劉丹青，楊文明，汪瀚，汪美霞，董婷，韓輝，何望生，謝文婷，江海林

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實驗室 安徽合肥 230031

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱為Wilson?。╓ilson’s disease，WD），是一種以銅代謝紊亂為特征的常染色體隱性遺傳性、代謝性疾病[1]，多數(shù)于青少年起病。世界范圍發(fā)病率為1/100000～1/30000，我國患病率約為5.87/100000，明顯高于全球水平[2，3]。本病由于ATP7B 基因突變導(dǎo)致肝臟內(nèi)銅代謝異常，過量的銅在肝臟、腦、腎臟、角膜、骨關(guān)節(jié)等組織沉積而發(fā)病。臨床主要以肝功能異常、肝硬化、錐體外系癥狀和角膜色素環(huán)為主要表現(xiàn)。本病是目前少數(shù)幾種經(jīng)積極規(guī)范治療可以控制的神經(jīng)遺傳性疾病之一[3]，若盡早確診并給予規(guī)范治療，保證患者正常生活質(zhì)量，使患者達(dá)到或接近正常壽命，若延誤治療或者不恰當(dāng)治療將會致殘，甚至死亡。本文就該病在臨床診斷與治療過程中可能遇到的難點(diǎn)問題和應(yīng)對措施進(jìn)行總結(jié)。

診斷難點(diǎn)

本病的診斷可參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳學(xué)組2021年制定的《中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》[4]，患者具有典型的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查改變特征，臨床醫(yī)生根據(jù)指南不難做出診斷。但由于銅離子在人體內(nèi)各臟器沉積的先后順序不同、沉積的速度不同以及銅沉積分布程度的不同，而導(dǎo)致首發(fā)癥狀多種多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變[5]，從而給臨床診斷帶來困難。WD的臨床診斷難點(diǎn)可能表現(xiàn)在以下幾個方面。

1 早期臨床表現(xiàn)相對缺乏特異性

本病起病隱匿，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可為肝、腦 、腎、角膜、骨關(guān)節(jié)等不同臟器受損表現(xiàn)，有肝臟損害癥狀、錐體外系癥狀、精神障礙、腎臟損害癥狀、急性溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀等。早期臨床表現(xiàn)可涉及各個系統(tǒng)，或在發(fā)病早期或在相當(dāng)長的時間內(nèi)僅出現(xiàn)一個臟器受累的表現(xiàn)。以肝臟癥狀起病者平均年齡較小，且臨床表現(xiàn)沒有特異性，表現(xiàn)為肝功能異常、急慢性肝炎、急性肝衰竭為首發(fā)癥狀；部分以肢體抖動、肌強(qiáng)直、姿勢異常、構(gòu)音障礙、吞咽困難、手足徐動、扭轉(zhuǎn)痙攣、表情怪異等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀；也有少數(shù)患者首發(fā)癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、蛋白尿、血尿、關(guān)節(jié)疼痛及精神癥狀等；甚至還有部分以肝臟和神經(jīng)功能同時受損起病。而且本病以一個臟器損害為主要表現(xiàn)時，也并非呈固定模式表現(xiàn)，而有不同癥狀群表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)無明顯特異性。有臨床報道[6]50%以上的患者在發(fā)病早期無典型的WD特征性臨床改變，因此本病又有“狡猾的偽裝者”之稱[7]。故該病早期診斷相對困難，且容易導(dǎo)致誤診漏診，其首診誤診率高達(dá)34.88%～73.50%[8-9]。

2 臨床認(rèn)識的缺乏性

對以肝功能異常、腹脹、腹水、水腫、血尿、蛋白尿、精神癥狀等為臨床表現(xiàn)的患者易被診斷為常見病如急慢性肝炎、肝硬化、肝腹水、腎炎、腎病綜合征或精神分裂癥，未考慮到少見病甚至罕見病，這是造成部分患者長期誤診的主要原因[10]。尤其對于臨床單純表現(xiàn)為肝病、神經(jīng)或精神癥狀為首發(fā)癥狀的患者，很多臨床醫(yī)生往往只注意到患者的局部臟器病變而誤下診斷。這是由于臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足或缺乏警惕性，臨床診治經(jīng)驗不足，診療思維局限，詢問病史不詳細(xì)，忽視家族史，體格檢查不夠仔細(xì)，忽視角膜K-F環(huán)及銅藍(lán)蛋白等檢查，而造成誤診或延誤診治。

3 特異檢查的缺少性

WD目前尚無某個單一的診斷指標(biāo)能夠確定診斷。血清銅藍(lán)蛋白水平明顯降低是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘慕饦?biāo)準(zhǔn)之一，但研究顯示，銅藍(lán)蛋白降低除了見于WD，還可見于肝功能衰竭、低蛋白血癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、蛋白質(zhì)丟失性腸病、腎病綜合征和營養(yǎng)不良綜合征等疾病[11]。而且約有20%的WD患者血清銅藍(lán)蛋白水平檢測在正常值范圍[12]。角膜K-F環(huán)是本病較為特異的臨床表現(xiàn)，但有相當(dāng)部分患者早期檢查無角膜K-F環(huán)，而且角膜K-F環(huán)并不是WD所特有的臨床特征，亦可見于部分膽汁淤積性疾病以及接受銅制劑治療的患者[13]，故角膜K-F環(huán)不是診斷WD的必備條件。WD為單基因遺傳性疾病，檢測突變基因是明確診斷最為有效的方法，研究表明約有20%的患者臨床診斷為WD但未能發(fā)現(xiàn)致病性基因突變，故基因檢測結(jié)果陰性不能排除 WD[14]。由于目前尚無用于本病早期診斷的單一檢測指標(biāo)，因此給臨床診斷帶來一定困難。

此外，由于部分醫(yī)院醫(yī)療條件有限，特異性檢查手段受限，如基層醫(yī)院無法開展血清銅、銅藍(lán)蛋白及銅氧化酶等銅生化檢查；基因檢測技術(shù)要求較高，目前只在少數(shù)實驗室開展，且價格昂貴，因此尚未成為常規(guī)檢查方法；部分眼科醫(yī)生由于缺乏經(jīng)驗在觀察角膜 K-F 環(huán)時，很可能人為地造成假陽性或假陰性結(jié)果等，這些原因也增加了本病確診的難度。

4 患者就診的多科性

由于本病早期臨床表現(xiàn)形式多樣，體征復(fù)雜，患者首診就診科室范圍較廣?；颊呷缭缙谂R床癥狀表現(xiàn)為錐體外系癥狀時，就診于神經(jīng)內(nèi)科，往往容易被診斷為WD；而有的患者因體檢查出轉(zhuǎn)氨酶升高而就診于肝病科或感染科；有的因血尿或蛋白尿就診于腎病科；有的因焦慮、抑郁、躁狂、行為異常等精神癥狀起病的患者就診于精神科；有的因骨關(guān)節(jié)炎癥狀者就診于風(fēng)濕病科或骨傷科；有的表現(xiàn)為腹痛者就診于消化內(nèi)科；因溶血性貧血等血液系統(tǒng)表現(xiàn)者就診于血液科。對于本病缺乏足夠了解和警惕性的其他科室醫(yī)生來說，在診斷時存在本專業(yè)疾病先入為主的觀念，可能聯(lián)想不到本病，而耽誤進(jìn)一步的檢查和治療，易造成誤診和漏診。

治療難點(diǎn)

1 發(fā)病機(jī)制的多樣性

本病的致病基因是位于13號染色體（13q14.3）上的 ATP7B基因，該基因編碼的銅轉(zhuǎn)運(yùn) P 型ATP 酶（ATP7B 酶）負(fù)責(zé)銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合以及銅在膽汁內(nèi)的排泄。由于ATP7B 基因突變導(dǎo)致 ATP7B 酶缺如或受損，從而影響銅藍(lán)蛋白的合成，造成銅經(jīng)膽汁排泄障礙，從而使過量的銅在組織器官內(nèi)沉積[15]。WD的銅代謝障礙主要表現(xiàn)在兩方面：一是銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合率下降，銅藍(lán)蛋白合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷[1]；二是銅經(jīng)膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內(nèi)銅積聚，從而引起肝功能異常和肝硬化。當(dāng)銅離子沉積超過肝臟的負(fù)荷量后，過多的銅還可溢入血液而蓄積在腦、腎、角膜等器官，導(dǎo)致各臟器功能損傷，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和體征。另外，ATP7B不同突變位點(diǎn)的發(fā)病機(jī)制如何、銅介導(dǎo)的肝、腦、腎等臟器損害的作用機(jī)制如何、銅介導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性、肝纖維化、肝硬化之間關(guān)系如何等多環(huán)節(jié)性的發(fā)病機(jī)制，給本病的治療也增加了難度。

2 驅(qū)銅治療的單一性

目前，國內(nèi)外驅(qū)銅藥物種類較少，主要分為兩大類：一類為金屬螯合劑，其主要藥理作用是通過金屬硫蛋白螯合銅離子，促進(jìn)尿液排泄，減少銅在體內(nèi)沉積，這類藥物如青霉胺、曲恩汀、二巰基丁二酸（DMSA）、二巰基丙磺酸鈉（DMPS）[16]等。另一類藥物則是通過促進(jìn)銅從尿液、糞便及膽汁中排出和阻止胃腸道對外源性銅的吸收，防止銅的再積聚，這類藥物如鋅劑、四硫代鉬酸銨等[17]。由于目前驅(qū)銅藥物較單一，驅(qū)銅途徑較少，有待研制出品種更豐富、排銅途徑更廣的驅(qū)銅藥物。

3 藥物副反應(yīng)的多發(fā)性

目前，國內(nèi)外常用的驅(qū)銅藥物大多數(shù)都存在較大的副作用，其不良反應(yīng)主要有：①引起惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，如鋅劑、DMSA。②引起藥物性皮疹、全身瘙癢、皮膚潮紅、發(fā)熱等藥物過敏反應(yīng)，如青霉胺、DMPS。③引起皮膚及鼻黏膜出血、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，青霉胺、DMSA、DMPS有明顯的骨髓抑制作用。④引起肝腎功能損害，如四硫代鉬酸銨會導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶升高[18]，青霉胺存在肝腎毒性[19]。⑤某些驅(qū)銅藥物如青霉胺可引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不可逆性損害[20]，不少患者因此造成嚴(yán)重影響生活的致殘。

4 疾病進(jìn)展的暴發(fā)性

WD可發(fā)生暴發(fā)型肝衰。暴發(fā)性肝衰竭型WD（FWD）是WD中一種較為少見而極為嚴(yán)重的類型[21]，約占所有WD 的4%～5%[22]。在 WD 患者的所有階段都有可能發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭[23]。早期有些患者的肝臟損害癥狀并不明顯，很難確定是否會發(fā)展為FWD。而一旦發(fā)展為FWD，病情進(jìn)展非常迅速，很快就會出現(xiàn)重型肝炎的典型臨床表現(xiàn)，比如極度乏力、嚴(yán)重的消化道癥狀，如明顯厭食、惡心、嘔吐、腹脹；短期內(nèi)全身皮膚和鞏膜黃疸進(jìn)行性加重；性格改變、嗜睡、煩躁不安、昏迷等神經(jīng)精神癥狀；出血傾向明顯，紫癜、瘀斑、牙齦出血，甚至發(fā)生消化道出血。FWD起病兇險，進(jìn)展迅速，預(yù)后差 ，如不及時進(jìn)行肝移植治療，病死率高達(dá)95%～100%，死亡原因主要為肝衰竭或其并發(fā)癥[24]。

5 多臟器損害的難逆轉(zhuǎn)性

WD患者膽道排銅以及銅藍(lán)蛋白合成均明顯減少，導(dǎo)致銅在體內(nèi)過量沉積，而引起多系統(tǒng)、多器官受累。銅沉積在肝臟中，會引起肝細(xì)胞脂肪浸潤，肝小葉內(nèi)結(jié)締組織明顯增生，導(dǎo)致肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死，而出現(xiàn)肝硬化和壞死性肝炎。銅沉積于豆?fàn)詈撕臀矤詈?，?dǎo)致錐體外系癥狀，如肢體運(yùn)動障礙、肌張力障礙、肢體震顫、構(gòu)音障礙、表情異常，重者可出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直不能行走。銅沉積于腎，導(dǎo)致腎小管損害所致的蛋白尿、血尿等也較常見。銅沉積于角膜后彈力層所致角膜K-F環(huán)。心臟、骨關(guān)節(jié)、皮膚、血液亦有受累。此外，青霉胺應(yīng)用到以神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn)的患者，可能導(dǎo)致其神經(jīng)癥狀出現(xiàn)惡化，且此種損害約有半數(shù)是不可逆性損傷[25]，這也增加了后期治療的難度。

6 嚴(yán)重并發(fā)癥的易發(fā)性

WD的嚴(yán)重并發(fā)癥有脾功能亢進(jìn)、消化道出血、肝功能衰竭等。約半數(shù)以上的WD患者合并有門靜脈高壓、脾腫大、脾功能亢進(jìn)等嚴(yán)重并發(fā)癥[26]。脾功能亢進(jìn)會導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，尤其是白細(xì)胞減少，容易引起反復(fù)感染；而且常用驅(qū)銅藥物普遍具有骨髓抑制作用，骨髓抑制進(jìn)一步會導(dǎo)致患者血細(xì)胞水平的減少。因此患者因脾功能亢進(jìn)和驅(qū)銅藥物兩種因素疊加作用使血細(xì)胞嚴(yán)重減少而影響正常的驅(qū)銅治療，甚至?xí)＜吧黐27]。WD導(dǎo)致患者消化道出血臨床報道亦不少見，當(dāng)WD患者合并肝硬化時易發(fā)生消化道出血。由WD所致的肝功能衰竭占其病因的5%。肝功能衰竭會導(dǎo)致肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，且征候險惡，預(yù)后多不良。

診療思路

1 加強(qiáng)知識培訓(xùn)

系統(tǒng)學(xué)習(xí)WD的相關(guān)專業(yè)知識，認(rèn)識本病復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，并且掌握各種特殊類型WD的表現(xiàn)，從文獻(xiàn)和學(xué)習(xí)交流中擴(kuò)大視野，提高對本病的識別能力。

2 重視早期診斷

WD若能早期診斷，并早期給予恰當(dāng)治療，可顯著改善患者預(yù)后，故提高對本病的臨床認(rèn)識有重大意義。要早期識別本病，需提高對本病早期臨床表現(xiàn)的認(rèn)識。美國肝病學(xué)會（AASLD）最新版的WD診斷和治療臨床實踐指導(dǎo)意見[28]：①對任何不明原因的肝病患者均應(yīng)考慮到WD的可能性。②不明原因的肝病且伴有神經(jīng)、心理障礙的患者須與WD進(jìn)行鑒別診斷。③對任何伴有非免疫性溶血性貧血的急性肝衰竭（ALF）患者，均應(yīng)懷疑WD。④對反復(fù)發(fā)生自限性非免疫性溶血的患者，應(yīng)進(jìn)行WD的評估。對于上述情況均應(yīng)考慮到WD的可能，早期行進(jìn)一步檢查以確診。

3 診斷指標(biāo)的綜合運(yùn)用

WD的診斷指標(biāo)缺乏特異性，目前尚無用于本病早期診斷的單一檢測指標(biāo)，血清銅藍(lán)蛋白、角膜K-F環(huán)及24h尿銅對于WD的診斷具有重要意義[29]。

3.1 血清銅藍(lán)蛋白 血清銅藍(lán)蛋白顯著降低是診斷WD的金標(biāo)準(zhǔn)之一，其正常參考值為0.2～0.5 mg/L，＜0.2 g/L為異常；安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病研究團(tuán)隊確立診斷WD血清銅藍(lán)蛋白的新標(biāo)準(zhǔn)為＜0.13 g/L[30]。大多WD血清銅藍(lán)蛋白降低，但血清銅藍(lán)蛋白正常不能除外WD。銅藍(lán)蛋白水平與病情的嚴(yán)重程度以及驅(qū)銅治療效果沒有相關(guān)性，多數(shù)患者經(jīng)驅(qū)銅治療后，銅藍(lán)蛋白水平未見明顯改變，而癥狀和體征明顯改善。故銅藍(lán)蛋白只能作為臨床診斷指標(biāo)，而不能作為療效評價性指標(biāo)。另外，血清銅藍(lán)蛋白作為WD篩選和診斷指標(biāo)有較大的局限性，尤其兒童患者需注意。

3.2 角膜K-F環(huán) 角膜K-F 環(huán)是WD的典型體征，具有重要的診斷意義。根據(jù)國內(nèi)多個報道顯示，95%～100%腦型WD患者可見該環(huán)，約50%～60%肝型WD患者可見該環(huán)[14]。但它不是早期的典型表現(xiàn)，低于6歲的兒童很少發(fā)現(xiàn)該環(huán)。故角膜K-F環(huán)陰性的患者不能排除WD，需結(jié)合其他指標(biāo)以進(jìn)一步確診。而且角膜K-F環(huán)陽性不是診斷的必備條件。且要明確的是，經(jīng)驅(qū)銅治療后，大部分WD患者的角膜 K-F環(huán)會出現(xiàn)減弱或者消失，也有部分患者治療后臨床癥狀改善但角膜 K-F 環(huán)未見好轉(zhuǎn)。經(jīng)治療后患者的角膜 K-F 環(huán)減弱或消失，只能說明患者驅(qū)銅治療效果肯定，但不能作為臨床癥狀改善的預(yù)測指標(biāo)。

3.3 24h尿銅 24h尿銅間接反映了血清游離銅水平，亦是診斷 WD的重要指標(biāo)之一。未經(jīng)治療有癥狀的WD患者基線銅排泄量> 100ug/24h。當(dāng)患者有肝病史、肝病體征或錐體外系癥狀，且24h尿銅>100ug，應(yīng)高度懷疑WD。此外，應(yīng)注意假陽性結(jié)果可能見于收集尿液的容器污染、大量蛋白尿失、其他有銅貯積增加的肝病或急性肝衰竭的患者。對兒童WD患者以及無癥狀的患者可出現(xiàn)基線尿銅＜100ug/24h，可進(jìn)行青霉胺激發(fā)試驗?？诜嗝拱泛螅绻颊叩?4h尿銅>1600ug，則可診斷為WD。青霉胺激發(fā)試驗對于無癥狀兒童患者的靈敏特異度高達(dá)96.5%，但對于成人WD的診斷價值尚待確定。若患者在治療期間多次24h尿銅的檢測結(jié)果均在200～500ug，且癥狀穩(wěn)定，可以適當(dāng)調(diào)整藥物劑量[6]。綜上，24h尿銅不僅可以作為確診WD的重要指標(biāo)之一，也是觀察療效和調(diào)整驅(qū)銅藥物用量的重要依據(jù)[31]。

4 注重臨床分型和分期

近年來，提出要根據(jù)患者的臨床分型和分期選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮８鶕?jù)《肝豆?fàn)詈俗冃灾改稀穂4]WD可分為肝型、腦型、其他類型以及混合型。針對不同類型，臨床醫(yī)師可以選擇恰當(dāng)?shù)?、對癥的治療措施。肝型WD患者應(yīng)用螯合劑的治療效果較好。如肝型中的前三型可以選擇青霉胺、曲恩汀治療，其中青霉胺如前文所述不良反應(yīng)較多，曲恩汀不良反應(yīng)少（主要是消化系統(tǒng)癥狀）；暴發(fā)性肝衰竭亞型應(yīng)盡快行肝移植治療，驅(qū)銅治療已不是首選治療方法。而對于腦型患者，因青霉胺會加重錐體外系癥狀，而且大部分為不可逆性，故青霉胺不推薦應(yīng)用治療腦型患者，而選用二巰丙磺酸鈉靜脈注射或者選用二巰丁二酸鈉膠囊口服聯(lián)合鋅劑治療。

5 綜合性治療

WD是至今少數(shù)幾種經(jīng)治療可控的神經(jīng)遺傳性疾病之一，治療手段主要包括藥物治療、外科治療和基因治療等。目前WD的治療仍以藥物治療為主，在驅(qū)銅藥物的基礎(chǔ)上配合使用保護(hù)肝臟和腦神經(jīng)的治療。

5.1 驅(qū)銅治療 選擇正確的驅(qū)銅藥物是治療本病的關(guān)鍵。藥物治療目前主要有銅螯合劑及鋅劑，而青霉胺因副作用較多，目前已不作為WD的首選治療藥物。目前國內(nèi)臨床研究證實，二巰丙磺酸鈉在驅(qū)銅效果上比青霉胺等藥物更強(qiáng)大，且副作用較輕[32]，是治療WD最有前途的藥物之一，是我國WD患者住院治療最常用的靜滴驅(qū)銅藥。二巰丁二酸DMSA是我國WD患者長期維持治療最常用的口服驅(qū)銅藥，臨床療效顯著[33]。鋅劑適用于WD初始治療和維持治療，尤其是無癥狀兒童及孕婦。鋅劑驅(qū)銅作用相對較弱，起效緩慢，不良反應(yīng)較小，主要是胃腸刺激癥狀。除上述藥物外，最新研究表明雙膽堿四硫鉬酸鹽（WTX101）、甲烷氧化菌素（ methanobactin，MB） 可能是治療WD 最有潛力的新藥物。WTX101可通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，因此WTX101可能成為一種新的治療策略，尤其是對于神經(jīng)型WD的患者[34]。MB可抑制肝細(xì)胞死亡，防止肝衰竭。MB通過去除線粒體中的銅而能夠有效地逆轉(zhuǎn)銅積累導(dǎo)致的急性肝損傷[35]。

5.2 保肝、護(hù)腦治療 WD患者無論是否存在肝功能損害，均需進(jìn)行保護(hù)肝臟的治療[36]。還原型谷胱甘肽是臨床上常用的解毒類保肝藥物，具有抗氧化和保肝作用，由甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸組成，這種三肽化合物可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，具有維持細(xì)胞膜穩(wěn)定、修復(fù)損傷組織等作用，從而保護(hù)肝臟細(xì)胞膜。另一方面谷胱甘肽巰基含量豐富，可與體內(nèi)重金屬絡(luò)合，發(fā)揮解毒作用[37]。

由于大腦是銅最易損害的器官，所以不同類型的WD患者均存在不同程度的腦損傷。銅沉積在腦組織引起肢體震顫、動作遲緩、屈曲姿勢、舞蹈樣動作等一系列錐體外系癥狀，因此腦保護(hù)治療是WD治療的一個重要方面。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷時，神經(jīng)節(jié)苷脂可以嵌入神經(jīng)元細(xì)胞膜，保持神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，維持神經(jīng)細(xì)胞的功能正常，對腦損傷有一定保護(hù)作用[38]。線粒體保護(hù)劑（如輔酶Q、丁苯酞、艾地苯醌）對WD患者線粒體損傷導(dǎo)致的腦損傷可能有一定輔助治療作用[39]。此外，腦蛋白水解物可透過血腦屏障，調(diào)節(jié)和改善腦細(xì)胞的能量代謝，對腦細(xì)胞功能具有保護(hù)、激活或修復(fù)腦細(xì)胞的作用，對WD患者腦損傷具有一定的改善作用[40]。

5.3 手術(shù)治療 對于脾腫大、脾功能亢進(jìn)的患者可選擇脾切除術(shù)和部分脾動脈栓塞術(shù)進(jìn)行治療，大量臨床研究證實脾切除術(shù)和部分脾動脈栓塞術(shù)安全可行，手術(shù)風(fēng)險相對較低，只有少部分患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。對于暴發(fā)性肝衰竭型WD患者肝移植是首選治療方法，行肝移植治療的 WD 患者5 年存活率可達(dá)65% - 85.4%[41-42]。而對螯合劑或鋅鹽耐藥的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)惡化的WD獲益仍存在爭議[43]。肝移植的缺點(diǎn)是適宜的肝源較少，而且由于近親屬供體的基因型一般不建議近親屬提供肝源，而且患者可能會出現(xiàn)排異反應(yīng)而需長期服用抗免疫抑制劑。

5.4 基因治療 由于ATP7B基因突變導(dǎo)致的隱性遺傳性單基因疾病，基因療法可能是從根本上治愈本病最具前景的治療途徑。目前基因治療主要是以質(zhì)粒、慢病毒、腺病毒等為載體，將 ATP7B 基因轉(zhuǎn)入動物模型的肝細(xì)胞，從而使肝細(xì)胞表達(dá) ATP7B 基因，改善肝功能[44]。基因治療目前處于動物研究階段，尚未進(jìn)行臨床研究，但已顯示出可觀的治療前景，為WD的治療開辟了新的思路和方向。

5.5 中醫(yī)藥治療 近些年來，中醫(yī)藥對本病的治療積累了豐富的臨床經(jīng)驗。有關(guān)中醫(yī)藥治療WD的系統(tǒng)評價與薈萃分析顯示：中藥復(fù)方是治療WD較好的輔助療法[45]，中醫(yī)藥不僅能減少機(jī)體對銅的吸收，促進(jìn)體內(nèi)尿銅的排出，還可以重建WD已損毀的天然膽道排銅途徑，促進(jìn)膽道排銅。中醫(yī)藥通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮驅(qū)銅護(hù)腦保肝等保護(hù)作用，改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病研究團(tuán)隊依據(jù)證候?qū)W調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病最主要病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)和痰瘀互結(jié)，研制出肝豆湯、肝豆靈湯，在臨床廣泛應(yīng)用并取得顯著療效。近年來越來越多的研究表明肝豆湯、肝豆靈湯治療WD療效確切。徐明安等研究發(fā)現(xiàn)肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療方案治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 WD患者，可有效改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)肝臟代謝，改善認(rèn)知功能[46]。何望生等研究表明肝豆靈湯能顯著改善WD痰瘀互結(jié)型患者的肝功能，改善患者的臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量[47]。楊文明教授對本病的研究具有較深的學(xué)術(shù)造詣，認(rèn)為WD肝纖維化的病機(jī)主要是由于肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)，創(chuàng)制了補(bǔ)益肝腎、豁痰化瘀的中藥復(fù)方制劑肝豆扶木湯，經(jīng)過多年的臨床實踐證實了其顯著的臨床療效[48-49]。

結(jié)語

WD 的早期診斷、 早期治療能有效控制患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，故廣大醫(yī)務(wù)工作者加強(qiáng)對本病的重視具有重大意義。所以在臨床中遇到不明原因的肝功能異常、肝硬化、肝衰竭或神經(jīng)精神疾病患者時，應(yīng)能夠考慮 WD 存在的可能，銅藍(lán)蛋白、角膜K-F和24h尿銅可作為常規(guī)檢查指標(biāo)，必要時基因檢測可明確診斷。WD 的治療主要是限制銅的吸收、促進(jìn)銅的排泄以及適當(dāng)對癥治療。藥物治療仍然是控制WD的首要措施，中醫(yī)藥和驅(qū)銅藥物聯(lián)合應(yīng)用所形成獨(dú)具特色的中西醫(yī)結(jié)合療法，在臨床治療中取得較好的效果。隨著基因技術(shù)的發(fā)展以及中醫(yī)藥的深入研究，將會開創(chuàng)WD治療的新時代。