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白負(fù)荷與癡呆的臨床嚴(yán)重程度之間幾乎沒(méi)有關(guān)聯(lián)，并且基于Aβ的PET成像技術(shù)只能滿(mǎn)足對(duì)神經(jīng)炎性斑塊的評(píng)分，無(wú)法對(duì)內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)中的β-淀粉樣變性進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估[6]。由于單胺氧化酶B（MAO-B）的存在，部分Tau探針會(huì)在中腦、基底節(jié)等區(qū)域存在非特異性攝取。Tauvid是最近被FDA正式批準(zhǔn)作為AD診斷試劑的Tau蛋白PET示蹤劑，但其在基底節(jié)、中腦黑質(zhì)和脈絡(luò)叢區(qū)域有明顯的非特異性攝取，與神經(jīng)黑色素和含黑色素的細(xì)胞也存在較強(qiáng)的脫靶結(jié)合現(xiàn)象[7]。盡管第2代Tau蛋白PET示蹤劑如［18F］RO-948，［18F］MK-6240，［18F］Pl-2620，［18F］GTP1，［18F］PM-PBB3等大幅改善了第1代示蹤劑的結(jié)合力、特異性以及藥代動(dòng)力學(xué)特性，但其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值仍有待進(jìn)一步證實(shí)。因此，目前以Aβ和Tau蛋白為靶標(biāo)的PET成像技術(shù)尚不適合作為AD的獨(dú)立診斷方法。

關(guān)于以β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白為靶標(biāo)的 PET示蹤劑研究進(jìn)展已有詳細(xì)的討論[8-9]，本文不再贅述。

2 神經(jīng)元損傷標(biāo)志物PET示蹤劑

NIA-AA研究框架將神經(jīng)元損傷和認(rèn)知障礙定義為AD的非特異性改變，指出神經(jīng)變性相關(guān)生物標(biāo)志物的敏感度高但不是AD的特異性標(biāo)志，僅用于AD診斷時(shí)嚴(yán)重程度的分期。

2.1 以葡萄糖代謝機(jī)理為基礎(chǔ)的PET示蹤劑

葡萄糖是人腦功能活動(dòng)的主要能量來(lái)源。［18F］FDG是通過(guò)將正電子核素［18F］標(biāo)記在葡萄糖2-位而得到的一種放射性PET示蹤劑。［18F］FDG能夠作為神經(jīng)元的主要代謝底物，用于研究神經(jīng)細(xì)胞糖酵解速率，通過(guò)定位和量化腦中的低代謝區(qū)域，反映神經(jīng)元功能障礙和變性[10]。GORDON等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在AD明顯發(fā)病前的19年左右，AD患者大腦內(nèi)就已存在葡萄糖代謝率降低的現(xiàn)象。葡萄糖和［18F］FDG的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

自問(wèn)世以來(lái)，［18F］FDG作為能夠反映葡萄糖代謝活動(dòng)的示蹤劑在臨床上得到廣泛使用。［18F］FDG PET圖像中雙側(cè)顳葉信號(hào)降低也已成為AD臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一。早期［18F］FDG顯像研究將頂葉、顳葉、額葉單位面積放射性計(jì)數(shù)與小腦計(jì)數(shù)的比值作為半定量指標(biāo)，這有助于對(duì)AD程度的評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射法（SPM）進(jìn)行基于體素水平的分析顯示，AD患者大腦葡萄糖代謝較對(duì)照組降低的腦區(qū)包括雙側(cè)顳-頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉、楔前葉及后扣帶回等部位，這表明［18F］FDG PET腦顯像可為臨床診斷神經(jīng)變性癡呆提供依據(jù)[12]。目前，［18F］FDG PET的臨床驗(yàn)證部分已接近完成，結(jié)果顯示，該示蹤劑能夠大致區(qū)分AD受試者與健康受試者以及其他類(lèi)型癡呆疾病，如路易體癡呆癥（DLB）[13]。腦葡萄糖代謝受損誘導(dǎo)的多種致病級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致AD患者神經(jīng)元變性進(jìn)而造成認(rèn)知缺陷，因此，基于AD患者腦內(nèi)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)以及代謝變化的研究，將有助于明確AD腦代謝減退的病因、發(fā)病機(jī)制和診斷生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)。盡管［18F］FDG攝取減少能夠作為神經(jīng)元丟失的標(biāo)志，但由于葡萄糖代謝下降的特定區(qū)域模式與許多病理相關(guān)，即［18F］FDG PET對(duì)AD并不是特異性的，因而常作為AD診斷的補(bǔ)充。另外，［18F］FDG在非典型AD中的診斷價(jià)值也尚未明確，在臨床實(shí)用性等方面仍有待研究和驗(yàn)證。

2.2 基于神經(jīng)炎癥成像的PET示蹤劑

AD的發(fā)生不僅存在著神經(jīng)元蛋白的錯(cuò)誤折疊和異常積累，還往往伴隨著神經(jīng)炎癥的發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著主要作用，其信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞行為的變化與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[14]。在AD中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以活化形式存在于淀粉樣斑塊周?chē)?，其增生與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的積累相對(duì)應(yīng)，并隨AD的發(fā)展呈線性增加[15]。

2.2.1 轉(zhuǎn)位蛋白

轉(zhuǎn)位蛋白（TSPO）也稱(chēng)外周苯二氮受體，是神經(jīng)炎癥的重要生物標(biāo)志物，與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活成正相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，TSPO聚合形成多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，在AD的發(fā)病過(guò)程中與神經(jīng)元炎癥密切相關(guān)。[11C]PK11195是第1個(gè)成功研制的以TSPO為靶標(biāo)的高親和力PET示蹤劑，其結(jié)合分布與Aβ一致[16]，但其結(jié)合特異性低，圖像信噪比差，腦通透性較低，檢測(cè)的靈敏度也并不理想。盡管如此，限制其臨床應(yīng)用的主要原因是其較短的半衰期。第2代TSPO示蹤劑[18F]DPA-714是一種具有高特異性且成熟的吡唑并嘧啶配體，克服了[11C]PK11195半衰期較短的問(wèn)題，已廣泛用于臨床研究。在AD的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中（12～13個(gè)月齡小鼠），小鼠皮質(zhì)和海馬體中小膠質(zhì)細(xì)胞活化與TSPO表達(dá)水平均顯著高于野生型對(duì)照組小鼠（示蹤劑攝取皮層/肌肉：（2.77±0.13）vs.（1.93±0.32），p=0.001 4；海馬/肌肉：（3.33±0.10）vs.（2.10±0.35），p=0.000 8），這表明[18F]DPA-714在監(jiān)測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥方面具有巨大潛力，有望用于AD的早期診斷并有助于發(fā)現(xiàn)AD抗炎治療的最佳時(shí)間點(diǎn)[17]。然而，第2代示蹤劑在人腦中的結(jié)合會(huì)受到TSPO基因rs6971多態(tài)性的影響，導(dǎo)致部分低親和力的示蹤劑難以準(zhǔn)確測(cè)量。此外，因?qū)s6971基因多態(tài)性的敏感性不同，使得測(cè)量結(jié)果的解釋變得復(fù)雜。第3代示蹤劑[11C]ER176能夠顯示激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，成像特性得到優(yōu)化，對(duì)rs6971的結(jié)合影像更靈敏，目前科研人員正在開(kāi)發(fā)半衰期更長(zhǎng)的18F標(biāo)記的配體[18]。（R，S）-[18F]GE387同樣是為了克服rs6971基因多態(tài)性而研發(fā)的示蹤劑，實(shí)驗(yàn)表明，其可以順利通過(guò)健康大鼠體內(nèi)的血腦屏障，并可證實(shí)其對(duì)基因分型人腦組織TSPO多態(tài)性的低敏感性，但目前僅獲得了（S）-[18F]GE387的初步PET影像數(shù)據(jù)，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究[19]。

2.2.2 嘌呤能受體

嘌呤能受體P2X7是一種鈣滲透性陽(yáng)離子通道，于免疫細(xì)胞和大腦中高度表達(dá)，在炎癥過(guò)程中起關(guān)鍵作用。對(duì)AD動(dòng)物模型的體外研究發(fā)現(xiàn)，P2X7表達(dá)上調(diào)和三磷酸腺苷（ATP）敏感性增加之間存在相關(guān)性，這表明P2X7是神經(jīng)炎癥的潛在靶標(biāo)。另外，由于TSPO的基因多態(tài)性問(wèn)題，P2X7被認(rèn)為是TSPO的替代靶點(diǎn)。[11C]A740003是首個(gè)進(jìn)入體內(nèi)測(cè)試階段的配體，但其在小鼠腦內(nèi)攝取率低，不能夠在腦內(nèi)高效成像。[11C]JNJ-717可以實(shí)現(xiàn)P2X7成像，對(duì)大鼠和人類(lèi)P2X7具有納摩爾親和力，還能夠檢測(cè)到影響不同結(jié)合親和力的潛在基因型多態(tài)性（rs3751143），這表明[11C]JNJ-717在檢測(cè)神經(jīng)退行性疾病及炎癥性疾病方面具有應(yīng)用潛力[20]。

2.2.3 大麻素2型受體

大麻素2型受體（CB2R）是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的一部分，主要由免疫細(xì)胞表達(dá)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)。AD發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)CB2R上調(diào)，因此CB2R可作為AD相關(guān)生物標(biāo)志物。盡管已開(kāi)發(fā)了多種示蹤劑，但目前僅獲得[11C]NE40用于AD患者與健康受試者的數(shù)據(jù)，并且PET評(píng)估的結(jié)果表明AD患者（Aβ陽(yáng)性）的CB2R準(zhǔn)確度低于健康對(duì)照組。最近的研究未觀察到[11C]NE40與腦Aβ負(fù)荷的關(guān)系，但過(guò)度表達(dá)人類(lèi)APP695基因的小鼠模型（Aβ陽(yáng)性）大腦中檢測(cè)到CB2R免疫熒光強(qiáng)度的增加，且顯示與Aβ沉積有關(guān)。上述結(jié)果可能是由示蹤劑無(wú)法檢測(cè)到AD動(dòng)物模型中CB2R的細(xì)微變化所導(dǎo)致的，因此對(duì)相關(guān)示蹤劑的結(jié)合特性仍需進(jìn)一步研究與改進(jìn)[21]。

2.2.4 單胺氧化酶

單胺氧化酶是一種分布在線粒體外膜上的核黃素蛋白，參與神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺（5-HT）等單胺類(lèi)物質(zhì)的降解。MAO-B是其中一種同工酶，主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，在神經(jīng)炎癥過(guò)程中表達(dá)上調(diào)。已有研究表明，[11C]DED已用作活體大腦中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志性示蹤劑。在AD小鼠模型中，[11C]DED的增加先于Aβ沉積，表明AD中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生與Aβ之間存在聯(lián)系[22]。［18F］SMBT-1是由第1代Tau蛋白PET示蹤劑[18F]THK5351的先導(dǎo)物優(yōu)化所得，具有高親和性、高血腦屏障通透性和高特異性結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)。［18F］SMBT-1在基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)區(qū)中的結(jié)合最為明顯，在小腦和蛋白質(zhì)中的檢出率較低，符合MAO-B在人腦中的區(qū)域表達(dá)，并已經(jīng)在AD患者中觀察到反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞升高的現(xiàn)象[23]。

2.3 以膽堿能為靶點(diǎn)的PET示蹤劑

膽堿能系統(tǒng)是由有組織的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合2組主要膽堿能投射物形成的，包括大細(xì)胞基底前腦膽堿能系統(tǒng)和腦干膽堿能系統(tǒng)。膽堿能系統(tǒng)在記憶、注意力和情緒波動(dòng)等認(rèn)知功能中發(fā)揮著重要作用。目前已經(jīng)在幾種與認(rèn)知衰退有關(guān)的人類(lèi)疾病中觀察到膽堿能缺陷[24]。

（S）（-）-[11C]Nicotine是以膽堿能系統(tǒng)煙堿型受體（N受體）為靶標(biāo)的示蹤劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者顳葉皮質(zhì)中（S）（-）-[11C]Nicotine攝取與其認(rèn)知功能正相關(guān)。[11C]NMPB是以毒蕈堿型受體（M受體）為靶標(biāo)的示蹤劑，用［18F］FDG成像發(fā)現(xiàn)，輕至中度AD患者大腦皮質(zhì)區(qū)域與示蹤劑的結(jié)合顯著降低，且M受體的丟失小于局部葡萄糖代謝的減少[25]。

乙酰膽堿酯酶（AChE）在早期和中期AD患者的大腦杏仁核和大腦皮質(zhì)中的活性顯著降低，而AChE的活性在基底核不變甚至有所增加，這表明杏仁核和新皮質(zhì)中的膽堿能缺陷是AD的早期事件。[11C]CP-126，998是一種N-芐基哌啶苯并異惡唑，可與AChE選擇性結(jié)合，并在PET圖像中顯示出預(yù)期的區(qū)域性差異（在基底神經(jīng)節(jié)和小腦中最高，在大腦皮層、丘腦、杏仁核和海馬體中最低），表明其可能有助于量化AChE分布，具有診斷AD的潛力[26]。[11C]MP4A可以反映體內(nèi)AChE活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AD患者的多個(gè)皮層區(qū)域AChE活性降低，且低于健康對(duì)照組。此外，幾乎所有腦區(qū)域中的AChE活性均能很好地區(qū)分DLB和AD，這有望用于二者的鑒別診斷[27]。

α4β2型煙堿受體（nAChR）是一種配體門(mén)控離子通道，參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)和釋放。2-[18F]A-85380是針對(duì)α4β2煙堿受體開(kāi)發(fā)的第1代放射性標(biāo)記的煙堿類(lèi)似物。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和中晚期AD患者大腦中2-[18F]A-85380與作用靶點(diǎn)的結(jié)合顯著減少，這種減少與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[28]。早期AD患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，但α4β2受體密度未觀察到任何下降，示蹤劑攝取差異在AD中晚期才較為顯著。這可能是由于2-[18F]A-85380靈敏度低而導(dǎo)致無(wú)法檢測(cè)到早期AD患者腦內(nèi)的受體丟失。

囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）是一種跨膜蛋白，位于突觸囊泡中，負(fù)責(zé)囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的運(yùn)輸和儲(chǔ)存。VAChT僅由神經(jīng)元表達(dá)，因而相關(guān)示蹤劑可用于膽堿能改變的神經(jīng)PET成像。[18F]FEOBV量化AD患者膽堿能變性的研究結(jié)果顯示，受試者整體皮質(zhì)示蹤劑攝取與膽堿能基底前腦（BF）海馬體和灰質(zhì)體積呈正相關(guān)，這為定量評(píng)估區(qū)域特異性膽堿能末端的完整性提供了支持，有望用于檢測(cè)早期AD膽堿能的功能障礙[29]。值得注意的是，該化合物在基底節(jié)的動(dòng)力學(xué)代謝緩慢，導(dǎo)致PET掃描持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，從而影響其臨床應(yīng)用。此外，臨床上尚未建立常規(guī)使用的以VAChT為靶標(biāo)的PET成像方法，這也在一定程度上限制了該靶標(biāo)的臨床發(fā)展。

2.4 基于神經(jīng)遞質(zhì)成像的PET示蹤劑

已有的PET研究大部分集中在AD發(fā)病過(guò)程中的Aβ和Tau蛋白負(fù)荷上，而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的變化未給予足夠的關(guān)注。研究表明，AD患者大腦中存在多種神經(jīng)遞質(zhì)異常，如谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺等。

谷氨酸受體分為2類(lèi)，一類(lèi)為離子型受體，另一類(lèi)屬于代謝型受體。N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，構(gòu)成異四聚體谷氨酸門(mén)控離子通道，在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。NMDAR功能障礙與包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)和精神疾病有關(guān)，在AD神經(jīng)病變?cè)黾悠陂g，海馬亞區(qū)GluN2B亞基的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá)水平顯著降低。（R）-11C-Me-NB1是一種有前途的放射性配體，用于成像NMDAR的GluN2B亞基，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)結(jié)合特性。在掃描時(shí)間內(nèi)，（R）-11C-Me-NB1在整個(gè)灰質(zhì)中表現(xiàn)出可逆動(dòng)力學(xué)的高異質(zhì)放射性配體攝取，其中標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）的絕對(duì)百分比差異范圍為6.9%～8.5%，變異系數(shù)為4.9%～6.0%，這表明其重測(cè)的可靠性較高[30]。該放射性配體的出現(xiàn)有望加深對(duì)AD病理生理學(xué)的理解并改善AD治療，但對(duì)于AD早期診斷的價(jià)值尚未明確。

代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）在負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)的大腦區(qū)域中普遍表達(dá)，并在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮和突觸傳遞中起著關(guān)鍵作用。異常的mGluR5信號(hào)傳導(dǎo)和相關(guān)突觸衰竭被認(rèn)為是AD的新興病理生理機(jī)制，并已成為AD發(fā)病機(jī)制的影像學(xué)靶標(biāo)。在一項(xiàng)初步研究中，MCI患者大腦對(duì)[18F]FPEB攝取增加，大腦中放射性示蹤劑的攝取反映了mGluR5密度的增加，這表明mGluR5可能與AD發(fā)病早期有關(guān)，具有發(fā)展為AD早期生物標(biāo)志物的潛力。但AD患者腦中mGluR5改變的區(qū)域模式、時(shí)間過(guò)程以及與認(rèn)知功能狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，還需要做進(jìn)一步的成像研究和生物學(xué)評(píng)估[31]。

GABA是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA系統(tǒng)可能是導(dǎo)致AD患者出現(xiàn)癡呆行為和心理癥狀（BPSD）的主要原因之一。[11C]Flumazenil是針對(duì)GABAA受體的PET示蹤劑。在AD早期，[11C]Flumazenil在內(nèi)側(cè)顳葉皮層、脾后皮層的結(jié)合減少，而和海馬的結(jié)合與患者記憶能力相關(guān)。研究顯示，[11C]Flumazenil可與腦部最大程度神經(jīng)元丟失的區(qū)域精準(zhǔn)結(jié)合，并且攝取量降低，有望表征早期AD神經(jīng)元丟失。該示蹤劑的放射性代謝物只對(duì)PET數(shù)據(jù)的解釋產(chǎn)生輕微影響，符合AD診斷的要求[32]。然而，該靶標(biāo)可用的示蹤劑較少，且敏感性不足，需要進(jìn)一步優(yōu)化與開(kāi)發(fā)。

5-羥色胺也稱(chēng)血清素，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)含量較高。5-HT受體可分為7個(gè)亞科，目前已發(fā)現(xiàn)至少14種受體亞型。在眾多受體中，5-HT1A受體在人類(lèi)海馬體中高度表達(dá)，并參與記憶過(guò)程的調(diào)節(jié)，與AD發(fā)病相關(guān)。[11C]WAY100635能夠?qū)δX中5-HT1A受體成像。研究結(jié)果顯示，5-HT1A與輕度AD患者海馬體、內(nèi)嗅皮層和杏仁核的結(jié)合低于對(duì)照組，這表明早期神經(jīng)退行性變化伴隨著內(nèi)側(cè)顳葉的突觸和神經(jīng)元丟失[33]。5-HT1A受體具有識(shí)別輕度AD神經(jīng)變性的潛力，對(duì)AD的早期變化更敏感，但能否用于AD早期診斷仍需要繼續(xù)研究。

2.5 基于突觸密度成像的PET示蹤劑

突觸在神經(jīng)元-神經(jīng)元相互作用中對(duì)神經(jīng)傳遞至關(guān)重要，突觸缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。突觸囊泡蛋白2A（SV2A）是一種特異性表達(dá)于突觸囊泡的膜蛋白，在腦內(nèi)分布廣泛，可調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，參與神經(jīng)元脈沖的傳遞。該蛋白對(duì)突觸功能至關(guān)重要，雖然其確切的作用機(jī)制尚未明確，但SV2A功能障礙被認(rèn)為與AD等神經(jīng)疾病有關(guān)[34]。由于AD患者突觸已被證明發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的改變，因此SV2A有望成為神經(jīng)退行性疾病中衡量突觸密度的生物標(biāo)志物。

左乙拉西坦（LEV）是一種抗癲癇藥物，能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的SV2A特異性結(jié)合。[11C]LEV是其放射性標(biāo)記物，可用于PET成像，但對(duì)SV2A的親和力（Ki=2.5 μmol）較低，并且腦滲透緩慢，阻礙了其應(yīng)用發(fā)展[35]。[18F]UCB-H是一種新型配體，對(duì)人腦中的SV2A具有納摩爾親和力。與[11C]LEV成像原理不同，該示蹤劑是基于阻斷其與LEV結(jié)合而實(shí)現(xiàn)對(duì)SV2A成像的。研究發(fā)現(xiàn)，[18F]UCB-H在幾個(gè)皮質(zhì)區(qū)域（差異11%～18%）和丘腦（差異16%）中攝取顯著降低，其中在海馬體的差異最大（31%）[36]。[11C]UCB-J在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中均表現(xiàn)出比[18F]UCB-H更高的結(jié)合潛力和更大的動(dòng)態(tài)范圍。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，[11C]UCB-J具有較高的腦攝取和區(qū)域分布，在AD患者和認(rèn)知正常的受試者中都具有良好的重現(xiàn)性，但11C較短的半衰期可能會(huì)限制其臨床應(yīng)用[37]。[18F]SDM-16是基于UCB-A分子支架開(kāi)發(fā)的一種新型示蹤劑，在已發(fā)現(xiàn)的以SV2A為靶點(diǎn)的PET示蹤劑中具有非常高的SV2A結(jié)合親和力和代謝穩(wěn)定性[38]。盡管[18F]SDM-16可對(duì)SV2A進(jìn)行可靠和靈敏的定量分析，但能否應(yīng)用于AD早期診斷還需進(jìn)行深入研究。

突觸密度變化是許多神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的病理特征，與大腦中灰質(zhì)體積的喪失相比，突觸密度更能預(yù)測(cè)出患者的認(rèn)知表現(xiàn)能力。因此，以SV2A為靶點(diǎn)的PET示蹤劑作為人腦中突觸密度的體內(nèi)生物標(biāo)志物可能具有更大的潛力。然而，突觸密度的改變并不是AD的特異性指標(biāo)，這在一定程度上限制了其作為診斷試劑的發(fā)展。

3 問(wèn)題與展望

3.1 PET示蹤劑開(kāi)發(fā)面臨的問(wèn)題

隨著人口老齡化的加劇，AD發(fā)病率正逐年升高，給患者和社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，PET示蹤劑的研究推動(dòng)了PET技術(shù)在AD早期診斷中的應(yīng)用，使其成為AD早期診斷中重要的輔助手段。但目前PET技術(shù)在示蹤劑開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用方面仍存在許多問(wèn)題。

1）經(jīng)批準(zhǔn)和有效支持體內(nèi)研究的示蹤劑數(shù)量較少，開(kāi)發(fā)針對(duì)AD相關(guān)靶點(diǎn)的PET示蹤劑仍非常具有挑戰(zhàn)性。

2）已獲批的示蹤劑（如[18F]Florbetapir）在AD診斷中存在敏感性和特異性不足等問(wèn)題。

3）神經(jīng)變性的發(fā)生原因以及AD發(fā)病機(jī)制均未明確，各類(lèi)假說(shuō)與疾病的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。

4）對(duì)早期檢測(cè)出的異常健康受試者需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪調(diào)查，目前能夠進(jìn)行相關(guān)檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少，獲取患者體內(nèi)生物標(biāo)志物的信息較為困難。

3.2 PET示蹤劑研究展望

AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵在于及時(shí)檢測(cè)到臨床癥狀出現(xiàn)前的神經(jīng)變性。未來(lái)，PET示蹤劑的相關(guān)研究應(yīng)重視以下3個(gè)方面。

1）神經(jīng)炎癥相關(guān)PET示蹤劑的開(kāi)發(fā)

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性病變過(guò)程中影響作用較大，如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨赡軐?dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失。二者增生已被證明與AD進(jìn)展密切相關(guān)，因此針對(duì)神經(jīng)炎癥相關(guān)靶點(diǎn)的深入研究對(duì)于全面了解AD患者腦中蛋白異常堆積導(dǎo)致的神經(jīng)退化過(guò)程具有重要意義。

2）已有示蹤劑的進(jìn)一步評(píng)估和優(yōu)化

隨著研究的不斷深入，許多證據(jù)表明最初頗有潛力的PET示蹤劑對(duì)于AD的診斷也具有一定局限性，這表明對(duì)已有示蹤劑開(kāi)展全面系統(tǒng)的評(píng)估十分必要。

3）示蹤劑結(jié)果分析方法的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化

許多示蹤劑未建立標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)分析方法，一些方法存在效用、最佳數(shù)據(jù)庫(kù)不明確等問(wèn)題。數(shù)據(jù)分析會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此迫切需要對(duì)分析方法進(jìn)行規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化方面的研究。

此外，針對(duì)各類(lèi)靶點(diǎn)的新型PET示蹤劑研究可能會(huì)有助于在AD早期診斷時(shí)與其他神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行區(qū)分，多示蹤劑聯(lián)用可以擴(kuò)展AD分子靶標(biāo)，提高對(duì)AD病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，這對(duì)推動(dòng)AD早期診斷、監(jiān)測(cè)以及治療藥物的開(kāi)發(fā)同樣具有廣泛而深遠(yuǎn)的意義。

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責(zé)任編輯：張士瑩

基金項(xiàng)目：河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（17392605D）；國(guó)家自然科學(xué)基金（21877025）

第一作者簡(jiǎn)介：劉文清（1983—），女，河北邢臺(tái)人，講師，博士，主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)合成與抗腫瘤活性方面的研究。

通信作者：徐志棟，教授。E-mail：zdxu@hebust.edu.cn劉文清，劉明松，楊莎，等.PET示蹤劑在阿爾茨海默病早期診斷中的研究進(jìn)展［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2024，45（2）：181-188.LIU Wenqing，LIU Mingsong， YANG Sha，et al.Research progress of PET tracer in early diagnosis of Alzheimer′s disease［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2024，45（2）：181-188.