雷飄，宋慶紅，何俊輝

摘要：目的? 分析當(dāng)前中藥相互作用研究的熱點(diǎn)和趨勢，了解研究領(lǐng)域的發(fā)展動態(tài)和重點(diǎn)方向，為中藥相互作用研究提供指導(dǎo)和參考。方法? 下載中國知網(wǎng)2013年1月-2023年6月關(guān)于中藥相互作用的文章，進(jìn)行去重、篩選、標(biāo)準(zhǔn)化處理后，利用CiteSpace軟件對作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞等進(jìn)行可視化分析。結(jié)果? 共納入202篇中文文獻(xiàn)，2013-2016年發(fā)文量較為穩(wěn)定，2017年略有降低，2019-2021年較2018年升高，近兩年呈下降趨勢；段金廒、吳勉華、劉雪鋒等是發(fā)文量較多的作者，作者之間合作相對緊密，形成多個研究團(tuán)隊(duì)；發(fā)文機(jī)構(gòu)顯示，南京中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)和中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院發(fā)文量排列較前；主要的關(guān)鍵詞有相互作用、中藥、腸道菌群、藥代動力學(xué)、合理用藥、細(xì)胞色素p450等，近幾年的研究熱點(diǎn)為腸道菌群、中藥注射劑、轉(zhuǎn)運(yùn)體、合理用藥等。結(jié)論? 預(yù)測未來中藥相互作用的研究主要集中于發(fā)生機(jī)制的研究，以分子對接技術(shù)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)等現(xiàn)代化技術(shù)為研究手段，通過轉(zhuǎn)運(yùn)體、腸道菌群等機(jī)制進(jìn)行研究，闡明藥物產(chǎn)生相互作用的機(jī)制，保障中藥的合理用藥。

關(guān)鍵詞：中藥相互作用；CiteSpace知識圖譜；熱點(diǎn)；發(fā)展趨勢

中圖分類號：R285? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.003

文章編號：1006-1959（2024）08-0017-06

Domestic Hot Spots and Development Trends on Interaction of Traditional Chinese Medicine

Based on Visual Analysis

LEI Piao1，SONG Qing-hong2，HE Jun-hui2

（Department of Pharmacy1，Department of Traditional Chinese Medicine2，Zheng'an County People's Hospital，

Zheng'an 563499，Guizhou，China）

Abstract：Objective? To analyze the hotspots and trends of the current research on the interaction of traditional Chinese medicine， understand the development trends and key directions of the research field， and provide guidance and reference for the research on the interaction of traditional Chinese medicine.Methods? The articles on the interaction of traditional Chinese medicine from January， 2013 to June 2023 in CNKI were downloaded. After deduplication， screening and standardization， CiteSpace software was used to visualize the authors， institutions and keywords.Results? A total of 202 Chinese articles were included. The number of articles published in 2013-2016 was relatively stable， slightly decreased in 2017， increased in 2019-2021 compared with 2018， and showed a downward trend in the past two years. DUAN Jin-ao， WU Mian-hua and LIU Xue-feng were the authors with a large number of articles. The cooperation between the authors was relatively close， forming a number of research teams. The publishing institutions showed that Nanjing University of Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine and Academy of Military Medical Sciences had the highest number of publications. The main keywords were interaction， traditional Chinese medicine， intestinal flora， pharmacokinetics， rational drug use， cytochrome p450， etc. In recent years， the research hotspots were intestinal flora， traditional Chinese medicine injection， transporter， rational drug use， etc.Conclusion? The research on predicting the interaction of traditional Chinese medicine in the future mainly focuses on the study of the mechanism of occurrence. Modern technologies such as molecular docking technology and network pharmacology technology are used as research methods to study the mechanisms of transporters and intestinal flora， clarify the mechanism of drug interaction， and ensure the rational use of traditional Chinese medicine.

Key words：Interactions of traditional Chinese medicine;CiteSpace knowledge map;Hotspot;Development trend

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，具有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)。中藥的療效與副作用往往受到多種因素的影響，其中相互作用是一個重要的因素。中藥相互作用是指在中藥治療中，不同中藥之間、中藥與西藥之間、中藥與食物之間等相互作用的現(xiàn)象。中藥相互作用的研究對于中藥的臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究具有重要意義。近年來，隨著中藥臨床藥學(xué)的發(fā)展，中藥相互作用的研究逐漸成為中藥研究領(lǐng)域的重要組成部分[1]。通過對中藥相互作用的研究可更好地指導(dǎo)中藥的合理應(yīng)用，避免藥物之間的不良相互作用，提高中藥的療效和安全性。除此之外，其可為中藥的藥理機(jī)制和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化研究和開發(fā)。基于此，本研究通過對研究文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞、作者、機(jī)構(gòu)等信息進(jìn)行分析，分析中藥相互作用研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域和研究趨勢，為中藥相互作用的深入研究及臨床應(yīng)用提供參考和借鑒。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源? 在中國知網(wǎng)（CNKI）中檢索與中藥相互作用有關(guān)的文章，檢索年限為2013年1月-2023年6月，設(shè)置檢索條件為“中藥”or“中成藥”or“中西藥”and“相互作用”，檢索后排除與主題無關(guān)、會議摘要、報紙等文獻(xiàn)，最終納入202篇文獻(xiàn)，以Refworks格式導(dǎo)出，將兩個數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)導(dǎo)入CiteSpace軟件，構(gòu)建與中藥相互作用相關(guān)的知識圖譜。

1.2數(shù)據(jù)的可視化? 在CiteSpace軟件中設(shè)置參數(shù)，進(jìn)行可視化，參數(shù)設(shè)置如下：時間分區(qū)為2013-2023年，時間切片為1年，采用Pathfinder函數(shù)和pruning sliced network函數(shù)對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，并對作者合作網(wǎng)絡(luò)、主題演化及關(guān)鍵詞熱點(diǎn)等進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1發(fā)文趨勢分析? 2013-2016年發(fā)文量較為穩(wěn)定，2017年略有降低，2019-2021年較2018年升高，近兩年國內(nèi)文獻(xiàn)發(fā)表呈下降趨勢，見圖1。

2.2作者合作網(wǎng)絡(luò)分析? 納入分析的中文文獻(xiàn)中共有68位作者，其中發(fā)文量最高的作者是段金廒，占總發(fā)文量的1.45%，其次是吳勉華、劉雪鋒等作者，占總發(fā)文量的0.83%。由圖2可知，通過對作者合作進(jìn)行可視化分析，中文文獻(xiàn)獲得了68個節(jié)點(diǎn)，108條連線，圖譜密度為0.474。結(jié)果顯示，發(fā)文量較多的作者之間存在合作關(guān)系，形成了多個研究穩(wěn)定的團(tuán)隊(duì)，其中沈智杰、李燕娜、王肖龍等人組成的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)主要研究設(shè)計(jì)涉及到CYP450酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的中西藥相互作用[2-4]；其次是李春梅、龍昭玲、王若光等人組成的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)以中藥蛋白質(zhì)/肽相互作用為載體，分析中藥材的生物學(xué)特征[5]；再次朱旭華、李博、吳勉華等人組成的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)涉及到的研究為小分子藥效物質(zhì)與陶瓷膜之間相互作用[6]；值得注意的是，由段金廒、李建萍、金益等人組成的團(tuán)隊(duì)的發(fā)文量較大，研究的范圍較廣，涉及到中藥與西藥的相互作用、中藥藥對化學(xué)成分的相互作用、中藥提取物與腸道菌群的相互作用等[7-9]。

2.3機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析? 圖3為國內(nèi)藥物相互作用研究的共現(xiàn)圖，可知發(fā)文量排名較前的為南京中醫(yī)藥大學(xué)（14篇）、北京中醫(yī)藥大學(xué)（9篇）、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院（5篇）；合作網(wǎng)絡(luò)圖得到41條連線，9個節(jié)點(diǎn)，圖譜密度為0.011，機(jī)構(gòu)之間的合作關(guān)系較為分散。

2.4關(guān)鍵詞分析

2.4.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析? 通過分析文本中關(guān)鍵詞之間的共現(xiàn)關(guān)系，了解這些關(guān)鍵詞在文本中的重要性和聯(lián)系，以揭示文本的主題、趨勢和特點(diǎn)。圖4為關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析，共獲得123條連線，138個節(jié)點(diǎn)，關(guān)鍵詞出現(xiàn)次數(shù)大于15的有7個，排列較前的關(guān)鍵詞有相互作用、中藥、腸道菌群、藥代動力學(xué)、合理用藥、細(xì)胞色素p450等，這些關(guān)鍵詞之間相互聯(lián)系，內(nèi)容涉及到產(chǎn)生相互作用的藥物、產(chǎn)生藥物相互作用的機(jī)制、產(chǎn)生相互作用研究手段。

2.4.2關(guān)鍵詞聚類分析? 采用LLR算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，聚類標(biāo)簽越小表示該聚類規(guī)模越大；聚類模塊化（Q＞0.3）表明聚類結(jié)果中網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)顯著性良好；平均輪廓值（S）是網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的量化標(biāo)準(zhǔn)，其值越接近1，網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性越高。由圖5可知，中文聚類的Q值為0.8279，S值為0.937，表明中文文獻(xiàn)的結(jié)構(gòu)顯著性及同質(zhì)化較好。中文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果顯示，中文文獻(xiàn)的聚類可分為11類，主要有#0藥物相互作用、#1相互作用、#2分子對接、#3腸道菌群、#4中成藥、#5代謝等。

2.4.3關(guān)鍵詞時間線圖分析? 時間線圖分析通過對特定關(guān)鍵詞在一定時間范圍內(nèi)的出現(xiàn)頻率、相關(guān)性和趨勢等方面進(jìn)行分析，揭示出該關(guān)鍵詞在特定領(lǐng)域或社會環(huán)境中的重要性和變化趨勢，為相關(guān)領(lǐng)域的研究和決策提供參考依據(jù)。由圖6可知，2013-2015年對相互作用的研究較多，涉及到中藥、中西藥藥動學(xué)、藥效學(xué)、配伍禁忌等方面，2015年之后對產(chǎn)生相互作用的藥物研究更加廣泛，引進(jìn)了多種技術(shù)如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接及高效液相色譜法等，并對藥物產(chǎn)生相互作用的機(jī)制進(jìn)行研究，比如細(xì)胞色素P450、腸道菌群、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、P-糖蛋白等機(jī)制，該時期研究范圍廣、研究更加深入。

2.4.4關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析? 通過對文本中關(guān)鍵詞的頻率、位置、密度等方面的分析來確定文本中重要的關(guān)鍵詞，并進(jìn)一步了解文本的主題、重點(diǎn)和意圖。由圖7可知，2013年后出現(xiàn)細(xì)胞色素p450、代謝等關(guān)鍵詞，2014年后出現(xiàn)聯(lián)合用藥、分子動力學(xué)仿真、華法林等，該時期關(guān)注藥物發(fā)生相互作用的機(jī)制及集中在治療窗窄的西藥與中藥之間的相互作用，2016年后出現(xiàn)腸道菌群、轉(zhuǎn)運(yùn)體、中藥注射劑及合理用藥等關(guān)鍵詞。值得注意的是，腸道菌群研究的時間長度最長，從2016年至今，表明腸道菌群與藥物相互作用之間的研究仍是目前研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)。

3討論

3.1發(fā)文總體概況? 中藥相互作用的國內(nèi)文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)量均不多，發(fā)文量最多的是2016年（26篇），2013-2021年的發(fā)文量多維持在20篇左右，而近兩年中文數(shù)量有所下降，但通過檢索國外文獻(xiàn)，近幾年藥物相互作用之間的研究呈上升趨勢，不排除該類文章走高質(zhì)量發(fā)展的趨勢。

3.2研究機(jī)構(gòu)及作者分析? 通過對作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析，共現(xiàn)圖譜密度為0.474，形成多個穩(wěn)定的研究團(tuán)隊(duì)，以段金廒、沈智杰、李春梅等為首組成的團(tuán)隊(duì)發(fā)文量排列較前，提示國內(nèi)相互作用的文獻(xiàn)可參考以上團(tuán)隊(duì)的研究。研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析顯示，共現(xiàn)圖譜密度為0.011，機(jī)構(gòu)之間的合作關(guān)系較為分散，提示國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)之間應(yīng)加強(qiáng)合作，有助于中藥相互作用之間的研究及發(fā)展。

3.3中藥相互作用研究的熱點(diǎn)及演化趨勢? 了解中藥相互作用機(jī)制及其對人體的影響，有助于理解中藥的治療效果和副作用，為合理應(yīng)用提供依據(jù)。同時，研究中藥相互作用還可指導(dǎo)中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用，避免不良相互作用，提高治療效果，減少不良反應(yīng)。通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)及分析，發(fā)現(xiàn)中藥相互作用的關(guān)鍵詞有相互作用、中藥、腸道菌群、藥代動力學(xué)、合理用藥、細(xì)胞色素p450等。研究主要集中在3個方面：一是產(chǎn)生相互作用的藥物，無論是單味中藥還是中成藥，由于化學(xué)成分復(fù)雜，容易發(fā)生相互作用，影響其他藥物的吸收、代謝和排泄[10，11]；二是研究產(chǎn)生藥物相互作用的機(jī)制，如虎杖與卡馬西平同服，虎杖可以通過抑制肝藥酶活性增加卡馬西平的濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)[11]；三是研究相互作用的手段，包括光譜法、分子動力學(xué)仿真等技術(shù)，用于研究藥物之間的相互作用機(jī)制。例如，通過光譜法和分子對接技術(shù)研究高兒茶酚與牛血清白蛋白的相互作用，發(fā)現(xiàn)高兒茶酚可以穩(wěn)定地結(jié)合在蛋白的疏水口袋中[12]。

通過對中藥相互作用演變趨勢的研究，發(fā)現(xiàn)早期出現(xiàn)的關(guān)鍵詞是牛血清白蛋白、熒光光譜法、中藥有效成分、中西藥聯(lián)合及中西藥等，在中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療疾病的背景下，該時期科研工作者們開始關(guān)注藥物的相互作用，特別是關(guān)注中藥成分之間的影響，常用的研究手段是牛血清白蛋白、熒光光譜法[13，14]；中期突現(xiàn)的關(guān)鍵詞有人血清白蛋白、光譜法、配伍、藥代動力學(xué)、細(xì)胞色素p450、代謝等，該時期的研究范圍較前期廣泛，更關(guān)注藥物產(chǎn)生相互作用的機(jī)制，涉及到藥物的消化、吸收、代謝等過程[15]；隨后出現(xiàn)的關(guān)鍵詞有聯(lián)合用藥、分子動力仿真學(xué)、華法林等，該時期隨著中藥臨床藥學(xué)的興起，對藥物之間的相互作用研究更加深入，該時期將分子動力仿真學(xué)用于研究淀粉、果膠等共性高分子物質(zhì)與小分子藥效物質(zhì)的共存狀態(tài)及相互作用，并取得一定的成果[16，17]；近年來的突現(xiàn)詞有腸道菌群、中藥注射劑、轉(zhuǎn)運(yùn)體、合理用藥等，該時期中藥在臨床得到廣泛應(yīng)用，藥物相互作用帶來的安全性是臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的問題[18]。楊亮等[19]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，研究清肺排毒湯與西藥的相互作用，結(jié)果表明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶一方面增加了藥物治療的臨床效益，但也與部分藥物可能會發(fā)生拮抗作用，如他莫昔芬、環(huán)磷酰胺、西酞普蘭等藥物。在臨床用藥過程中，若與以上這些藥物聯(lián)用，應(yīng)制個體化給藥方案并做好用藥監(jiān)護(hù)[20]。藥物產(chǎn)生相互作用的發(fā)生機(jī)制得到了很大的發(fā)展，其中轉(zhuǎn)運(yùn)體可影響藥物的PK/PD特性，使藥物在體內(nèi)的生物過程發(fā)生改變，比如黃酮類柚苷、呋喃香豆素、香檸檬素等成分與地高辛均是P-gp的底物，前者與后者同用時，使地高辛的血藥濃度增加，很可能會增加后者的中毒風(fēng)險[21]。多數(shù)研究表明[22，23]，很多中藥成分對轉(zhuǎn)運(yùn)體有調(diào)節(jié)功能，因此在與治療窗窄、毒性大的化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時，需關(guān)注藥物的治療效應(yīng)及不良反應(yīng)，保障用藥的安全和有效。值得注意的是，除轉(zhuǎn)運(yùn)體以外，該時期對腸道菌群與藥物之間的相互作用研究較多，而且持續(xù)的時間寬度也很長，提示腸道菌群所致的藥物之間相互作用是目前研究的熱點(diǎn)及方向。

中藥活性成分對腸道具有調(diào)節(jié)作用，比如中藥雪菊的多糖可以被雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等多種益生菌直接利用，增加了這些細(xì)菌在腸道的相對豐度[24]。其次，中藥可以通過改變胃腸道pH、誘導(dǎo)宿主分泌抗菌物質(zhì)，間接影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，對腸道菌群起到間接調(diào)節(jié)作用[25]。除此之外，中藥的內(nèi)生菌對腸道菌群也具有調(diào)節(jié)作用[26]。腸道菌群對中藥的毒性活性及藥理活性亦可產(chǎn)生作用，如梔子中本身無毒的有效成分京尼平苷，在進(jìn)入腸道后可以被腸道菌水解為京尼平，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為有毒的二醛中間體，導(dǎo)致肝中毒[27]。同時，腸道菌群對黃酮類、皂苷類、生物堿類等活性成分均可產(chǎn)生影響，許多腸道菌能將大極性的皂苷轉(zhuǎn)化為小極性的化合物，使它們快速積累到所需的血藥濃度。如人參皂苷Re可以被普雷沃氏菌屬、乳桿菌屬、擬桿菌屬產(chǎn)生的糖苷酶作用，發(fā)生去糖基化反應(yīng)，得到生物利用度更高的人參皂苷Rg1、Rg2、Rh1和F1[28]。腸道菌群與藥物之間存在著相互作用的關(guān)系。藥物的使用可以影響腸道菌群的組成和功能，而腸道菌群的變化也可以影響藥物的藥效和副作用。一方面，藥物的使用可以直接殺死或抑制腸道菌群中的某些菌種，導(dǎo)致菌群失衡。另一方面，腸道菌群的變化也可以影響藥物的藥效和副作用。

綜上所述，中藥相互作用的研究主要集中在中藥組方的相互作用、中藥與西藥的相互作用等方面。未來的研究方向包括中藥相互作用的機(jī)制研究、中藥相互作用的網(wǎng)絡(luò)分析、中藥相互作用的臨床應(yīng)用等方面。研究者可以結(jié)合現(xiàn)代化的研究手段如分子對接技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，深入的了解中藥藥理學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)中藥相互作用的復(fù)雜關(guān)系和規(guī)律，促進(jìn)中藥的合理應(yīng)用及現(xiàn)代化。同時，可以從腸道菌群、轉(zhuǎn)運(yùn)體等方面研究藥物之間的相互作用，為中藥的質(zhì)量控制和安全評價提供科學(xué)依據(jù)。

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收稿日期：2023-07-20；修回日期：2023-08-15

編輯/杜帆