茆健 袁響

【摘要】 膿毒癥是當(dāng)今全球治療最棘手的危重癥之一。早期、足量使用敏感抗生素及升壓、補(bǔ)液等對(duì)癥治療是當(dāng)前指南推薦的主流治療方式。然而因膿毒癥本身的復(fù)雜病理生理機(jī)制與日益增長(zhǎng)的抗生素耐藥性，膿毒癥病死率仍高達(dá)30%～50%。納米藥物遞送技術(shù)的快速發(fā)展為膿毒癥治療帶來(lái)新的曙光。文章綜述了當(dāng)今研究的幾類主要的納米顆粒，以及這些納米顆粒治療膿毒癥的最新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥 納米顆粒 藥物遞送

Progress of Research on Nanoparticle-based Delivery System for the Treatment of Sepsis/MAO Jian， YUAN Xiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -188

[Abstract] Sepsis is one of the most intractable critical illnesses worldwide. Early and adequate administration of sensitive antibiotics and symptomatic treatments such as vasopressors and fluid resuscitation are the prevalent treatments recommended by the current guidelines. However， due to the complex pathophysiological mechanism of sepsis and increasing antibiotic resistance， the mortality of sepsis reaches up to 30%-50%. The rapid development of nano-drug delivery technology has shed light on promising effectiveness on treatment of sepsis. In this review， several main types of nanoparticles researched today and the latest progress of these nanoparticles in the treatment of sepsis are reviewed.

[Key words] Sepsis Nanoparticles Drug delivery

First-author's address： Graduate School of China Medical University， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.040

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），是世界上死亡率最高的疾病之一[1]，膿毒癥每年發(fā)病率高達(dá)25%～30%[2]，每年新增膿毒癥患者約2 000萬(wàn)人，病死率高達(dá)26%[3]。膿毒癥的預(yù)后與能否早期診斷與治療息息相關(guān)。當(dāng)前膿毒癥的主要治療方式為：（1）早期使用抗生素；（2）發(fā)病1～6 h使用升壓藥物；（3）積極腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；（4）肺通氣支持治療；

（5）液體復(fù)蘇等。其中最能決定預(yù)后的是能否早期使用抗生素[4]。在抗生素選擇上，臨床上常規(guī)先進(jìn)行血培養(yǎng)明確感染菌種，選擇敏感抗生素。由于血培養(yǎng)通常需72 h且常常伴隨著假陰性的可能[5]。國(guó)內(nèi)指南強(qiáng)推薦優(yōu)先經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，在保證廣譜抗生素使用不受影響的前提下，再進(jìn)行血培養(yǎng)[6]。廣譜抗生素早期使用提高了膿毒癥患者的總體生存率，然而因其特異性較弱，不能更針對(duì)性地清除細(xì)菌，臨床上往往達(dá)不到理想的抗菌療效，甚至加重細(xì)菌的耐藥性[7]，亟需新的治療思路。

納米顆粒是一類有機(jī)、無(wú)機(jī)或雜化的納米材料，最常見(jiàn)的納米顆粒包括金屬納米顆粒、聚合物納米顆粒、脂質(zhì)納米顆粒等，因制備方式不同呈現(xiàn)出不同的形態(tài)，如納米花、納米棒、納米球等[8-9]。近年來(lái)，納米顆粒被廣泛應(yīng)用于藥物遞送研究，將藥物搭載到納米顆粒表面或封裝至納米顆粒內(nèi)運(yùn)送到靶組織、靶細(xì)胞發(fā)揮治療作用[10]。利用納米顆粒遞送藥物具有實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向[11]、保護(hù)藥物不被酶水解或免疫細(xì)胞吞噬、延長(zhǎng)藥物半衰期[12]，減少藥物用量、提升藥物利用度及減少藥物不良反應(yīng)等諸多優(yōu)勢(shì)[13]。在膿毒癥治療方面，利用納米顆粒進(jìn)行藥物遞送，在膿毒癥動(dòng)物模型中顯示出良好的療效[14]。一些金屬納米顆粒和經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的聚合物納米顆粒具備抗菌和抗炎特性，可清除血液中細(xì)菌并通過(guò)吸附內(nèi)毒素、與炎癥細(xì)胞因子相結(jié)合等機(jī)制降低免疫因子風(fēng)暴對(duì)機(jī)體影響[15]。本文綜述近幾年來(lái)利用納米顆粒遞送系統(tǒng)治療膿毒癥的相關(guān)研究，為膿毒癥治療提供新的策略。

1 金屬納米顆粒

金屬納米顆粒包括銀、銅、金、鐵等納米顆粒組成。其中金納米顆粒和銀納米顆粒的潛力最大，因其天然的抗菌作用且與人體相容性較佳[16]。Taratummarat等[17]證明金納米顆?？勺鳛檩o助治療劑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)抗炎癥反應(yīng)，在盲腸結(jié)扎穿刺的膿毒癥小鼠模型中，使用抗生素和金納米顆?；旌现苿?，相較單獨(dú)使用抗生素組，膿毒癥小鼠獲得了更長(zhǎng)的生存時(shí)間。在體外實(shí)驗(yàn)中，金納米顆粒可以減少培養(yǎng)基中大腸桿菌菌落數(shù)。此外，金納米顆粒還展現(xiàn)出降低炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的作用[17]。銀納米顆粒主要被用作革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌感染模型的抗菌材料。它與金納米顆粒一樣展現(xiàn)出不引起全身毒性作用的抗菌效果[18]。

在抗細(xì)菌感染的研究中常利用金納米或銀納米顆粒偶聯(lián)抗菌肽進(jìn)行遞送?？咕氖钱?dāng)前克服抗生素耐藥性非常好的候選藥，抗菌肽通過(guò)膜透性表現(xiàn)出抗菌活性，可將疏水殘基插入細(xì)菌細(xì)胞膜之間，破壞細(xì)胞膜，達(dá)到殺滅耐藥菌的目的[19]。由于抗菌肽本身是一種多肽，容易被蛋白酶降解，藥代動(dòng)力學(xué)很差，臨床應(yīng)用非常局限[20]，Rai等[21]利用金納米顆粒偶聯(lián)一種抗菌肽來(lái)測(cè)試針對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌的抗菌效果，證明該藥劑在破壞細(xì)菌細(xì)胞膜方面比單純的游離肽更有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明該藥劑的體內(nèi)作用，展現(xiàn)出該藥劑具有降低盲腸結(jié)扎穿刺膿毒癥小鼠TNF-α、減少血液細(xì)菌濃度的效果。Lee等[14]將一種革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌的合成配體修飾的磁性納米顆粒結(jié)合牛全血中的大腸桿菌和內(nèi)毒素，再通過(guò)磁性微流體裝置去除與大腸桿菌及內(nèi)毒素結(jié)合的磁性納米顆粒。在60 mL/h的流量下可達(dá)到100%的細(xì)菌與內(nèi)毒素清除率，此裝置可用于膿毒癥患者血液細(xì)菌和內(nèi)毒素清除。

對(duì)抗耐藥菌株是一個(gè)任重而道遠(yuǎn)的工程，使用金屬納米顆粒是當(dāng)前最熱的抗耐藥菌治療方式之一。當(dāng)金屬納米顆粒與細(xì)菌相互作用時(shí)，它們可以附著在細(xì)菌表面，破壞細(xì)胞壁的完整性并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[22]。此外，金屬納米顆?？赏ㄟ^(guò)在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中釋放離子，破壞細(xì)菌呼吸鏈機(jī)制，進(jìn)一步增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性[23]。其還可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和刺激活性氧的產(chǎn)生，抑制ATP的產(chǎn)生和細(xì)菌的DNA復(fù)制[23]。Shim等[24]將一種抗菌劑：N-α-月桂?；?d-精氨酸乙酯鹽酸鹽涂布于納米金顆粒表面，相較于直接應(yīng)用此抗菌劑，利用納米金顆粒作為載體表現(xiàn)出更好的抗菌效果。2016年膿毒癥和膿毒性休克管理國(guó)際指南建議盡快使用碳青霉烯類抗生素和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合治療膿毒癥[25]，盡管碳青霉烯類藥物具有廣譜抗菌活性和良好的安全性，但是其需要高劑量給藥與易導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥使它的臨床應(yīng)用受到一定的局限。Shaker等[26]將碳青霉烯類抗生素搭載至納米金顆粒上，其最小抑菌濃度可降低數(shù)倍，不僅提高了碳青霉烯類藥物的活性，而且避免細(xì)菌耐藥性的增加。在Kang等[27]將甘露糖結(jié)合凝集素和修飾后的氧化鐵納米磁珠相結(jié)合，通過(guò)一種新型磁分選裝置，用于膿毒癥大鼠模型體外血液凈化。該磁珠系統(tǒng)可廣泛捕獲的病原體和毒素，且不會(huì)激活補(bǔ)體因子。利用磁場(chǎng)從血液中分離與磁珠結(jié)合的病原體和毒素。這套磁珠系統(tǒng)可有效去除多種革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和內(nèi)毒素，進(jìn)而提高膿毒癥大鼠的生存率[27]。

2 聚合物納米顆粒

聚合物納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)同樣具有良好的生物降解性和生物相容性。聚合物納米顆?？勺龅剿幬锏奶禺愋园邢?、藥物分子保護(hù)、藥物濃度分布控釋和表面功能化[28]。Yu等[29]通過(guò)將線粒體靶向的二氧化鈰（CeO2）納米顆粒與阿托伐他汀相結(jié)合來(lái)治療膿毒癥導(dǎo)致的急性腎損傷，他們?cè)O(shè)計(jì)了活性氧響應(yīng)性納米藥物遞送系統(tǒng)。利用改良后的活性氧響應(yīng)性有機(jī)聚合物涂層包裹納米顆粒可顯著提高原先納米顆粒的生物相容性，同時(shí)延長(zhǎng)其在血液中的半衰期[29]。負(fù)載阿托伐他汀可以幫助減少納米顆粒的劑量，增加其治療效果[29]。可使炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α表達(dá)降低，證實(shí)了該納米藥劑具有減弱的炎癥反應(yīng)的作用[29]。與此同時(shí)，細(xì)胞凋亡率也顯著降低，證實(shí)了該納米藥劑具有保護(hù)組織的作用。CeO2納米顆?？赏ㄟ^(guò)三苯基膦修飾有效消除過(guò)量的活性氧，增強(qiáng)抗炎作用[29]。

Yang等[30]通過(guò)使用廣譜氟喹諾酮類抗生素、司帕沙星和免疫抑制劑他克莫司來(lái)控制細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)。將上述藥物加載到聚乳酸-羥基乙酸聚合物納米顆粒中，并用γ3肽將納米顆粒表面功能化：通過(guò)與細(xì)胞間黏附分子-1結(jié)合來(lái)靶向炎癥部位[30]，該系統(tǒng)具有出色的廣譜抗菌活性，可以有效減少急性肺部感染小鼠的炎癥和免疫反應(yīng)[30]。與用游離抗生素治療組相比，將抗生素加載到聚合物納米顆粒治療組顯著抑制了細(xì)菌增殖，降低了TNF-α與IL-6的表達(dá)[30]。

3 脂質(zhì)納米顆粒

基于脂質(zhì)的納米制劑有很多種，例如納米乳液、脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米顆粒等，它們經(jīng)常用于轉(zhuǎn)運(yùn)抗生素治療膿毒癥。脂質(zhì)納米顆粒有助于將藥物遞送到靶細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兛梢耘c靶細(xì)胞膜順利合并（內(nèi)吞作用），然后將搭載的抗生素直接釋放到靶細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)[31]。作為載體，脂質(zhì)納米顆?？梢匝娱L(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，加速細(xì)胞攝取，對(duì)抗細(xì)菌耐藥性[31]。脂質(zhì)納米載體（如納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體和納米乳液）相對(duì)于其他聚合納米顆粒具有更低的細(xì)胞毒性，因而它們更加適合作為藥物載體系統(tǒng)[32]。除了作為藥物載體，脂質(zhì)納米顆粒還可以搭載、釋放mRNA和siRNA[33]。Hou等[34]的研究希望能夠在體內(nèi)表達(dá)巨噬細(xì)胞中的兩種物質(zhì)：抗菌肽和組織蛋白酶-B，二者都是抗菌利器。他們利用維生素C納米顆粒轉(zhuǎn)染抗菌肽和組織蛋白酶-B的mRNA構(gòu)建溶酶體。在溶酶體中過(guò)繼轉(zhuǎn)移含有與組織蛋白酶B連接的抗菌肽的巨噬細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在腹腔注射和靜脈注射治療組中，血液菌落數(shù)都顯著下降。且治療組顯示出比無(wú)治療組更高的存活率并伴有小鼠體重的增加。此外，維生素C納米顆粒搭載的抗菌肽和組織蛋白酶B可在巨噬細(xì)胞溶酶體中積累，從而殺滅耐藥菌，延長(zhǎng)膿毒癥小鼠生存期。

4 總結(jié)與展望

膿毒癥是一種SIRS，具有高死亡率和高發(fā)病率的特點(diǎn)。目前，早期足量使用抗生素是膿毒癥治療的關(guān)鍵，但由于血培養(yǎng)的時(shí)間長(zhǎng)和假陰性結(jié)果的存在及細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，膿毒癥的治療陷入困境[4]。因此，尋求新的治療方案勢(shì)在必行。近年來(lái)，納米技術(shù)的突破為膿毒癥治療提供了新思路。利用納米顆粒遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)靶向、保護(hù)藥物、減少藥物不良反應(yīng)，并且具備良好的生物降解性和穩(wěn)定性[35]。一些研究已經(jīng)展示納米顆粒藥劑在膿毒癥動(dòng)物模型中良好的治療效果。特別是金納米顆粒和銀納米顆粒，它們本身具有抗菌作用且與人體相容性較好。金納米顆粒和銀納米顆?？梢愿街诩?xì)菌表面，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，并通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制殺滅細(xì)菌。此外，將抗菌肽與金納米顆粒結(jié)合可以增強(qiáng)其抗菌活性。這些研究表明利用納米顆粒遞送系統(tǒng)是一種具有潛力的膿毒癥治療新策略。

然而，納米顆粒在人體應(yīng)用中也存在潛在的不良影響：（1）納米顆粒本身的長(zhǎng)期組織蓄積作用，可能造成未知影響；（2）免疫介導(dǎo)的排異反應(yīng)，當(dāng)納米顆粒進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，引起免疫排斥，會(huì)加速納米顆粒的清除；（3）免疫毒性反應(yīng)，納米顆?？赡軙?huì)損害免疫系統(tǒng)并引起各臟器的病理變化[36]。因此，在納米顆粒的應(yīng)用過(guò)程中需充分考慮其安全性和毒性影響，并進(jìn)行充分的評(píng)估和監(jiān)測(cè)。

綜上所述，利用納米顆粒遞送系統(tǒng)治療膿毒癥具有巨大的潛力，但仍需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和療效。未來(lái)的研究可以進(jìn)一步探索不同材質(zhì)納米顆粒的應(yīng)用，優(yōu)化遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，并結(jié)合其他治療方法，以期提供更有效和安全的膿毒癥治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1] COOPERSMITH C M，DE BACKER D，DEUTSCHMAN C S，et al.Surviving sepsis campaign： research priorities for sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2018，46（8）：1334-1356.

[2] COHEN J，VINCENT J L，ADHIKARI N K，et al.Sepsis： a roadmap for future research[J].Lancet Infect Dis，2015，15（5）：581-614.

[3] RUDD K E，JOHNSON S C，AGESA K M，et al.Global， regional， and national sepsis incidence and mortality， 1990-2017： analysis for the global burden of disease study[J].Lancet， 2020，395（10219）：200-211.

[4] GOTTS J E，MATTHAY M A.Sepsis： pathophysiology and clinical management[J].Bmj，2016，353：i1585.

[5] KUMAR S，TRIPATHY S，JYOTI A，et al.Recent advances in biosensors for diagnosis and detection of sepsis： a comprehensive review[J].Biosens Bioelectron， 2019，124-125：205-215.

[6]曹鈺，柴艷芬，鄧穎，等.中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）[J].感染、炎癥、修復(fù)，2019，20（1）：3-22.

[7] MURPHY D G，ALGHAZO O，PASCOE C，et al.Less， not more， antibiotics please[J].Eur Urol Focus，2020，6（1）：102-103.

[8] SCHREIBER R，SANTIAGO I，ARDAVAN A，et al.Ordering gold nanoparticles with DNA origami nanoflowers[J].ACS Nano， 2016，10（8）：7303-7306.

[9] KINNEAR C，MOORE T L，RODRIGUEZ-LORENZO L，et al.

Form follows function： nanoparticle shape and its implications for nanomedicine[J].Chemical Reviews， 2017，117（17）：11476-11521.

[10] SASAKI D，KUSAMORI K，NISHIKAWA M.Delivery of corn-derived nanoparticles with anticancer activity to tumor tissues by modification with polyethylene glycol for cancer therapy[J].Pharm Res， 2023，40（4）：917-926.

[11] ZOCCHI M R，TOSETTI F，BENELLI R，et al.Cancer nanomedicine special issue review anticancer drug delivery with nanoparticles： extracellular vesicles or synthetic nanobeads as therapeutic tools for conventional treatment or immunotherapy[J].Cancers （Basel）， 2020，12（7）：1886.

[12] HAROON H B，HUNTER A C，F(xiàn)ARHANGRAZI Z S，et al.A brief history of long circulating nanoparticles[J].Adv Drug Deliv Rev，2022，188：114396.

[13] SHAIK A S，SHAIK A P，BAMMIDI V K，et al.Effect of polyethylene glycol surface charge functionalization of SWCNT on the in vitro and in vivo nanotoxicity and biodistribution monitored noninvasively using MRI[J].Toxicol Mech Methods，2019，29（4）：233-243.

[14] LEE J J，JEONG K J，HASHIMOTO M，et al.Synthetic ligand-coated magnetic nanoparticles for microfluidic bacterial separation from blood[J].Nano Lett，2014，14（1）：1-5.

[15] SUFI S A，PAJANIRADJE S，MUKHERJEE V，et al.Redox nano-architectures： perspectives and implications in diagnosis and treatment of human diseases[J].Antioxid Redox Signal，2019，30（5）：762-785.

[16] KHAN S T，MUSARRAT J，AL-KHEDHAIRY A A.Countering drug resistance， infectious diseases， and sepsis using metal and metal oxides nanoparticles： current status[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2016，146：70-83.

[17] TARATUMMARAT S，SANGPHECH N，VU C T B，et al.Gold nanoparticles attenuates bacterial sepsis in cecal ligation and puncture mouse model through the induction of M2 macrophage polarization[J].BMC Microbiol，2018，18（1）：85.

[18] MYRONOV P，BUGAIOV V，HOLUBNYCHA V，et al.Low-frequency ultrasound increase effectiveness of silver nanoparticles in a purulent wound model[J].Biomed Eng Lett， 2020，10（4）：621-631.

[19] BROGDEN K A. Antimicrobial peptides： pore formers or metabolic inhibitors in bacteria？ [J].Nat Rev Microbiol，2005，3（3）：238-250.

[20] MARDIROSSIAN M，POMPILIO A，DEGASPERI M，et al.

D-BMAP18 antimicrobial peptide is active in vitro， resists to pulmonary proteases but loses its activity in a murine model of pseudomonas aeruginosa lung infection[J].Front Chem，2017，5：40.

[21] RAI A，PINTO S，VELHO T R，et al.One-step synthesis of high-density peptide-conjugated gold nanoparticles with antimicrobial efficacy in a systemic infection model[J].Biomaterials，2016，85：99-110.

[22] SINGH R，SHEDBALKAR U U，WADHWANI S A，et al.

Bacteriagenic silver nanoparticles： synthesis， mechanism， and applications[J].Appl Microbiol Biotechnol， 2015，99（11）：4579-4593.

[23] NATAN M，GUTMAN O，LAVI R，et al.Killing mechanism of stable N-halamine cross-linked polymethacrylamide nanoparticles that selectively target bacteria[J].ACS Nano， 2015，9（2）：1175-1188.

[24] SHIM J H，GWAK S，AHN B K，et al.Investigation of d-amino acid-based surfactants and nanocomposites with gold and silica nanoparticles as against multidrug-resistant bacteria agents[J].ACS Omega， 2022，7（50）：46146-46155.

[25] RHODES A，EVANS L E，ALHAZZANI W，et al.Surviving sepsis campaign： international guidelines for management of sepsis and septic shock： 2016 [J].Intensive Care Med，2017，43（3）：304-377.

[26] SHAKER M A，SHAABAN M I.Formulation of carbapenems loaded gold nanoparticles to combat multi-antibiotic bacterial resistance： in vitro antibacterial study[J].Int J Pharm，2017，525（1）：71-84.

[27] KANG J H，SUPER M，YUNG C W，et al.An extracorporeal blood-cleansing device for sepsis therapy[J].Nat Med，2014，20（10）：1211-1216.

[28] GESSNER I，NEUNDORF I.Nanoparticles modified with cell-penetrating peptides： conjugation mechanisms， physicochemical properties， and application in cancer diagnosis and therapy[J].Int J Mol Sci，2020，21（7）：2536.

[29] YU H，JIN F，LIU D，et al.ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury[J].Theranostics，2020，10（5）：2342-2357.

[30] YANG Y，DING Y，F(xiàn)AN B，et al.Inflammation-targeting polymeric nanoparticles deliver sparfloxacin and tacrolimus for combating acute lung sepsis[J].J Control Release，2020，321：463-474.

[31] FILIPCZAK N，PAN J，YALAMARTY S S K，et al.Recent advancements in liposome technology[J].Adv Drug Deliv Rev， 2020，156：4-22.

[32] NASERI N，VALIZADEH H，ZAKERI-MILANI P.Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers： structure， preparation and application[J].Adv Pharm Bull，2015，5（3）：305-313.

[33] SAUNDERS N R M，PAOLINI M S，F(xiàn)ENTON O S，et al.A nanoprimer to improve the systemic delivery of siRNA and mRNA[J].Nano Lett，2020，20（6）：4264-4269.

[34] HOU X，ZHANG X，ZHAO W，et al.Vitamin lipid nanoparticles enable adoptive macrophage transfer for the treatment of multidrug-resistant bacterial sepsis[J].Nat Nanotechnol，2020，15（1）：41-46.

[35] HAN X，ZHANG H，BUTOWSKA K，et al.An ionizable lipid toolbox for RNA delivery[J].Nat Commun，2021，12（1）：7233.

[36] BORASCHI D，COSTANTINO L，ITALIANI P.Interaction of nanoparticles with immunocompetent cells： nanosafety considerations[J].Nanomedicine （Lond），2012，7（1）：121-131.

（收稿日期：2023-09-11） （本文編輯：白雅茹）