郭 婷,黃文龍,丁 櫻△,宋純東,徐 炎,高雅嬋

(1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學兒科醫(yī)學院,鄭州 450000;3.河南省中醫(yī)院,鄭州 450000)

IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是一種自身免疫性腎病,其主要臨床表現(xiàn)為感染后反復發(fā)作性、無痛性肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿、蛋白尿,病理特征是腎小球系膜區(qū)異常糖基化的IgA1免疫復合物的沉積[1-2]。本病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病,約20%～40%的患者在其自然病程的25年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病[3]。免疫紊亂是IgAN發(fā)病機制的核心環(huán)節(jié)[4],如何在改善病情的同時更好地保護患者的免疫功能是臨床醫(yī)生長期關注并亟需解決的問題。近年來,針對IgAN不同致病環(huán)節(jié)的靶向治療及生物療法成為研究的熱點,為本病治療開辟了新的途徑,但尚需更多的臨床研究證明其可行性。中醫(yī)藥治療IgAN療效肯定,具有多靶點、多通路等特點,在調(diào)節(jié)機體免疫功能、減輕糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑副作用等方面具有獨特的優(yōu)勢[5-8],因此,中醫(yī)藥是突破本病現(xiàn)有治療困境的重要手段之一。目前,中醫(yī)藥干預IgAN免疫機制的研究較多,但缺乏系統(tǒng)歸納整理。本文就IgAN的免疫發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預機制的研究進展及未來的研究方向進行論述,為深入研究中醫(yī)藥干預IgAN的作用機制提供參考,并為中醫(yī)藥的臨床推廣應用提供參考。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對IgAN免疫發(fā)病機制的研究

IgAN是由多基因、多因素導致的疾病,其發(fā)病機制至今尚未完全闡明?！岸嘀卮驌簟睂W說是既往數(shù)十年對IgAN發(fā)病機制研究形成的主流觀點[4]:(1)循環(huán)中產(chǎn)生中大量半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1);(2)產(chǎn)生抗Gd-IgA1抗體IgG;(3)形成含有Gd-IgA1的免疫復合物;(4)免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū),激發(fā)炎癥級聯(lián)反應導致腎臟損傷。

在IgAN發(fā)病機制中,免疫機制一直是國內(nèi)外學者研究的熱點,主要涉及黏膜免疫異常和B細胞、T淋巴細胞及補體系統(tǒng)異?；罨确矫?(1)IgAN可能與上呼吸道和腸道黏膜免疫異常激活和慢性炎癥導致異常IgA合成增多有關[4],近年來腸道菌群失調(diào)與腸道黏膜免疫異常之間的密切關系受到較多關注;(2)激活后的B細胞參與Gd-IgA1的產(chǎn)生,B細胞活化因子(B cell activating factor the TNF family, BAFF)和增殖誘導配體(a proliferation inducing ligand, APRIL)參與IgAN上游的發(fā)病機制,其表達水平與IgAN的疾病嚴重程度和預后相關[9-11];(3)T淋巴細胞比例失調(diào)及其分泌的細胞因子水平異常通過影響 Gd-IgA1的合成、抗Gd-IgA1抗體的生成、腎小球免疫損傷等多個環(huán)節(jié)在IgAN的發(fā)病中起重要作用,與IgAN臨床嚴重程度(蛋白尿、血尿、腎小球濾過率下降等)相關[4,12];(4)IgAN的特征性病理表現(xiàn)之一是Gd-IgA1通常與補體蛋白共同沉積在腎小球系膜區(qū)[13],IgAN中存在廣泛的替代途徑補體激活,凝集素途徑補體激活也參與IgAN的發(fā)病[14]。

2 中醫(yī)學對IgAN免疫紊亂病因病機及治療的認識

2.1 中醫(yī)學對免疫的認識

中醫(yī)學對免疫的認識源遠流長,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》言“正氣存內(nèi),邪不可干,邪之所湊,其氣必虛”。明朝的《免疫類方》首見“免疫”一詞,即免除瘟疫、抵御傳染病的能力。作為中醫(yī)學理論基礎的陰陽學說指出,正常的機體是一種“陰平陽秘”的生命活動狀態(tài),從現(xiàn)代醫(yī)學來看,即非疾病狀態(tài)下的免疫穩(wěn)態(tài)?！瓣幨t陽病,陽盛則陰病”,陰陽平衡的打破,就是免疫異常下的疾病狀態(tài)。中醫(yī)治療疾病,本質(zhì)上就是調(diào)整陰陽,恢復人體陰陽相對平衡,最終達到陰平陽秘的平衡狀態(tài)。中醫(yī)學認為,正氣包括臟腑之氣、經(jīng)絡之氣及營衛(wèi)之氣等,具有維持人體正常生命活動、抵御病邪及促進康復等作用,與免疫系統(tǒng)的三大功能有相似之處:正氣抵御外邪的作用與免疫防御功能相似;正氣清除內(nèi)邪、維持“陰平陽秘”的作用與免疫自穩(wěn)功能相似;正氣調(diào)理氣血,不致形成痰積、血瘀等病理產(chǎn)物的作用與免疫監(jiān)視功能相似[15-16]。中醫(yī)學將邪氣分為內(nèi)邪與外邪兩大類,機體內(nèi)突變的細胞、改變的自身抗原等屬“內(nèi)邪”范疇,外來抗原屬“外邪”范疇,自身抗體及免疫復合物導致機體發(fā)病的機制與伏邪致病特點相似,屬“伏邪”“伏毒”范疇[15,17];此外,由于免疫復合物可長期存在、于顯微鏡下可觀察到,與癥積固定不移、有形可征的特點相符,亦屬“癥積” 范疇,由氣血不利,形成水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物,日久結聚而成[18]。

2.2 中醫(yī)學對IgAN免疫紊亂病因病機及治療的認識

中醫(yī)古籍中并無IgAN這一病名,IgAN可歸屬于中醫(yī)學“尿血”“水腫”“虛損”“腎風”等范疇。中醫(yī)學認為,本病病位以腎為中心,涉及肺、脾、肝等臟,病性多屬本虛標實、虛實夾雜之證[19]。本虛以氣虛、陰虛為主,標實主要為風邪、濕熱、血瘀、熱毒等?？偨Y當代中醫(yī)學家對IgAN發(fā)生發(fā)展的病因認識如下:(1)外因:主要責之于外感風熱、濕熱,外邪由表入里,或直中臟腑,發(fā)為IgAN,或?qū)е翴gAN反復遷延。特別要注意的是濫施糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、攻伐類中藥等“藥毒”是導致疾病遷延反復的重要原因。(2)內(nèi)因:先天缺陷、胎稟異常者,漸累及腎臟,自是天然成病,逐漸發(fā)病;后天調(diào)攝失常,營衛(wèi)失和,衛(wèi)外不固、營陰外泄,外邪入侵,臟腑虛損,或伏邪引動,內(nèi)生濕熱、痰濁、瘀血等諸邪,致使腎病發(fā)生或反復發(fā)作。

基于中醫(yī)學對免疫的認識和現(xiàn)代醫(yī)學對IgAN免疫發(fā)病機制的研究進展,當代中醫(yī)學家分別從正邪失衡、營衛(wèi)失和、臟腑功能失調(diào)、三焦功能紊亂、伏邪學說等方面探討了IgAN免疫紊亂的病因病機,并提出了相應的治法。鄒俊駒等[20]認為IgAN的免疫紊亂與正邪失衡有關,當正氣虛弱,尤其是肝、腎、脾氣陰陽偏虛時,會影響免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài),扶正祛邪對IgAN免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。李雯雯等[21]認為IgAN免疫紊亂與營衛(wèi)失調(diào)相關,營衛(wèi)失調(diào)可造成臟腑虛損,津液輸布失常,產(chǎn)生濕熱、痰濁、瘀血等病邪,致使腎病發(fā)生或反復發(fā)作,以調(diào)和營衛(wèi)法治療IgAN可能取得較好的療效。曾勤等[22]從呼吸道和胃腸道黏膜免疫角度分析IgAN常見中醫(yī)證型為脾腎虧虛兼風濕或濕熱證,認為黏膜免疫功能失調(diào)對應脾腎虧虛,黏膜感染對應風熱或濕熱,其基本病機為本虛標實,病位有咽、腎和脾胃之側(cè)重,提出從咽、從脾論治的治療方法。張權等[23]認為IgAN黏膜免疫異常涉及上、中、下三焦,上焦風熱犯肺、中焦?jié)窭⑽?、下焦腎虛膀胱濕熱分別與呼吸道、胃腸道及尿道黏膜免疫異常相關,上焦之毒治以解毒利咽,中焦之毒治以健脾化濕,下焦之毒治以清熱利濕。申玥等[24]基于“伏風”理論及腸道黏膜免疫研究進展,認為腸道“伏風”與IgAN發(fā)病密切相關,可通過外風侵襲、引動肝風、化熱直入少陰等途徑襲擾腎絡,提出腸道、氣分“伏風”者“逆流挽舟”,營分“伏風”者清營轉(zhuǎn)氣,血分“伏風”者活血解毒。上述醫(yī)家基于不同的中醫(yī)理論對IgAN不同疾病階段免疫功能異常及繼發(fā)反應狀態(tài)的病因病機進行了探討,為中醫(yī)藥辨治IgAN免疫紊亂奠定了理論基礎。以上諸法,從陰陽學說角度來看,目的就是恢復機體“陰平陽秘”的狀態(tài),也就是現(xiàn)代醫(yī)學中的正常免疫穩(wěn)態(tài)。但這些仍屬于專家經(jīng)驗總結,有待形成統(tǒng)一、規(guī)范性的認識。

3 中醫(yī)藥對IgAN免疫發(fā)病機制的研究

自20世紀80年代以后,國內(nèi)陸續(xù)開展了中醫(yī)藥對IgAN實驗模型療效及機制的研究,以動物實驗為主,細胞水平的研究較少。針對本病不同的發(fā)病機制,現(xiàn)有的動物模型主要包括免疫誘導型(免疫復合物誘導、異種蛋白誘導、微生物成分誘導等)和自發(fā)病變型(ddY小鼠模型、轉(zhuǎn)基因模型等)[25],其中免疫誘導法中的異種蛋白誘導法(牛血清白蛋白+四氯化碳+脂多糖)是目前國內(nèi)最常用的動物造模方法。研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥可通過改善黏膜免疫、調(diào)節(jié)B細胞、T淋巴細胞及抑制補體異常激活等多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用。

3.1 改善黏膜免疫

IgA是黏膜分泌的重要免疫球蛋白,黏膜免疫異?？蓪е翯d-IgA1大量進入血液循環(huán),改善黏膜免疫可從“四重打擊”的源頭起效,干預IgAN的發(fā)生發(fā)展。黏膜方是名老中醫(yī)彭培初教授的經(jīng)驗方,是柴胡類方治療IgAN的代表方,祛邪兼顧扶正,和解表里、樞解少陽、調(diào)暢氣機,使表里內(nèi)外皆通,研究表明該方可降低蛋白尿,減弱IgAN大鼠腸黏膜組織中Toll樣受體(Toll-like receptor ,TLR)4、髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、核因子 (nuclear factor,NF)-κB、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming Growth Factor,TGF)-β1mRNA及蛋白的表達[26],提示其可通過下調(diào)TLR4/MyD88信號通路抑制炎癥因子的釋放改善腸黏膜免疫發(fā)揮治療作用。歐陽文坤等[27]發(fā)現(xiàn),高劑量健脾益腎經(jīng)驗方“腎病Ⅱ號方”可有效改善IgAN模型大鼠腎功能及腎臟病理損傷,且IgAN大鼠腸道菌群結構有正?；厔?推測其作用機制與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、促進黏膜免疫功能正?；嘘P。任瑞英等[28]發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷可降低IgAN大鼠24 h尿蛋白定量、尿紅細胞數(shù)、Gd-IgA1水平及腸道腸桿菌、腸球菌和擬桿菌數(shù)量,提升腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量,增加腸黏膜組織核心1β1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(core 1β1,3-galactosyltransferase,C1GALT1)和伴侶蛋白Cosmc蛋白表達水平,提示該藥可促進C1GALT1/Cosmc通路激活降低IgAN大鼠Gd-IgA1水平,并改善IgAN大鼠腸道菌群紊亂及黏膜免疫功能失調(diào)。上述研究表明,中醫(yī)藥可通過抑制腸道黏膜炎癥反應或調(diào)節(jié)腸道菌群從而改善腸道黏膜免疫,減少Gd-IgA1及相關因子產(chǎn)生,從“四重打擊”的源頭起作用。目前,中醫(yī)藥對IgAN黏膜免疫的作用及機制研究多集中在腸道黏膜免疫,而呼吸道黏膜免疫的相關研究則少見報道,可作為今后探索的方向。

3.2 調(diào)節(jié)B細胞

BAFF和APRIL及其受體可維持B細胞長期存活和分化,抑制或阻斷信號通路可作為治療IgAN的新靶點[10]。固本通絡方具有調(diào)和營衛(wèi)功效,是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院創(chuàng)制的治療IgAN的有效中藥方,該方能夠降低IgAN小鼠Peyer小結TGF-β、Smad3表達及(IgA+B淋巴細胞)/B淋巴細胞水平,提示該方可能通過Peyer小結TGF-β/Smad3信號調(diào)控B淋巴細胞IgA類別轉(zhuǎn)化,進而治療IgAN[29];此外,在α1K1-CD89 Tg轉(zhuǎn)基因IgAN小鼠模型中發(fā)現(xiàn),該方可抑制腸黏膜MYD88、NF-κB、BAFF、APRIL、C1GalT1及Cosmc的表達,進一步提示該方作用機制可能與抑制腸道黏膜MYD88/NF-κB通路、調(diào)控B細胞的激活進而減少Gd-IgA1產(chǎn)生有關[30]。宋珂等[31]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片治療后IgAN小鼠24-UTP降低,腎臟病理及結腸炎癥減輕,血清BAFF、Gd-IgA1水平下降,提示該藥可能通過改善IgAN小鼠結腸炎癥反應、抑制BAFF的表達,抑制Gd-IgA1分泌,從而降低IgAN小鼠蛋白尿、減輕腎臟病理損害。此外近年來亦有學者以B淋巴細胞歸巢、腸道菌群-IgA+B細胞為切入點進行深入探討,其研究結果有助于進一步闡明中醫(yī)藥調(diào)節(jié)IgAN B細胞的作用機制。

3.3 調(diào)節(jié)T淋巴細胞

T淋巴細胞免疫失衡與IgAN的起始、進展和疾病的嚴重程度有關。IgAN患者T淋巴細胞的特征是循環(huán)中輔助性T細胞(T helper cell ,Th)2、Th17、濾泡輔助性T細胞(Follicular helper T, Tfh)、Th22細胞比例較高,但Th1和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)細胞比例較低。降低Th2、Tfh、Th17和Th22細胞的活性,同時改善Treg細胞的功能,被認為可能是IgAN的最佳免疫療法[12]。枸芪復腎丸具有健腎補脾、利濕化瘀的功效,雷酚內(nèi)酯是從雷公藤中分離出的二萜類有效成分,有較強的免疫抑制活性。研究發(fā)現(xiàn),枸芪復腎丸及雷酚內(nèi)酯均能升高IgAN大鼠血清白細胞介素(interleukin,IL)-2、γ干擾素(interferon-γ,INF-γ)水平,下調(diào)IL-4、IL-10水平,提示此二藥治療IgAN的機制可能與調(diào)節(jié)Th1、Th2細胞因子水平,糾正Th1/Th2失衡有關[32-33]。Chen 等[34]發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷片治療后,IgAN大鼠24小時尿蛋白和尿紅細胞水平顯著下降,血清IL-17水平顯著下降,而血液中Treg細胞數(shù)量明顯增加,提示其對IgAN模型大鼠有一定治療作用,并能調(diào)節(jié)Th17和Tregs的免疫平衡。地黃有助于降低IgAN患者的蛋白尿和Th22細胞表達,體外實驗發(fā)現(xiàn)其主要成分毛蕊花糖苷可抑制趨化因子配體(chemokine C-C ligand ,CCL)20、CCL22 和CCL27的產(chǎn)生來抑制Th22細胞的趨化性,可通過調(diào)控Th22細胞的趨化性和增殖減輕系膜細胞的炎性損傷[35]。以上研究表明,中藥及相關制劑能夠調(diào)節(jié)T淋巴細胞的比例及其活性,是治療IgAN較好的免疫療法。近年來,細胞代謝重編程在自身免疫性疾病和腎臟病領域中逐漸受到重視,中藥能否通過T細胞代謝重編程調(diào)控其分化和功能進而改善IgAN免疫失衡或可作為未來的研究方向之一。

3.4 抑制補體異常激活

近年來研究表明,補體系統(tǒng)異常激活與本病嚴重程度和預后密切相關[13]。阻斷補體激活為IgAN的治療帶來了曙光,目前已有多個以阻斷補體激活為靶點的新藥在開展臨床試驗[14]。李凡等[36]研究發(fā)現(xiàn)補腎健脾、解毒利咽法能改善IgAN大鼠腎臟炎性浸潤和系膜細胞增生情況,減少腎組織補體C(complement, C)3a、C5a及其受體C3a受體(component3a receptor,C3aR)、C5a受體(complement5a receptor, C5aR)沉積,提示其可通過降低IgAN大鼠腎臟中C3a、C5a及其受體C3aR、C5aR表達水平,從而延緩疾病進展。甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)為凝集素途徑補體激活的起始蛋白。王騫等[37]發(fā)現(xiàn),滋陰涼血湯能減輕IgAN大鼠血尿、蛋白尿,減少尿MBL含量,改善腎小球系膜基質(zhì)、細胞增生和腎小管萎縮等病理損害,提示其可能通過抑制MBL-補體凝集素途徑激活發(fā)揮治療作用。以上研究表明,抑制補體系統(tǒng)異常激活亦為中藥治療IgAN的作用機制之一,但相關報道尚少,且具體調(diào)節(jié)機制尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn),Gd-IgA1通過其暴露的糖基,結合凝集素起始蛋白能夠激活補體[14],補體因子H因子及補體因子H相關蛋白 (complement factor H-related protein,CFHR) 1、CFHR3、CFHR5參與IgAN替代途徑補體激活。中藥是否通過調(diào)控這些分子或蛋白發(fā)揮抑制補體系統(tǒng)激活的作用仍待進一步探討。

4 結語

IgAN是一種自身免疫性疾病,免疫異常是本病重要的發(fā)病機制。近年來,中醫(yī)學家結合IgAN免疫發(fā)病機制的研究進展,從正邪失衡、營衛(wèi)失和、臟腑功能失調(diào)、三焦功能紊亂、伏邪學說等方面探討了IgAN免疫紊亂的病因病機,提出了祛邪兼顧扶正、調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)節(jié)臟腑功能、清化三焦之毒、驅(qū)“伏風”等中醫(yī)治療IgAN免疫紊亂的治則治法,圍繞Gd-IgA1的形成、腸道菌群-黏膜免疫、B細胞歸巢、T細胞免疫應答、C3免疫復合物沉積等方面,從整體、細胞、分子多個層面開展了中醫(yī)藥干預IgAN免疫發(fā)病機制的研究,使得中醫(yī)藥作用的分子機制和靶點日趨清晰,但仍存在一些問題,如:多采用牛血清白蛋白+四氯化碳+脂多糖法建立IgAN動物模型(屬腸黏膜系統(tǒng)失調(diào)模型),限制了對中醫(yī)藥作用機制的全面研究;缺乏病證結合模型,影響對中醫(yī)證型及辨證論治作用機制的研究;相對于其他自身免疫性疾病或腎臟疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、糖尿病腎病),IgAN的機制進展研究仍較為落后。今后可以借鑒相關領域的前沿性研究成果,采用多種實驗模型,利用生物信息學、多組學、單細胞測序等先進科學技術深入挖掘中醫(yī)藥干預的關鍵環(huán)節(jié)和靶點,為中醫(yī)藥治療IgAN提供新思路和新策略。