李麗娟,劉愛玲,樊 瑤,鄭愛琳,楊巧玲,蒲丹嵐

(渝北區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 401120)

腺垂體功能減退癥是各種因素所導(dǎo)致的腺垂體激素分泌減少,以甲狀腺、腎上腺、性腺等靶腺功能減退和鞍區(qū)占位癥狀為主,常表現(xiàn)為低鈉血癥,大多表現(xiàn)為血鉀正常。因其癥狀個(gè)體差異較大,臨床易被延誤診斷。目前,國(guó)內(nèi)外有較多關(guān)于腺垂體功能減退癥的研究和報(bào)道,已引起臨床醫(yī)生的重視。但是,腺垂體功能減退癥合并低鉀血癥的報(bào)道較少見。本文報(bào)道了1例腺垂體功能減退癥合并低鉀血癥,并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí),旨在探討該病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療方案。

1 臨床資料

1.1病史 患者,女,51歲,因“雙下肢、面部浮腫伴全身乏力3個(gè)月”入本院?；颊哂谌氡驹呵?個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢、面部浮腫,自覺緊繃感,伴全身乏力及頭痛,主要為枕后疼痛,右頸僵硬,站立不穩(wěn),反應(yīng)遲鈍,對(duì)事物提不起興趣,漠不關(guān)心,經(jīng)常感冒,易疲勞,自覺身體一般情況差,院外予以藥物治療無緩解。入本院前19 d到某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院,入院后檢查:鉀2.70 mmol/L,甘油三酯2.43 mmol/L,空腹血糖6.40 mmol/L,餐后半小時(shí)血糖11.90 mmol/L,餐后1 h血糖11.20 mmol/L,餐后2 h血糖14.20 mmol/L。胰島素釋放試驗(yàn):空腹胰島素7.64 μIU/mL,餐后半小時(shí)胰島素55.39 μIU/mL,餐后1 h胰島素65.34 μIU/mL,餐后2 h胰島素130.25 μIU/mL。C肽釋放試驗(yàn):空腹C肽3.63 μIU/mL,餐后半小時(shí)C肽10.19 μIU/mL,餐后1 h C肽14.59 μIU/mL ,餐后2 h C肽23.67 μIU/mL。血常規(guī)、肝腎功、甲狀腺功能、凝血項(xiàng)、心肌酶譜、血糖、糖化血紅蛋白、腫瘤標(biāo)志物、大小便常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、葉酸、同型半胱氨酸、骨代謝標(biāo)志物、血清補(bǔ)體C4、抗核抗體譜、免疫球蛋白、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-8、25羥維生素D、腦脊液常規(guī)、生化及一般細(xì)菌培養(yǎng)未見異常。新斯的明試驗(yàn)陰性,心電圖示ST-T改變。腹部彩色多普勒超聲(彩超)、心臟彩超、雙下肢動(dòng)靜脈彩超、甲狀腺彩超、胸部CT、肌電圖、骨密度、頭顱、頸椎MRI增強(qiáng)未見明顯異常。頭頸部CT血管造影示:右側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處混合斑塊,管腔中-重度狹窄。診斷為右頸內(nèi)動(dòng)脈起始部重度狹窄、原發(fā)性高血壓3級(jí)(極高危)、低鉀血癥、高脂血癥、2型糖尿病。住院期間,經(jīng)補(bǔ)鉀治療后仍反復(fù)出現(xiàn)低鉀血癥,并行全腦血管造影+雙側(cè)腎動(dòng)脈造影+右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部血管成形術(shù),術(shù)中植入支架1枚。術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱、血壓下降,伴哭鬧,精神科會(huì)診后考慮診斷為焦慮、抑郁狀態(tài),予以?shī)W氮平片、佐匹克隆片、艾司西酞普蘭治療。出院后患者繼續(xù)堅(jiān)持口服藥物治療:二甲雙胍片降糖,阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊,阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板聚集,甲鈷胺片營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),加巴噴丁膠囊、復(fù)方氯唑沙宗片止痛,尼莫地平片改善腦功能障礙,奧氮平片、佐匹克隆片、艾司西酞普蘭抗焦慮、鎮(zhèn)靜,沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉降血壓。但雙下肢、面部浮腫、緊繃感、雙下肢冰冷感及酸痛、頭痛、全身乏力仍無好轉(zhuǎn)。于是入本院門診查示:生長(zhǎng)激素1.257 ng/mL(參考值0.010～3.607 nng/mL),6:00-10:00皮質(zhì)醇0.64 μg/d(參考值4.50～24.00 μg/d),6:00-10:00促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)3.92 pg/mL(參考值4.70～48.80 pg/mL),醛固酮12.20 ng/dL(立位參考值3.00～39.20 ng/dL),電解質(zhì)正常。門診擬“腺垂體功能減退癥?”收入病房。

入院后,患者煩渴,多飲,排尿次數(shù)增多,每天飲水量2 000 mL以上,每天尿量2 500 mL左右。追問病史,既往有高血壓病史8年,曾口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓,19 d前改為口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉100 mg治療,血壓控制在正常范圍內(nèi);有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史10余年,自訴口服藥物治愈,目前已停藥;否認(rèn)顱腦創(chuàng)傷、放療、產(chǎn)后大出血等病史;既往月經(jīng)、婚育史無特殊,48歲絕經(jīng);1個(gè)月前,患者出現(xiàn)陰道出血,給予宮頸息肉切除術(shù)后陰道出血停止。

1.2入院后檢查 體溫36.2 ℃,脈搏65次/分,呼吸19次/分,血壓110/64 mm Hg,神志清楚,精神萎靡,表情淡漠,黏液水腫性面容,步入病房,腋毛、陰毛分布稀疏,雙肺、心臟、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。雙下肢脛前非凹陷性水腫。血?dú)夥治鍪?鉀離子3.20 mmol/L,實(shí)際碳酸氫鹽29.90 mmol/L,全血堿剩余5.30 mmol/L,總二氧化碳31.20 mmol/L,其余未見異常?？崭寡?.40 mmol/L,垂體及靶腺激素水平見表1。臥位:醛固酮9.26 ng/dL(臥位參考值3.00～23.20 ng/dL),腎素45.87 μIU/mL(臥位參考值2.8～39.9 μIU/mL)。立位:醛固酮13.80 ng/dL(立位參考值3.0～39.2 ng/dL),腎素367.70 μIU/mL(立位參考值4.4～46.10 μIU/mL)。復(fù)查生化示:血鉀3.34 mmol/L,尿滲透壓192.00 mOsm/L(參考值600～1 000 mOsm/L),血滲透壓301.41 mOsm/L(參考值275～305 mOsm/L),尿/血滲透壓比0.64。尿常規(guī)示:尿比重1.010,其余未見異常。24 h尿電解質(zhì)6項(xiàng)測(cè)定:24 h尿鉀54.28 mmol/d,24 h尿鈉177.20 mmol/d,24 h尿氯229.00 mmol/d,24 h尿鈣3.52 mmol/d,24 h尿鎂1.44 mmol/d,24 h尿磷5.30 mmol/d。甘油三酯2.45 mmol/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.37×1012/L,血紅蛋白110.90 g/L。肝腎功、凝血項(xiàng)、甲狀旁腺素、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、自身抗體譜23項(xiàng)(包括自身免疫糖尿病、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、肝病、血管炎、磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體)、血液傳染性標(biāo)志物、糞便常規(guī)+隱血未見異常。影像學(xué)檢查示:心電圖、垂體磁共振成像(MRI)增強(qiáng)未見異常。腎上腺增強(qiáng)CT示:雙側(cè)腎上腺內(nèi)支稍增粗,考慮增生。

表1 垂體及靶腺激素水平

1.3診療經(jīng)過 根據(jù)上述激素水平,患者08:00皮質(zhì)醇小于3.00 μg/dL,ACTH降低或正?？芍苯优卸锳CTH缺乏,提示腺垂體功能減退癥,由于ACTH興奮試驗(yàn)實(shí)施困難,加上已有的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果已經(jīng)提示腺垂體功能減退癥,故未進(jìn)一步完善ACTH興奮試驗(yàn)。血清FT4、TSH水平及LH、生長(zhǎng)激素水平處于正常參考值范圍,血清FSH水平稍升高,提示垂體-甲狀腺腺軸、垂體-性腺軸、生長(zhǎng)激素軸未受損。入院后觀察到患者煩渴、多飲、排尿次數(shù)增多,每天飲水量2 000 mL以上,每天尿量2 500 mL左右,尿滲透壓低于200.00 mOsm/L,尿比重降低,血漿滲透壓正常,需要排除部分性中樞性尿崩癥可能,擬行禁水-加壓試驗(yàn)。但患者在住院第4天,擬行禁水-加壓試驗(yàn)前無明顯誘因突然出現(xiàn)頭痛、右側(cè)頸部疼痛、乏力加重,已無法耐受禁水-加壓試驗(yàn)。復(fù)查示:血鈉141.49 mmol/L,血鉀2.64 mmol/L,血滲透壓299.00 mOsm/L,尿滲透壓96.00 mOsm/L,尿比重1.003,提示低鉀血癥加重,尿比重、尿滲透壓繼續(xù)下降,尿崩癥加重,診斷為垂體功能減退癥(繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、部分性中樞性尿崩癥)、低鉀血癥、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓3級(jí)(極高危)、高脂血癥、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)后狀態(tài)、雙側(cè)腎上腺增生,立即給予補(bǔ)鉀及去氨升壓素注射液4.00 μg靜脈滴入,癥狀明顯好轉(zhuǎn),次日給予口服潑尼松5.00 mg(每天1次)及去氨加壓素片(彌凝)0.05 mg(每天2次),患者乏力、煩渴、多飲、多尿、顏面、雙下肢浮腫癥狀改善,精神狀態(tài)好轉(zhuǎn),治療期間逐漸停用精神科藥物,隨后每天根據(jù)血電解質(zhì)及血尿滲透壓、尿量等情況調(diào)整,最終去氨加壓素片為0.05 mg(每天3次),潑尼松片為5.00 mg(每天2次),氯化鉀緩釋片為2.00 g(每天3次)。給予激素補(bǔ)充治療,第7天復(fù)查甲狀腺功能示:TSH 0.60 mIU/L,FT3 3.36 pmol/L,FT4 10.25 pmol/L(參考值范圍見表1),FT3水平偏低,FT4、TSH水平處于正常參考值范圍,且未處于生理應(yīng)激期間,非甲狀腺病態(tài)綜合征無支撐依據(jù),考慮為中樞性甲狀腺功能減退癥,給予口服左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次),治療后好轉(zhuǎn)出院,治療過程中的檢驗(yàn)結(jié)果及用藥情況見表2。

表2 檢驗(yàn)結(jié)果及用藥情況

出院后1周門診隨訪,血鉀3.84 mmol/L,血鈉139.00 mmol/L,血滲透壓287.00 mOsm/L,尿滲透壓320.00 mOsm/L,尿比重1.010。繼續(xù)口服潑尼松片5.00 mg(每天2次),彌凝0.05 mg(每天3次),左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次),氯化鉀6.00 g/d。期間,患者自行停用彌凝、氯化鉀緩釋片、潑尼松,僅口服左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次)。出院后1年復(fù)查示:血漿滲透壓302.51 mOsm/L,尿滲透壓800.00 mOsm/L,尿比重1.025?？ㄍ衅绽种圃囼?yàn):用藥前醛固酮170.00 pg/mL,腎素5.92 μIU/mL;用藥后醛固酮61.80 pg/mL,腎素18.46 μIU/mL。醛固酮下降大于30%,卡托普利抑制試驗(yàn)陰性。24 h尿鉀21.42 mmol/d。血?dú)夥治?、電解質(zhì)未見異常。垂體及靶腺激素水平見表1。據(jù)復(fù)查結(jié)果,囑患者停用左甲狀腺素片。患者有2型糖尿病,長(zhǎng)期口服二甲雙胍片500.00 mg(每天2次),治療期間給予激素補(bǔ)充治療后血糖控制良好,未調(diào)整用藥。

2 討 論

腺垂體功能減退癥是垂體或下丘腦疾病導(dǎo)致垂體前葉伴(或不伴)后葉激素分泌部分或完全缺乏,進(jìn)而引起一系列內(nèi)分泌靶腺功能減退的表現(xiàn)[1],包括中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退、中樞性甲狀腺功能減退、中樞性性腺功能減退、生長(zhǎng)激素缺乏,較罕見的可合并尿崩癥[2-3]。一般是單個(gè)激素或多個(gè)激素缺乏,幾乎1/3的腺垂體功能減退患者可能患有中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退[4]。最常見的激素受累順序是先出現(xiàn)生長(zhǎng)激素、促性腺激素、催乳素,然后是TSH,最后是ACTH。單個(gè)或多個(gè)垂體激素的缺乏是否會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀,還取決于腺垂體組織的破壞程度,破壞約50%以上腺垂體組織才會(huì)有臨床癥狀,75%以上時(shí)癥狀明顯,95%以上時(shí)癥狀較嚴(yán)重[5]。這與腺垂體本身具有較強(qiáng)的代償能力有關(guān)。

本案例患者表現(xiàn)為雙下肢、面部浮腫、全身乏力,對(duì)身邊的事物提不起興趣,漠不關(guān)心。因神經(jīng)精神癥狀首診于神經(jīng)內(nèi)科,結(jié)合多項(xiàng)檢查結(jié)果,并請(qǐng)精神科會(huì)診,被診斷為神經(jīng)精神疾病,給予神經(jīng)內(nèi)科藥物、介入治療及精神科抗焦慮、補(bǔ)鉀治療后,患者癥狀仍無改善?；颊咴诒驹和晟葡嚓P(guān)檢查后,提示垂體功能減退癥(腺垂體功能減退癥合并部分性中樞性尿崩癥),考慮患者精神癥狀是垂體功能減退癥所致,停用精神類藥物,患者癥狀得到改善。本案例中,患者癥狀不具有特異性,從月經(jīng)到生育子女再到絕經(jīng)與健康人無異,性激素提示性腺軸未被累及,患者既往患有甲狀腺功能亢進(jìn),早期未出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退,僅表現(xiàn)為垂體-腎上腺軸受損,其臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的腺垂體功能減退不符[6-7]。腺垂體功能減退癥常表現(xiàn)為低鈉血癥,一般不會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥,大多表現(xiàn)為血鉀水平正常。本案例患者為反復(fù)頑固性低鉀血癥,而血鈉水平正常,與腺垂體功能減退癥表現(xiàn)不符?；颊逤T示腎上腺增生,血漿醛固酮水平正常,血漿腎素水平增高,血漿醛固酮水平與腎素水平比值(ARR)正常,考慮到口服纈沙坦造成假陰性結(jié)果,后期停用該藥2周以上后復(fù)查ARR,結(jié)果小于指南定義的切點(diǎn)[8],卡托普利抑制試驗(yàn)陰性,原發(fā)性醛固酮增多癥無依據(jù),同時(shí)也無鉀攝入不足和鉀丟失的相關(guān)證據(jù),因此低鉀血癥原因十分隱秘?；颊邿┛?、多飲,尿量超過2 500.00 mL/d,尿滲透壓低于200.00 mOsm/L,尿比重1.010,血漿滲透壓正常,不排除部分性中樞性尿崩癥的可能。住院過程中,患者病情突然加重,導(dǎo)致尿滲透壓、尿比重、血鉀進(jìn)一步降低,而血滲透壓、血鈉水平仍正常,立即給予去氨加壓素、潑尼松替代及補(bǔ)鉀治療后,患者癥狀緩解,尿滲透壓、尿比重有所提升,支持部分性中樞性尿崩癥診斷。另外,患者本身患有2型糖尿病,其煩渴、多飲、多尿癥狀,容易干擾中樞性尿崩癥的診斷,但該患者血糖控制良好,不考慮煩渴、多飲、多尿系糖尿病所致。因此,本案例發(fā)病隱匿,極易漏診和誤診。

在診療過程中需要注意以下幾點(diǎn):(1)近年來焦慮、抑郁等患病率增加[9],對(duì)于此類患者需要仔細(xì)甄別,先排除器質(zhì)性疾病,才能診斷心理因素,同時(shí)應(yīng)盡快完善各項(xiàng)激素水平測(cè)定及影像學(xué)檢查,避免誤診漏診。(2)腺垂體功能減退癥可累及單個(gè)或多個(gè)靶腺軸,大多是累及多個(gè)靶腺軸,僅有少部分是累及單個(gè)軸[10],本案例累及腎上腺軸,初期并未累及性腺軸、甲狀腺軸、生長(zhǎng)激素軸。(3)腺垂體功能減退癥患者多存在不同程度貧血、反復(fù)低血糖、難以迅速糾正的低鈉血癥[11]。低鈉血癥對(duì)該病的早期診斷有重要價(jià)值[12-13],但血鈉水平正常不能排除腺垂體功能減退。精氨酸加壓素(AVP)可增加腎集合管和遠(yuǎn)曲小管管壁水的通透性,使水重吸收增加、尿量減少。尿崩癥患者缺乏AVP,僅水重吸收減少,因此血鈉水平正?；蛏?且當(dāng)合并尿崩癥時(shí)不會(huì)表現(xiàn)出腺垂體功能減退的典型表現(xiàn)低鈉血癥。(4)皮質(zhì)醇缺乏時(shí),水鈉潴留及排鉀作用減弱,理論上會(huì)出現(xiàn)血鉀水平正?；蛏?一般不會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥。尿崩癥患者在理論上不會(huì)出現(xiàn)尿鉀排出增多,所以臨床上尿崩癥患者一般不會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥,且患者使用彌凝治療后尿量減少,但仍然需要補(bǔ)鉀。因此,低鉀血癥的病因仍不明,是否與尿崩癥有關(guān),需要進(jìn)一步觀察確認(rèn)。

腺垂體功能減退癥病因復(fù)雜,許多患者無法得到病因診斷,病因包括垂體及其周圍的惡性或良性腫瘤壓迫或破壞腺垂體、產(chǎn)后大出血、頭顱創(chuàng)傷手術(shù)及放射治療、垂體感染、垂體缺血性壞死、自身免疫性病變、炎癥、浸潤(rùn)性病變、各種激素藥物等所致的垂體、下丘腦疾病。本案例患者無激素藥物應(yīng)用史,無月經(jīng)、生育異常,無產(chǎn)后大出血病史,無頭顱創(chuàng)傷手術(shù)及治療史,自身抗體譜、腦脊液檢查無異常,垂體MRI增強(qiáng)未見異常,病因診斷困難。患者曾患甲狀腺功能亢進(jìn)癥,本次合并糖尿病、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退,但患者自身免疫性甲狀腺相關(guān)抗體及糖尿病抗體均為陰性,胰島釋放試驗(yàn)及C肽釋放試驗(yàn)提示胰島功能尚可,自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅱ型無依據(jù)。目前能檢測(cè)的相關(guān)炎性因子和自身抗體譜有限,如不能涵蓋血漿中抗血管升壓素細(xì)胞的抗體[14-15]。因此,垂體及下丘腦炎癥病變或自身免疫性病變?nèi)圆荒芡耆懦?。有研究結(jié)果顯示,頸椎牽引可致使垂體/下丘腦局部低灌注而引發(fā)多尿[16-17]。凡涉及影響下丘腦-垂體軸區(qū)域結(jié)構(gòu)及功能改變的因素均可通過不同作用機(jī)制導(dǎo)致尿崩癥的發(fā)生,且此影響可以是暫時(shí)的,也可為永久性病變[18]。本案例患者有右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部重度狹窄,可能導(dǎo)致下丘腦-垂體缺血。右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)后,下丘腦-垂體缺血狀態(tài)解除,垂體功能逐漸恢復(fù),因而出現(xiàn)暫時(shí)性垂體功能減退癥。因此,腦血管介入手術(shù)前后可考慮監(jiān)測(cè)垂體前葉和后葉功能,進(jìn)而對(duì)比其變化。

綜上所述,當(dāng)患者具有神經(jīng)精神癥狀合并低鉀血癥、腦血管缺血性疾病時(shí),臨床不能盲目按神經(jīng)精神疾病治療,需要觀察患者尿量、煩渴癥狀,排除是否合并垂體功能減退癥。治療時(shí)可給予相應(yīng)激素補(bǔ)充治療改善癥狀,并長(zhǎng)期追蹤隨訪。