吳 文

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510282

慢性疼痛的定義為超過正常組織損傷修復時間的持續(xù)性疼痛，通常為持續(xù)時間超過3 個月的疼痛［1］。也就是說，當疼痛持續(xù)時間超過預期的組織修復時間時，就發(fā)展為慢性疼痛。這一定義強調了疼痛的持續(xù)時間，以與急性疼痛相區(qū)分。急性疼痛是警示作用，提示組織損傷或疾病，通常在幾天至幾周內緩解，而慢性疼痛已經失去警示作用，成為一種病癥本身［2］。

全球范圍內的大規(guī)模流行病學調查顯示，慢性疼痛的平均患病率為11%～40%［3］。美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的研究估計2021 年美國慢性疼痛的患病率為20.9%［4］。發(fā)病率還與年齡呈正相關，老年人群發(fā)病率較高，65～84 歲年齡組人群的慢性疼痛患病率高達30%［4-5］。不同疼痛類型的發(fā)病率也有所不同，慢性廣泛性疼痛患病率為9.60%［6］，慢性神經病理性疼痛患病率為9.20%［7］，纖維肌痛患病率為1.78%［8］。隨著全球人口老齡化，慢性疼痛發(fā)病率還在不斷上升，已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題［5］。慢性疼痛不僅導致患者生活質量下降，還增加了社會醫(yī)療資源支出，帶來巨大的經濟負擔。

慢性疼痛會對患者的生活質量產生廣泛危害。首先是情緒問題，慢性疼痛患者更易抑郁和焦慮，疼痛本身以及功能障礙更易導致負面情緒［9-10］。其次是睡眠質量下降，研究顯示超過50%的慢性疼痛患者有睡眠障礙，疼痛及情緒問題共同導致睡眠障礙［3，10］。此外，慢性疼痛導致患者活動能力下降、工作效率降低，嚴重影響其工作和生活［11］。

鑒于現(xiàn)有藥物治療方法存在一定局限性，采用非藥物的方法調控中樞和外周神經系統(tǒng)治療慢性疼痛已成為一個必要的研究方向［12］。這些新方法具有減少藥物依賴的潛在優(yōu)勢，其科學依據在于慢性疼痛的發(fā)生與中樞神經系統(tǒng)功能失調有關，因此可以通過調節(jié)中樞神經異常激活狀態(tài)來治療慢性疼痛［12］。此外，刺激外周神經可以調節(jié)疼痛信號輸入，阻斷疼痛信號上行傳導通路，也是治療慢性疼痛的重要靶點。因此，這些神經調控治療方法可以針對慢性疼痛的發(fā)病機制開展治療。

綜上，深入研究神經調控治療的機制及提高其臨床效果，是當前和未來較長一段時間內該領域的重要課題?，F(xiàn)擬就神經調控治療方法在慢性疼痛治療中的應用進展進行介紹。

1 神經調控干預治療慢性疼痛的機制

疼痛的產生和傳導依賴于復雜的神經生理機制。當組織受到損傷或刺激時，末梢傷害性感受器激活，產生動作電位沿傳入神經纖維。這些感受器主要包括傷害性感受器TRPV1 以及其他敏感性離子通道等［13］。動作電位經一級神經元傳導入脊髓后腦，激活二級神經元，沿脊髓上行通路上升至丘腦、下丘腦、海馬體，最終達到大腦感覺皮層，形成疼痛知覺［14］。此外，腦干-脊髓間的下行抑制系統(tǒng)也可調節(jié)傳入的疼痛信號。神經遞質如谷氨酸、P物質也參與調控疼痛傳導［15］。疼痛為主觀體驗，也與大腦皮層相關區(qū)域的認知和情感處理機制有關［16］。

常用的治療方法包括經顱磁刺激治療（transcranial magnetic stimulation，TMS）、脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）和經皮電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）等［17-19］。盡管這些神經調節(jié)方式通過不同的機制起作用，但它們基本通過促進神經可塑性來共享修復功能。這可能涉及突觸可塑性以及改變神經元興奮性的功能修飾（例如改變電壓門控鈉通道或鈣通道的開閉）。在細胞水平上，刺激可以改變單個神經元的電狀態(tài)；在體液信號水平上，可以引起神經遞質活動；在網絡層面，可以改變神經元回路；在行為層面，可以導致疼痛和功能的變化。

相關研究結果提示TMS 可以影響中樞系統(tǒng)，通過抑制痛覺過敏發(fā)揮作用，具體機制包括影響神經遞質如神經肽Y、內源性阿片受體系統(tǒng)的釋放，調節(jié)NMDA 受體和AMPA 受體等，進而改善疼痛認知和情感成分［20］。此外，TENS 可直接作用于感受器抑制外周痛覺輸入，促進非藥物干預方法在疼痛管理中的應用。

與此同時，針對疼痛傳導通路不同部位的調控研究也取得了進展。在中樞層面，經TMS 調控相關皮層區(qū)域激活內源性μ 阿片系統(tǒng)，該系統(tǒng)在鎮(zhèn)痛和情感疼痛調節(jié)中發(fā)揮著至關重要的作用。研究表明，TMS 可以引起神經網絡的功能重組，實現(xiàn)對感覺關鍵腦區(qū)的功能重塑［21］。SCS可廣泛地激活脊髓背角下行抑制系統(tǒng)，抑制疼痛傳入神經信號，顯示出其鎮(zhèn)痛效果［22］。有研究指出，SCS 增加了周圍神經性疼痛模型中腦干藍斑的神經元活性，但并未改變脊髓背角中去甲腎上腺素的表達，這揭示了SCS可能存在的鎮(zhèn)痛機制［23］。在外周輸入層面，應用脈沖射頻調控三叉神經組織，可以顯著阻斷周圍神經的痛覺信號產生及上行［24］。

相比而言，中樞調控優(yōu)勢在于整體調節(jié)疼痛處理，但刺激參數難以掌握。脊髓調控可激活強大的下行抑制效應，但作用范圍有限。外周調控直接阻斷或減弱疼痛信號輸入，但損傷性較大。綜上所述，神經調控治療通過腦、脊髓和外周不同途徑和層面影響疼痛傳導通路，可有效抑制疼痛信號產生和上行，為開發(fā)相應的治療策略提供了理論依據。

2 神經調控干預治療方法

神經調控干預治療方法可以分為腦調控、脊髓調控和外周調控3大類。腦調控直接作用于中樞神經系統(tǒng)，脊髓調控針對脊髓傳導路徑，外周調控則作用于感受器和外周神經。

無創(chuàng)腦電圖反饋（electroencephalogram-neurofeedback，EEG-NFB）是一種中樞調控的生物反饋治療方法。通過檢測和反饋疼痛相關的腦電活動，使患者識別出特定的腦電模式并自主調節(jié)，以達到減輕疼痛的治療效果［25］。與藥物和侵入式治療相比，這種治療無創(chuàng)傷，通過調控中樞神經系統(tǒng)活動來治療慢性疼痛［25］。臨床研究表明，EEG-NFB 治療可安全有效地減輕多種難治性慢性疼痛，包括神經病理性疼痛、腰腿痛、纖維肌痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征和糖尿病痛性神經病變等，并提高患者生活質量［25-27］。隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，經過EEG-NFB 治療后，纖維肌痛患者的疼痛評分、一般健康狀況及睡眠癥狀有明顯的改善［28］，但相關機制研究還較少。相關Meta 分析報告也指出，EEG-NFB 可以安全有效地改善慢性疼痛的感覺障礙，并對抑郁、焦慮、疲勞和失眠等伴隨癥狀有緩解作用［29］。典型的治療方案為：使用頂中央區(qū)（central midline cortex，Cz）或身體感覺相關初級感覺皮層區(qū)（primary somatosensory cortex，S1）作為信號檢測點，提取α 波或θ 波作為反饋信號，治療期為10～15 次，每次治療30 min。與TMS 等其他中樞調控方法相比，EEG-NFB 治療操作簡單，無需精確定位，但治療周期較長，其臨床應用還面臨效果驗證不足、個體參數選擇難等問題。因此，這一治療方法仍待大樣本隨機對照研究驗證其臨床效果，并深入探究作用機制，以期確定適應證并建立標準化的治療方案。

TMS 屬于中樞調控方式，是通過磁場穿顱非侵入性地調控腦皮質活動的治療技術［17］。在治療慢性疼痛時，TMS 主要刺激與疼痛調控相關的前額葉皮層、前扣帶回以及初級感覺皮層等目標區(qū)，從而調節(jié)中樞疼痛網絡，還可激活下行抑制系統(tǒng)從而抑制疼痛信號傳入［30］。研究顯示TMS治療可安全有效地緩解各種難治性慢性疼痛，如慢性神經病理性疼痛、纖維肌痛和卒中后頭痛等，提高患者的生活質量［17，31］。有研究發(fā)現(xiàn)在右側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）上應用TMS 可顯著降低纖維肌痛患者長達6個月的疼痛評分［32］。對于神經病理性疼痛rTMS 可能只是較小的治療效應。系統(tǒng)評價顯示，TMS 刺激初級運動皮層（primary motor cortex，M1）可改善慢性神經病理性疼痛，并在多次刺激中獲益［33］。推薦的刺激參數為：靶點多選用M1 或DLPFC 腦區(qū)，80%～100%運動閾值強度，頻率5～10 Hz，每次治療20～30 min，治療周期為2～4周。使用TMS 應關注誘發(fā)癲癇的可能性以及對金屬植入物的影響，須在有效評估和安全劑量下進行操作［34］。相比藥物治療，TMS 可以避免長期使用藥物的毒副作用和依賴風險。與植入式電刺激相比，其優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷，但其精確治療參數和長期效應還需驗證。未來的研究可探索TMS 與藥物和康復治療的聯(lián)合應用，以期進一步提高療效并減少依賴性。

經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）也是中樞調控治療手段，主要通過微弱的直流電刺激皮層調節(jié)腦活動。其通過頭皮電極釋放微弱直流，選擇性地調節(jié)與疼痛相關腦區(qū)的活性，改變皮層興奮性，從而調制疼痛處理過程［35］。臨床試驗表明，tDCS 治療可安全有效地緩解多種難治性慢性疼痛，包括脊髓損傷后疼痛、偏頭痛、腰痛、腹痛、膝關節(jié)置換術后的膝關節(jié)疼痛以及纖維肌痛等［31，36-37］。有研究者發(fā)現(xiàn)M1 或S1 上應用tDCS 陰極可用于偏頭痛的預防和治療［38］。另外有研究顯示當tDCS直接靶向左側前扣帶回皮層時，慢性腰痛患者的疼痛分數和抑郁癥狀均顯著改善［39］。推薦的參數為：電流強度1～2 mA，持續(xù)時間20～30 min，陽極置于M1、DLPFC 或疼痛對側皮層，陰極置于眶額葉或對側皮層，治療周期為2～4 周［37］。tDCS 治療可以改善疼痛癥狀，提高患者生活質量，且無神經損傷的風險。與TMS相比，tDCS 設備簡單易行，更有利于推廣，但相關療效仍有待驗證。tDCS治療有望成為多種難治性疼痛的非藥物治療選擇之一，但其精確作用機制和治療方案仍有待在更大樣本的隨機對照試驗中驗證。

SCS 治療屬于脊髓調控方式，其通過植入脊髓旁或脊髓背角的刺激電極，釋放低頻率、低強度電流，激活脊髓抑制系統(tǒng)，抑制上行痛覺信號傳導，并促進下行抑制通路釋放內源性阿片肽等神經遞質，最終達到鎮(zhèn)痛目的［18］。臨床研究顯示，SCS 可有效減輕多種難治性慢性疼痛［22］，如背部手術失敗綜合征、復雜性區(qū)域疼痛綜合征和復雜的周圍神經病變等，且優(yōu)于常規(guī)保守治療［12］。一個大型多中心臨床對照研究顯示，SCS 在治療背部手術失敗綜合征過程中可明顯改善疼痛程度，且對減少阿片類藥物的攝入量有幫助，但該研究也指出SCS干預存在感染、電極移位和血腫等并發(fā)癥，需要綜合考慮［40］。同樣的，SCS 對復雜性區(qū)域疼痛綜合征也有疼痛改善的作用，但長期隨訪顯示也有部分患者相關癥狀改善不明顯，需要進一步研究［41］。推薦的參數為：頻率40～60 Hz，脈寬120～240 μs，刺激強度50%～80%感覺閾下。SCS 治療需要精準定位刺激部位，并針對個體差異調節(jié)刺激參數。相比TMS 等經顱刺激，SCS 更直接激活脊髓抑制系統(tǒng)產生下行調控，是應用最廣泛的植入式神經刺激療法之一，療效更確切，但創(chuàng)傷性較大，并發(fā)癥也更多，精準的個體化參數選擇和長期效應有待研究。

脈沖射頻治療和射頻消融治療屬于外周調控方式，其中連續(xù)射頻利用電流的熱效應產生組織損傷，破壞神經及其他軟組織［42］。脈沖射頻治療采用間歇性脈沖電流，使組織溫度升高到42～45 ℃，可避免永久性損傷，并具有調節(jié)外周神經功能的作用［24］。而射頻消融持續(xù)加熱組織至60 ℃左右，造成細胞壞死，完全阻斷神經結構及功能［43］。研究顯示，射頻消融可有效治療特發(fā)性三叉神經痛等多種疼痛，是治療某些疼痛的標準方法之一，但也存在并發(fā)癥風險［44］。脈沖射頻的療效較溫和，組織損傷小，更適用于需要長期調控的疼痛。有研究指出射頻消融和脈沖射頻均能明顯改善慢性周圍神經痛的疼痛評分（＞50%），但也提出除關注射頻對神經的影響之外，還應關注對血管的潛在損害［45］。另外有研究表明，脈沖射頻可以有效緩解慢性神經根性疼痛，且優(yōu)于局部麻醉給藥［46］。射頻治療參數的選擇和優(yōu)化是決定治療效果和安全性的關鍵。這需要在更大樣本研究中進行系統(tǒng)性的研究。

TENS 是一種外周調控手段，通過在疼痛部位皮膚貼置電極，釋放低頻率、低強度電流，產生輕微刺激和麻木感，直接調節(jié)外周痛覺［19］。TENS 治療可激活神經粗纖維，抑制痛覺傳入。也可促進內源性阿片釋放激活下行抑制［19，47］。臨床試驗表明，TENS治療可有效緩解包括腰痛、肩周炎在內的多種肌肉骨骼性疼痛、偏頭痛和神經病理性疼痛，無明顯毒副作用［19，48］。推薦的參數為低頻刺激（2～5 Hz）或高頻刺激（50～100 Hz），強調個體化設定。TENS常規(guī)刺激方案：在1 周內，以3～4 d 為周期，每天使用1～3 次，每次使用時間為30 min，以獲得最大的臨床治療效果。TENS 優(yōu)勢在于操作簡單，無創(chuàng)傷，但需要反復治療，鎮(zhèn)痛作用時間有限，主要作為輔助性鎮(zhèn)痛療法。參數設定優(yōu)化和提高單次治療的持續(xù)鎮(zhèn)痛時間是該方法今后需要解決的問題之一。

需要說明的是，由于篇幅所限，本文未能詳細覆蓋所有的神經調控治療方式，還有其他一些新興的神經調控方法值得進一步探索，如迷走神經刺激、經顱脈沖電場和經顱低頻超聲等治療方法［49-50］。這些新方法為慢性疼痛的神經調控治療提供了更多選擇，可以根據疼痛類型和部位進行個體化治療，為未來的臨床應用帶來了希望。但也有待在更大樣本研究中驗證其安全性及有效性。

3 神經調控干預的療效評價

前文概述了當前用于慢性疼痛治療的幾種主要神經調控方法，評估這些治療方法的臨床療效和安全性是確定其應用價值的關鍵。本部分將重點介紹幾種主要的療效評價方式，包括腦電圖和腦功能成像評價治療的中樞效應，癥狀量表評估治療對疼痛癥狀的改善，生活質量量表評價治療對生活功能的提高，以及不良反應評估治療的安全性。EEG可以動態(tài)監(jiān)測治療的中樞效應，是評估中樞調控作用的直接方式［51］。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以準確定位觀察參與疼痛處理的腦區(qū)活動變化，揭示治療的中樞調控機制［52-53］。癥狀量表可以直觀反映治療對疼痛程度的改善，生活質量量表可以評價治療對生活功能的全面提高，不良反應的監(jiān)測可以評估治療的安全性。

EEG 可以動態(tài)記錄痛覺相關腦區(qū)的電活動變化，直接反映治療對中樞處理的調控作用，是評價治療中樞效應的有利工具。在評價TMS 治療效果時，EEG 可以動態(tài)記錄痛覺相關腦區(qū)的電活動變化，直接反映TMS 治療調控中樞處理的效果。研究發(fā)現(xiàn)，TMS 治療后，慢性疼痛患者腦電中與痛覺處理相關的成分明顯減少［54］。fMRI 可準確定位觀察參與疼痛處理的腦區(qū)活動改變，揭示治療調控的中樞機制。相關研究發(fā)現(xiàn)，經tDCS 刺激治療后，患者痛覺相關的腦島葉、前扣帶回活動降低［55］。

視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）最常用于評估疼痛治療前后癥狀變化，采用直觀的量化標記可以有效反映治療對疼痛程度的改善。研究顯示，TENS 治療后患者VAS 評分有明顯降低，反映出TENS 可有效減輕疼痛［56］。麥吉爾疼痛問卷（McGill pain questionnaire，MPQ）包含感覺和情感2 個維度的詞組評分，可以更全面而細致地描述疼痛的特征改變。有研究采用MPQ 評價TENS治療效果，治療后這2 項得分均顯著下降［57］。以上量表及其他量表可以直觀反映治療對疼痛癥狀的整體改善情況，為判斷治療效果提供重要依據。

簡易慢性疼痛接受問卷（chronic pain acceptance questionnaire，CPAQ）包含情感、睡眠、工作等生活方面的評分，可以全方位評估治療對患者生活質量的改善。研究采用CPAQ 評價腦深部電刺激治療效果，患者治療后各維度得分均顯著提高［58］。SF-36 健康調查量表（36-item short form survey，SF-36）廣泛用于評估身體和精神健康狀況，可以反映治療對患者生理及社會功能的提高。TENS 治療后患者生理機能和社會機能均顯著改善［59］。生活質量量表可以評價治療對日常生活功能的全面影響，與癥狀量表評估相結合，可以更全面地判斷治療效果。

關注不良反應也是療效評價的關鍵。在神經系統(tǒng)方面，頭痛、頭暈是TMS 最常見的不良反應，嚴重反應也有如驚厥等現(xiàn)象需要密切關注［60］。射頻和脈沖射頻治療存在神經熱損傷風險，表現(xiàn)為感覺異常或肌力障礙，嚴重者可永久性損害［61］。在皮膚方面，TENS 偶見皮膚過敏反應，一般為輕微紅腫，經處理可完全消退［62］。記錄和報告各類不良反應、評估治療安全性十分必要。針對常見反應制定相應的預防措施，降低風險。

綜上，采用多模態(tài)評價指標對神經調控治療進行全面的療效和安全性評估十分必要，可以從癥狀、生活質量、中樞效應等方面判斷治療利弊。結合各類評價優(yōu)勢，可以更準確理解治療作用機制，為優(yōu)化治療提供依據。目前評估方法還存在局限，還需要開發(fā)更精確、敏感的手段，以實現(xiàn)對治療效果的精準測定。

4 當前神經調控干預面臨的問題

盡管神經調控治療方法在促進慢性疼痛治療方面顯示出巨大潛力，但在推廣應用過程中也暴露出一定問題。如部分治療的效果會因個體差異而出現(xiàn)波動，具體個體差異響應的原因還有待進一步研究［63］。針對不同疼痛類型，同一治療方法的敏感性也可能存在差異，這需要更多臨床研究資料以明確不同適應證的治療反應。此外，一些治療參數的優(yōu)化，如電流強度、脈沖頻率選擇等，還需要嚴格設計的臨床試驗來尋找最佳方案［64］。再者，某些治療方式的長期效果和安全性評估還需擴大樣本量和觀察時間，以使結論更為可靠。最后，部分治療在設備昂貴、手術風險或并發(fā)癥等方面也存在一定局限，這對其臨床推廣形成一定障礙［65］。因此，神經調控治療技術還需要持續(xù)優(yōu)化和完善，以提高療效并減少風險，以期實現(xiàn)更廣泛的臨床應用。

5 展 望

展望未來，神經調控治療技術還有許多值得探索的方向。首先，通過擴大樣本量和延長隨訪時間，可以更全面地觀察不同治療的長期效果和安全性，使結論更具說服力。其次，研發(fā)更先進的治療設備與技術，不僅可以提高治療參數的可調控性，還能降低手術創(chuàng)傷風險，推動該領域向著微創(chuàng)和非創(chuàng)方向發(fā)展。此外，繼續(xù)探索個體化的參數優(yōu)化策略，有望實現(xiàn)不同患者精準的治療方案選擇。深入比較不同疼痛類型對特定治療的反應特點，也是制定規(guī)范化方案的基礎。結合腦成像和檢測技術解析治療的精確中樞機制，能加深我們對療效的認識。還可開發(fā)更全面、準確的評估體系，實現(xiàn)對治療效果進行精準而動態(tài)的測量。最后，研究聯(lián)合藥物、康復等治療的整體策略，以及降低治療成本和提升臨床適用性，也是推廣應用的關鍵。綜上，神經調控治療技術還需要持續(xù)探索創(chuàng)新，以發(fā)揮其在慢性疼痛治療中的更大潛力。