付白天 羅 寧 曾熠晨 方劍喬

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是1 型和2 型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的糖尿病患者可能會發(fā)展為DPN[2]。DPN 患者背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元遠端軸突變性、萎縮，導(dǎo)致感覺障礙，涉及肢體近端，甚至中央胸部[3-4]，臨床表現(xiàn)多見四肢末端麻木、疼痛、蟻行感、襪套樣感覺，腱反射減弱等癥狀[5]。目前，國際臨床指南推薦一線治療包括三環(huán)抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以及作用于鈣離子通道的抗驚厥藥，其他療法包括阿片類藥物和外用藥物，如辣椒素和利多卡因等[6]，但大部分患者存在復(fù)發(fā)率高及藥物依賴性、耐藥性等缺點，甚至?xí)a(chǎn)生因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的一系列癥狀，因此尚缺乏理想的治療手段。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DPN 基本病機以氣陰兩虛為本、痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)[7]。電針治療DPN 療效肯定，無毒副作用，是目前比較理想的治療方法[8]。因此，分析電針改善DPN 患者神經(jīng)功能的相關(guān)機制對指導(dǎo)臨床研究有積極意義。

1 DPN 的發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)學(xué)發(fā)病機制 機體處于高血糖狀態(tài)除了直接損傷外周神經(jīng)軸突外，血神經(jīng)屏障和Schwann 細胞的功能障礙也破壞了外周神經(jīng)的穩(wěn)態(tài)機制[9]。高血糖狀態(tài)下，多元醇代謝途徑隨著醛糖還原酶活性的增加而激活[10]；另外，糖化進程加快，大量的晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生[11]，與其受體結(jié)合后釋放活性氧，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時使轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB 被激活，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致外周神經(jīng)元節(jié)段性脫髓鞘[12]。目前有學(xué)說表明，全身性絲氨酸缺乏會改變脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進而導(dǎo)致血脂異常，是周圍神經(jīng)病變的新危險因素[13]。熱激蛋白、聚ADP 核糖聚合酶、腫瘤壞死因子α 等炎癥因子以及免疫細胞的參與是DPN 免疫炎癥機制的關(guān)鍵[14]。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后，線粒體功能障礙，神經(jīng)元軸突能量供應(yīng)不足，進而損傷神經(jīng)功能[15]。蛋白質(zhì)過氧化物使細胞內(nèi)無活性的蛋白質(zhì)大量堆積，使神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營養(yǎng)支持喪失[16]。高血糖癥通過某些途徑誘發(fā)神經(jīng)元細胞凋亡[17]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮膚受到壓力時，血管舒縮功能失調(diào)，缺乏動態(tài)適應(yīng)的血液流動阻礙了正常的毛細血管灌注，導(dǎo)致周圍神經(jīng)組織缺血、缺氧，引發(fā)DPN[18]。部分學(xué)者認(rèn)為具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長功能的生長因子，在DPN 的發(fā)生機制中具有一定的作用[19]。

1.2 中醫(yī)學(xué)發(fā)病機制 DPN 可歸屬于中醫(yī)“消渴”合并“痹證”“痿證”范疇，也有歸屬于“血痹”“脈痹”者。DPN 為消渴病后期并發(fā)癥，病程日久，臟腑氣、血、陰、陽俱虛損，無法濡養(yǎng)四肢肌肉筋脈，“不榮則痛”。另氣虛無力推動，進而化生的痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，使經(jīng)脈閉阻，血行不暢，“不通則痛”，故中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DPN 基本病機是氣陰兩虛為本，痰濁瘀血阻滯、絡(luò)脈痹阻為標(biāo)。就虛為本而言，DPN 病位一般涉及肝腎兩臟，而DPN 患者大多存在肝腎虧虛的情況?！夺t(yī)理真?zhèn)鳌吩唬骸跋Y生于厥陰，風(fēng)木主氣，……故生消渴諸癥?！备沃魇栊?，肝失疏泄，氣機升降失調(diào)，氣機郁滯，郁而化火，虛火內(nèi)生，煎灼津液，陰津耗竭，故有口干多飲，四肢灼熱、脹痛等感；氣血運行失調(diào)則生內(nèi)風(fēng)，表現(xiàn)出肢體顫動、麻木等神經(jīng)功能損傷癥狀。又如《王旭高醫(yī)案》中記載“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”，消渴病程日久，腎陰耗傷，陰血不足，孤陰不生，獨陽不長，腎中陽氣虧虛，不能達于四末，四肢肌肉筋脈失于濡養(yǎng)，故而出現(xiàn)肢體冷涼、麻木疼痛。就實為標(biāo)而言，陰液虧虛導(dǎo)致血液黏滯，血行受阻，瘀血內(nèi)生，而瘀血與邪熱互結(jié)，不通則痛，故可見局部肢體灼熱刺痛[20]，而脾胃虛弱、腎臟衰微則使水液輸布功能失常，導(dǎo)致水濕內(nèi)聚，痰濁內(nèi)生，痹阻于肢體筋肉骨節(jié)，致病情不斷加重。

2 電針改善DPN 患者神經(jīng)功能的作用機制

2.1 西醫(yī)學(xué)機制

2.1.1 電針作用的生理、生化機制

2.1.1.1 改善Schwann 細胞功能 Schwann 細胞在受損的神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，電針可上調(diào)DPN 大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）和表皮生長因子受體2（ErbB2）的表達水平，由此激活NRG1/ErbB2 信號通路，促進Schwann 細胞分化、增殖和遷移[21]。分化后的Schwann 細胞有序地嵌合排列在其神經(jīng)膜管內(nèi)，形成一段連接兩斷端的細胞橋，近側(cè)斷端組織再生并朝對應(yīng)方向生長，促使受損神經(jīng)修復(fù)。

2.1.1.2 抑制神經(jīng)元活性，改善代謝 電針作為一種微創(chuàng)傷性物理刺激作用于穴位以后，激活穴區(qū)皮膚感受器，將信息傳遞到脊髓和脊束核，調(diào)節(jié)一氧化氮合酶表達，減少一氧化氮的產(chǎn)生及毒性作用，最終抑制神經(jīng)元活性[22]。另有研究表明，對“天樞穴”進行電針刺激可調(diào)節(jié)DPN 患者血糖，同樣具有抑制神經(jīng)元活性的功能，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂，促進DPN 患者神經(jīng)功能恢復(fù)[23]。

2.1.1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子 胰島素樣生長因子（IGF）是一種類胰島素樣作用的生長因子，其受體可促進Schwann 細胞增殖和再生，促進受損神經(jīng)生長和修復(fù)，從而參與神經(jīng)元的保護，以及損傷后軸突的重建。電針可使DPN 大鼠坐骨神經(jīng)組織中IGF-1 mRNA 高表達，促進神經(jīng)生長和修復(fù)[24]。另外，位于四肢末端的穴位，如足三里、三陰交等，其深層均有神經(jīng)分布，通過電針對穴位的刺激作用，加速血流，改善局部微循環(huán)，提高病變周圍血氧濃度，對受損的周圍神經(jīng)進行修復(fù)[25]，同時使神經(jīng)營養(yǎng)因子數(shù)量增加，從而恢復(fù)神經(jīng)功能，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并使DPN引發(fā)的各種臨床癥狀得到緩解。

2.1.1.4 調(diào)控細胞凋亡和抗氧化應(yīng)激 周圍神經(jīng)損傷引起的細胞凋亡是參與神經(jīng)元變性壞死的主要原因[26]。而電針可通過調(diào)節(jié)細胞凋亡數(shù)量、Bcl-2 家族、半胱氨酸蛋白酶-3、半胱氨酸蛋白酶-8、凋亡因子-1及其配體表達，并且調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑抑制細胞凋亡，促進周圍神經(jīng)損傷再生和修復(fù)[27]。電針還可以增強DPN 大鼠坐骨神經(jīng)中超氧化物歧化酶的活性，使過氧化脂質(zhì)加速分解，降低丙二醛含量，同時阻止自由基產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，防止神經(jīng)細胞受損，從而提高坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善周圍神經(jīng)功能，以達到治療DPN 的目的[28]。

2.1.1.5 減輕炎癥損傷 葉翔等[29]發(fā)現(xiàn)，電針可以降低血小板選擇蛋白、E 選擇素、細胞間粘附分子-1 等細胞粘附分子水平，減少白細胞聚集、浸潤和中性粒細胞粘附、聚集，進而減輕由其導(dǎo)致的局部組織損傷和炎癥反應(yīng)。因此，電針能修復(fù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，進而減緩DPN 病變過程。

2.1.2 電針作用的物理機制

2.1.2.1 電針刺激機理 電針刺激作用于機體，是一個非特異性反應(yīng)過程。此過程的第一個環(huán)節(jié)在于腧穴，腧穴是末梢感受器或周圍神經(jīng)的某一部位。腧穴的相對特異性以及腧穴-臟腑相關(guān)性已得到越來越多的認(rèn)可，已有較多資料證明腧穴與神經(jīng)間存在密切聯(lián)系。但刺激穴位不是單純刺激神經(jīng)，兩者的電針效應(yīng)不同。電針刺激效應(yīng)和針感有關(guān)，不同部位和不同刺激參數(shù)所引起的針感也是不同的。電針相當(dāng)于代替人為通過持續(xù)手法操作而保持針感，針感感受器表現(xiàn)在穴位上不是單一的；針感是多種感受器受到刺激后所產(chǎn)生的綜合性感覺，對于電刺激，神經(jīng)、體液和肌肉等組織具有特殊的敏感性。

2.1.2.2 波形的選擇 電針的不同波形對于神經(jīng)肌肉影響不同，常見的電針波形有疏密波、斷續(xù)波、連續(xù)波，連續(xù)波又根據(jù)頻率變化分疏波、密波，疏波頻率低于30 Hz，刺激作用強，能引起肌肉收縮，提高韌帶張力，密波頻率高于30 Hz，能降低神經(jīng)應(yīng)激功能，抑制脊髓興奮性；疏密波是疏波和密波交替出現(xiàn)的組合波，可以刺激各類鎮(zhèn)痛介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)組織營養(yǎng)代謝；斷續(xù)波是有節(jié)律時斷時續(xù)的組合波，能提高肌肉組織興奮性[30]。研究表明，電針連續(xù)波可抑制脊髓細胞自噬，降低Beclin-1 和補體C3 蛋白表達，對于神經(jīng)損傷的恢復(fù)更具有積極意義[31]。

2.1.2.3 頻率的選擇 2 Hz 電針會促使大腦釋放腦啡肽、內(nèi)啡肽、內(nèi)嗎啡肽，止痛效果起效慢，但在營養(yǎng)神經(jīng)、治療神經(jīng)麻木方面效果持續(xù)，100 Hz 會使大腦釋放強啡肽，止痛起效快，持續(xù)作用短，適用于肌肉痙攣類疾病。魏駿駿[32]選用DPN 模型制備成功的大鼠隨機分為DPN+2 Hz 電針組和DPN+100 Hz 電針組。觀察大鼠坐骨神經(jīng)改變，檢測L4～L6 背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元受體P2X3 及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同頻率電針均可改善DPN 大鼠神經(jīng)痛，且低頻電針的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于高頻。不同頻率電針對DPN 背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元CGRP 表達均有不同程度的抑制作用，其中低頻電針對L4 背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元P2X3 受體表達的調(diào)控作用優(yōu)于高頻。

2.3 中醫(yī)學(xué)機制

2.3.1 治痿獨取陽明 DPN 歸屬于“消渴”合并“痹證”“痿證”的范疇。氣虛則麻，血虛則木。而陽明為多氣多血之經(jīng)。因此，治療痹癥、痿證，常取陽明經(jīng)上的穴位，為“治痿獨取陽明”之義。陽明包括手陽明大腸經(jīng)和足陽明胃經(jīng)，大腸經(jīng)與肺經(jīng)相表里、胃經(jīng)與脾經(jīng)相表里，脾胃為后天之本，氣血生化之源，可內(nèi)榮五臟六腑，肺主皮毛，大腸主津，故可潤腠理。正如《素問·痿論》云：“陽明者，五臟六腑之?！保赎柮鳉庋?，方能使痿廢的肢體恢復(fù)其功能。因此，刺激陽明經(jīng)穴可使心氣旺、肝血充、腎精盛，筋脈濡潤、骨髓充盈、血脈周流不息、肢體活動自如，從而達到恢復(fù)DPN 神經(jīng)損傷的目的?！鹅`樞·九針十二原》言：“所出為井，……，所入為合”，合穴為經(jīng)脈氣血匯聚之所，合治內(nèi)腑，合穴和下合穴均可以調(diào)節(jié)臟腑功能，因此，在取陽明經(jīng)穴的同時，又注重使用電針刺激合穴、下合穴，以增強促進經(jīng)氣的運行，濡養(yǎng)四肢，改善神經(jīng)功能。

2.3.2 固本通絡(luò) DPN 中醫(yī)病機以氣陰兩虛為本、絡(luò)脈閉阻為標(biāo)，所以在治療上應(yīng)標(biāo)本兼治，以“固本培元，疏通經(jīng)絡(luò)，祛瘀化痰”為立法。首先固其本，在“治痿獨取陽明”的基礎(chǔ)上調(diào)理陰陽，平衡氣血，在臨床上又以臟腑為本，四肢肌肉為標(biāo)，因此固本通常為固其臟腑之本，調(diào)理臟腑陰陽氣血是固本的原則，而在《素問·長刺節(jié)論》中記載“迫藏刺背，背俞也”和《難經(jīng)·六十七難》中記載“陰病行陽……俞在陽”，說明背俞穴可以治療五臟病癥。募穴是臟腑之氣結(jié)聚于胸腹部的腧穴，滑伯仁《難經(jīng)本義》曰“陰陽經(jīng)絡(luò)，氣血交貫，臟腑腹背，氣相通應(yīng)”，因此臨床上俞為陽，募為陰，俞募配伍，陰病引陽，陽病引陰，能補能泄，雙向調(diào)節(jié)臟腑。首先，固其本，采用的是俞募配伍的方法。其次通其絡(luò)，絡(luò)脈既行于表，又溝通其里，DPN 患者絡(luò)脈阻滯，常由痰由瘀導(dǎo)致，脾胃為生痰之源，治痰先治氣，氣順痰自消，因此在治療上電針常選取陽明胃經(jīng)和太陰脾經(jīng)的穴位，加之治痰理氣之要穴，共奏化痰之效。最后，電針治療予活血化瘀之法，局部刺激經(jīng)氣運行，通達血行。綜上所述，在固本通絡(luò)的原則上，靈活取穴，對癥處理，使絡(luò)脈經(jīng)氣運行通暢，即可改善其神經(jīng)功能。

3 總結(jié)與展望

DPN 的神經(jīng)損傷具有不可逆性，治療的目的主要是改善患者癥狀，延緩病程，從而提高患者生活質(zhì)量。電針治療DPN 是基于針刺和電的協(xié)同刺激，通過刺激特定穴位，每個穴位起到的作用互補互助，共同調(diào)動人體經(jīng)氣，促使經(jīng)氣作用于DPN 患者神經(jīng)功能損傷的部位。通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子抗氧化應(yīng)激，提升神經(jīng)細胞膜上的Na+-K+-ATP 酶活性，促使神經(jīng)組織的能量釋放，減輕炎癥損傷，改善代謝等手段，進而促進神經(jīng)細胞增殖分化，修復(fù)受損的神經(jīng)。并且電針治療DPN 的療效顯著，方法簡便，可與其他療法產(chǎn)生協(xié)同作用，值得在臨床上推廣。但目前DPN產(chǎn)生機制尚不明確，對電針治療DPN 的機制闡述較少，且現(xiàn)代學(xué)者更多傾向于從微觀層面去研究并解釋電針改善DPN 患者神經(jīng)損傷機制。因此，筆者認(rèn)為在今后電針治療DPN 的研究中，還應(yīng)在宏觀解剖層面，如神經(jīng)分布、神經(jīng)周圍的血流量分析、相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)等進行更加細致地記錄并分析，提高電針治療DPN 療效的可信性。