王麗旻 包超 趙凱越 靳婕華 鄭卓肇 黃緣

摘要： 目的 利用磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù) （MRI-PDFF） 評估慢性HBV感染者的肝脂肪變性的程度。方法 選擇北京清華長庚醫(yī)院2018年1月—2022年12月門診或者住院， 明確診斷為慢性HBV感染， 年齡>16歲的患者。所有患者均在本院行肝臟磁共振檢查。依據(jù)是否合并肝硬化進(jìn)行分組， 比較患者的各個肝段PDFF值的一致性。使用Kappa一致性檢驗(yàn)、 組內(nèi)相關(guān)系數(shù) （ICC） 進(jìn)行一致性分析。結(jié)果 納入76例核苷 （酸） 類似物經(jīng)治患者， 其中30. 26% （23例） 合并肝硬化， 所有患者的MRI-PDFF算術(shù)均值波動在1. 49%～30. 93%， 依據(jù)MRI-PDFF≥5%診斷為脂肪肝， 38. 16% （29例） 患者合并脂肪肝。76例患者的全肝PDFF算術(shù)均值低于全肝PDFF加權(quán)均值， 全肝PDFF加權(quán)均值、 全肝PDFF算術(shù)均值、 左半肝及右半肝的PDFF算術(shù)均值比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=0. 39， P=0. 76）。各個肝段、 左/右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值、 全肝PDFF算術(shù)均值的一致性較強(qiáng) （ICC均>0. 75）， 但右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性高于左半肝。合并肝硬化組患者在區(qū)分脂肪肝診斷的一致性檢驗(yàn)方面， Ⅶ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性差 （Kappa=0. 39）， 左半肝、Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅴ、 Ⅵ、 Ⅷ為中等一致。合并肝硬化的患者Ⅶ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性最低， Ⅳ段一致性最高。未合并肝硬化的患者Ⅱ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性最低， Ⅴ段的一致性最高。結(jié)論 MRI-PDFF評估慢性HBV感染者的肝脂肪變性更全面， 合并肝硬化的患者各肝段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性差異大。

關(guān)鍵詞： ?乙型肝炎病毒； ?脂肪肝； ?磁共振成像

基金項(xiàng)目： ?北京市自然科學(xué)基金 （7202240）； ?清華大學(xué)自主科研項(xiàng)目 （2022PY002）

Value of magnetic resonance imaging-proton density fat fraction in evaluating the degree and distribution

characteristics of hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis B virus infection

WANG Limina， BAO Chaob， ZHAO Kaiyuea， JIN Jiehuaa， ZHENG Zhuozhaob， HUANG Yuana. （a. Department of Gastroenterology，

b. Department of Radiological Diagnosis， ?Beijing Tsinghua Changgung Hospital， ?Tsinghua University， ?Beijing 102218， ?China）

Corresponding author： ?HUANG Yuan， ?huangy9815@163.com ?（ORCID： ?0000-0003-1392-4619）

Abstract：

ObjectiveTo investigate the value of magnetic resonance imaging-proton density fat fraction （MRI-PDFF） in evaluating hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis B virus （HBV） infection. Methods The patients， aged >16 years， who visited the outpatient service or were hospitalized in Beijing Tsinghua Changgung Hospital from January 2018 to December 2022 and were diagnosed with chronic HBV infection were enrolled， and all patients underwent MRI examination of the liver in our hospital. The patients were divided into groups based on the presence or absence of liver cirrhosis， and the consistency in PDFF between different hepatic segments was compared between groups. The Kappa consistency test and intraclass correlation coefficient （ICC） were used for consistency analysis. Results A total of 76 patients treated with nucleoside analogues were enrolled， among whom 23 （30.26%） had liver cirrhosis. For all patients， the simple arithmetic average of PDFF fluctuated between 1.49% and 30.93%. According to MRI-PDFF ≥5% as the diagnostic criterion for fatty liver disease， there were 29 patients （38.16%） with fatty liver disease among all patients. For all 76 patients， the simple arithmetic average of PDFF was lower than the weighted average of PDFF for the whole liver， and there was no significant difference between the simple arithmetic average of PDFF， the weighted average of PDFF， and the PDFF values of the left and right lobes of the liver （F=0.39， P=0.76） . The consistency test showed that the PDFF values of each hepatic segment and the left and right lobes of the liver had strong consistency with the weighted average and simple arithmetic average of PDFF， with an ICC of >0.75， but the consistency between the PDFF value of the right lobe and the weighted average of PDFF was higher than that between the PDFF value of the left lobe and the weighted average of PDFF. In the consistency test of differentiating fatty liver disease in patients with liver cirrhosis， there was poor consistency between the PDFF value of segment Ⅶ and the weighted average of PDFF （Kappa=0.39）， with moderate consistency for the left lobe and the Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ， Ⅴ， Ⅵ， and Ⅷ segments. For the patients with liver cirrhosis， the lowest consistency was observed between the PDFF value of Ⅶ segment and the weighted average of PDFF for the whole liver， and the highest consistency was observed between the PDFF value of Ⅵ segment and the weighted average of PDFF for the whole liver. For the patients without liver cirrhosis， the lowest consistency was observed between the PDFF value of Ⅱ segment and the weighted average of PDFF for the whole liver， and the highest consistency was observed between the PDFF value of Ⅴ segment and the weighted average of PDFF for the whole liver. Conclusion MRI-PDFF is more comprehensive in evaluating hepatic steatosis in patients with chronic HBV infection， and for the patients with liver cirrhosis， there is poor consistency between the PDFF value of each segment and the weighted average of PDFF.

Key words： ?Hepatitis B virus； ?Fatty Liver； ?Magnetic Resonance Imaging

Research funding： ?Beijing Natural Science Foundation ?（7202240）； ?Tsinghua University Independent Research ?（2022PY002）

慢性HBV感染者中合并肝脂肪變性的人數(shù)越來越多［1］ ， 而肝脂肪變性可能加速慢性肝病患者的肝纖維化進(jìn)程［2］ ， 代謝性疾病包括代謝相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 可增加慢性HBV感染者的全因死亡率［3］。因此對于合并脂肪肝的患者， 除積極抗病毒治療外， 篩查和管理代謝異常包括脂肪肝對于預(yù)防疾病進(jìn)展有重要意義。磁共振成像 （MRI） 測量的肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù) （proton density fat fraction， PDFF） 是當(dāng)前無創(chuàng)性檢測肝脂肪變性的 “金標(biāo)準(zhǔn)”， 與磁共振波譜和肝穿刺活檢均有良好的相關(guān)性［4-6］ 。本研究以MRI-PDFF檢測慢性HBV感染者的肝脂肪變性程度， 評估其肝脂肪變性的分布特點(diǎn)及與疾病進(jìn)程的關(guān)系。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 選擇2018年1月—2022年12月在本院就診、 明確診斷為慢性HBV感染、 年齡>16歲、 病程>6個月的患者。所有患者均在本院接受過MRI檢查。除外合并酒精性肝病、 自身免疫性肝病、 慢性丙型肝炎、 肝癌、 肝移植患者。肝硬化的診斷依據(jù) 《慢性乙型肝炎防治指南 （2022年版）》 ［7］ 。

1. 2 肝臟MRI檢查 所有患者應(yīng)用3. 0T掃描儀 （Discovery MR750， GE Healthcare， Waukesha， WI， USA）進(jìn)行肝臟MRI檢查。檢查前患者禁食8 h， 檢查時仰臥位， 使用腹部相控陣線圈， 常規(guī)掃描序列包括： 橫斷面呼吸門控脂肪抑制FSE T2WI、 橫斷面呼吸門控DWI和橫斷面呼氣末屏氣LAVA-Flex等序列。肝臟PDFF測量則采用呼氣末屏氣三維IDEAL-IQ序列， 序列參數(shù)如下： TR 6. 2 ms， 掃描野38 cm， 層厚8 mm， 翻轉(zhuǎn)角3°， 一次三維采集時間為19 s。檢查完成后， 在橫斷面肝臟脂肪分量圖中勾畫感興趣區(qū)。依據(jù)Couinaud肝臟分段法， 肝臟分為肝段Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ、 Ⅴ、 Ⅵ、 Ⅶ、 Ⅷ， 在每個肝段勾畫圓形感興趣區(qū)， 直徑約1 cm， 避開大膽管、 大血管、 病灶、 肝臟包膜、 肝裂及膽囊， 從而得到肝臟各段的 PDFF 值， 每個肝段均測3次， 取平均值作為該患者各段最終的PDFF值［6］ 。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析， 滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以x ˉ±s表述， 非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M （P25～P75 ） 表示。使用Kappa一致性檢驗(yàn)、 組內(nèi)相關(guān)系數(shù) （intraclass correlation coefficient， ICC） 進(jìn)行一致性分析。Kappa和ICC均<0. 40提示一致性較差， ≥0. 40～0. 75提示一致性中等， ≥0. 75提示一致性強(qiáng)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者的基本情況 本研究共納入76例患者， 其中男53例 （69. 74%）， 女23例 （30. 26%）， 年齡16～80歲。患者均為核苷 （酸） 類似物經(jīng)治 （包括恩替卡韋、 替諾福韋、 丙酚替諾福韋）， 其中HBeAg陽性28例 （36. 84%），HBV DNA>30 IU/mL 16例 （21. 05%）。76例患者中23例（30. 26%） 合并肝硬化。所納入患者的PDFF算術(shù)均值波動在 1. 49%～30. 93%， 中位數(shù) 4. 36%。依據(jù) PDFF≥5%診斷為脂肪肝［8］ ， 合并脂肪肝患者29例 （38. 16%）。BMI≥24 kg/m2的超重患者44例 （57. 89%）， ≥28 kg/m2的肥胖患者13例 （17. 11%）（表1） 。

2. 2 患者各肝段測量的PDFF 根據(jù)Couinaud肝段劃分法， 肝段Ⅰ～Ⅳ屬于左半肝， 肝段Ⅴ～Ⅷ屬于右半肝。計(jì)算76例患者每個肝段、 全肝以及左半肝、 右半肝的PDFF算術(shù)均值。另外依據(jù)Mise等［9］的研究， 肝段Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅳ、 Ⅴ、 Ⅵ、 Ⅶ、 Ⅷ分別占全肝體積的4. 0%、 7. 9%、9. 5%、 13. 6%、 12. 6%、 7. 9%、 16. 8%、 26. 1%。分別對8個肝段進(jìn)行加權(quán)計(jì)算， 獲得全肝PDFF加權(quán)均值。對不同的PDFF值進(jìn)行比較， 結(jié)果顯示右半肝、 左半肝的PDFF算術(shù)均值， 全肝PDFF算術(shù)均值， 全肝PDFF加權(quán)均值比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=0. 49， P=0. 76）。左半肝、 全肝的PDFF算術(shù)均值低于全肝PDFF加權(quán)均值， 右半肝相比左半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值更相近。Ⅷ肝段的PDFF算術(shù)均值最高， Ⅲ肝段最低 （表2） 。2. 3 PDFF評估肝脂肪變性程度的一致性分析 ICC分析結(jié)果提示， 各個肝段、 左/右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值、 全肝PDFF算術(shù)均值的一致性較強(qiáng)， ICC均>0. 75， 右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性高于左半肝。在所有肝段中， 肝Ⅴ段PDFF算術(shù)均值與全肝 PDFF 加權(quán)均值的一致性最高（ICC=0. 99）， 肝Ⅳ、 Ⅶ段其次 （ICC=0. 98）， 肝Ⅱ段最低 （ICC=0. 92）。全肝PDFF算術(shù)均值與肝Ⅲ段的一致性最低（ICC=0. 91）（表3）。

Kappa一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示， 區(qū)分PDFF≥5%和<5%時， 全肝 PDFF算術(shù)均值、 左半肝/右半肝及各肝段的PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性強(qiáng) （Kappa均>0. 75）； 右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性高于左半肝 （0. 94 vs 0. 86）； 各肝段中Ⅳ段和Ⅴ段的PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值診斷脂肪肝的一致性最高 （Kappa=0. 91）（表4） 。

2. 4 依據(jù)是否合并肝硬化分組比較PDFF 本組患者中23例 （30. 26%） 合并肝硬化， 肝硬化組PDFF≥5%的患者11例 （47. 83%）， 未合并肝硬化PDFF≥5%的患者18例（33. 96%）。依據(jù)合并肝硬化與否分組， 分別以全肝PDFF加權(quán)均值與左半肝、 右半肝、 各個肝段的PDFF算術(shù)均值做一致性檢驗(yàn) （表5）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并肝硬化患者的ICC和Kappa值均明顯低于未合并肝硬化組， 合并肝硬化的患者Ⅵ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的ICC為0. 74， 為中等一致。在合并肝硬化患者中， 區(qū)分脂肪肝 （PDFF≥5%） 診斷的一致性檢驗(yàn)顯示， Ⅶ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性差 （Kappa=0. 39）， 左半肝、 Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅴ、 Ⅵ、 Ⅷ為中等一致， 僅右半肝、 Ⅳ段的一致性強(qiáng)。合并肝硬化的患者Ⅶ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性最低， Ⅳ段最高。在未合并肝硬化的患者， 各肝段中Ⅱ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性最低， Ⅴ段最高。

3 討論

在隱源性原發(fā)性肝癌者中NAFLD是最常見的病因［10］。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝細(xì)胞癌（HCC） 發(fā)病人數(shù)高達(dá)5. 29/1 000人年［11］ 。慢性HBV感染者合并肝細(xì)胞脂肪變患病率達(dá)32. 8%［3］ 。因此提高對慢性HBV感染者肝脂肪變性的診斷， 有利于對疾病的早干預(yù)。MRI-PDFF可測量肝臟的TC含量， 其敏感度和特異度均較高， 而且有較好的可重復(fù)性和再現(xiàn)性［12-13］ 。與組織學(xué)檢查相比， MRI-PDFF不僅可以獲得整個肝臟區(qū)域的脂肪含量［14］ ， 還可以分段分別測量肝臟的脂肪含量， 以了解肝脂肪變性的分布情況。本研究回顧性分析MRI-PDFF測得的慢性HBV感染者肝脂肪變性的程度及其分布特點(diǎn)， 為臨床診治提供數(shù)據(jù)參考。

本研究中30. 26%的患者合并肝硬化。PDFF算術(shù)均值波動范圍較大 （1. 49%～30. 93%）。依據(jù)PDFF≥5%診斷為脂肪肝， 合并脂肪肝的患者為38. 16%， 與文獻(xiàn)綜述的結(jié)果相似［3］ 。有研究［14］ 表明肝臟內(nèi)脂肪并非均勻分布， 肝臟不同區(qū)域的PDFF值和變異度不同， 若想要獲得整個肝臟脂肪變情況， 最理想的方式是對肝內(nèi)所有區(qū)域的PDFF進(jìn)行計(jì)算。本研究依據(jù)各個肝段的占比進(jìn)行加權(quán)， 計(jì)算平均PDFF值來代表全肝的PDFF值。本組患者的全肝PDFF加權(quán)均值較算術(shù)均值高， 左半肝的PDFF算術(shù)均值低于全肝PDFF加權(quán)均值， 右半肝的PDFF算術(shù)均值與全肝加權(quán)均值更接近。與既往報(bào)道［15］ 結(jié)果一致， 右半肝的PDFF較高且變異度較小。這可能與肝臟不同部位供血存在差異和胰島素濃度差異有關(guān)［16-17］ 。肝左葉靠近心臟， 心臟搏動造成掃描期間肝臟位置移動產(chǎn)生的偽影也有可能會影響結(jié)果［18］。本研究PDFF的加權(quán)均值， 左半肝、 右半肝及全肝的PDFF算術(shù)均值差異并不顯著， 考慮與本組患者病例數(shù)少有關(guān)。

本研究進(jìn)一步分析各個肝段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性， ICC分析結(jié)果提示， 各個肝段、 左/右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值、 全肝PDFF算術(shù)均值的一致性較強(qiáng)， ICC均>0. 75， 右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性高于左半肝。在所有肝段中， 肝Ⅴ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF 加權(quán)均值的一致性最高， 肝Ⅱ段最低。全肝PDFF算術(shù)均值與肝Ⅲ段的一致性最低。在區(qū)分PDFF≥5%和<5%的一致性檢驗(yàn)中， 右半肝PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性高于左半肝； 各肝段中Ⅳ段和Ⅴ段的PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值診斷脂肪肝的一致性最高。而既往NAFLD患者的研究［15］ 提示Ⅷ段與全肝平均PDFF的一致性最高， 這個差異是否與HBV感染有關(guān)， 還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。本研究提示右半肝的PDFF較左半肝的PDFF更能代替全肝的PDFF值， 因此建議肝臟病理檢查以右半肝取樣更有代表性。

本研究中合并肝硬化患者的ICC和Kappa值均明顯低于未合并肝硬化組。以PDFF≥5%診斷脂肪肝， 在合并肝硬化患者， 脂肪肝的診斷Ⅶ段算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值一致性差 （Kappa=0. 39）， 僅右半肝、 Ⅳ段與全肝PDFF加權(quán)均值一致性強(qiáng)。未合并肝硬化的患者Ⅱ段PDFF算術(shù)均值與全肝PDFF加權(quán)均值的一致性最低， Ⅴ段最高。有研究［19］ 表明MRI-PDFF與組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)有很好的相關(guān)性， 其準(zhǔn)確性不受肝纖維化影響。但也有研究［20］顯示有纖維化存在時， MRI-PDFF與組織學(xué)獲得的肝脂肪含量的相關(guān)性弱于無纖維化者。本組合并肝硬化患者各段診斷脂肪肝與全肝加權(quán)的診斷一致性差異大 （Kappa值： 0. 39～0. 83）， 是由于肝硬化之后肝臟的脂肪分布差異還是肝纖維化導(dǎo)致檢測的水平下降， 有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。目前仍以肝臟病理為肝脂肪變性的金標(biāo)準(zhǔn)， 但肝臟病理存在取樣誤差［8］ ， 合并肝硬化時誤差更顯著。本研究還存在一些不足之處： 本研究為回顧性研究， 樣本數(shù)量較少， 可能對結(jié)果產(chǎn)生影響， NAFLD合并慢性乙型肝炎患者疾病自然史、 對臨床預(yù)后的影響、 抗病毒治療應(yīng)答等方面還需要進(jìn)行大樣本、 多中心的長期隨訪研究。

倫理學(xué)聲明： 本研究方案于2021年5月26日經(jīng)由北京清華長庚醫(yī)院倫理委員會審批， 批號： 21228-0-01， 所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 王麗旻負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)， 資料分析， 撰寫論文； 包超、 趙凱越、 靳婕華參與收集數(shù)據(jù)； 黃緣、 鄭卓肇負(fù)責(zé)擬定寫作思路， 指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-07-27； 錄用日期：2023-09-05

本文編輯：王亞南