張瀝元，杜函澤，潘 慧

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

下丘腦性肥胖(hypothalamic obesity, HO)是體質(zhì)量過度增加最為頑固性的原因之一,其主要是由于下丘腦病變和腫瘤造成,最常見的疾病為顱咽管瘤(craniopharyngioma, CP),其病變位置主要位于下丘腦和垂體,主要通過手術(shù)和放射治療進行治療。其它病因包括其余鞍區(qū)腦腫瘤、創(chuàng)傷、炎性反應(yīng)和一些遺傳綜合征[1]。CP不僅常引起垂體功能減退,而且還可損害下丘腦內(nèi)側(cè)核。CP術(shù)后即使對垂體功能減退進行了最佳內(nèi)分泌管理,50%的患者也會出現(xiàn)過度飲食和嚴重肥胖, 這是CP相關(guān)發(fā)病和死亡的主要危險因素[2]。目前,CP治療后導(dǎo)致人體能量穩(wěn)態(tài)嚴重紊亂的機制極其復(fù)雜,至今仍未有明確的原因可解釋其發(fā)生機制。相比飲食性肥胖,HO人群更難治療,因此,早期對這部分人群進行肥胖干預(yù)和治療至關(guān)重要[3]。盡管目前仍未有治療HO的特效藥物獲批[4],但通過相關(guān)藥物干預(yù)患者減少食欲亢進和增加熱量消耗的治療模式是正確的選擇。因此,文本對HO治療的相關(guān)藥物進行綜述,以期更全面的了解藥物治療HO的療效和相關(guān)不良反應(yīng)。

1 外源性催產(chǎn)素(oxytocin, OXT)治療HO

神經(jīng)肽OXT可以抑制食欲,通過大腦的獎勵中心和外周受體起作用。OXT引起的體質(zhì)量下降主要是通過刺激交感神經(jīng)緊張和脂肪組織產(chǎn)熱,從而增加脂肪分解作用和能量消耗[5]。低劑量鼻內(nèi)給予OXT(6 IU,每日1次)聯(lián)合碳水化合物限制和納曲酮可抑制術(shù)后兒童顱咽管瘤患者的食欲,并持續(xù)降低身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)Z評分,在第一階段10周內(nèi),患者的BMIZ分數(shù)從1.77降至1.49,在第二階段38周內(nèi),患者的BMIZ分數(shù)從1.49降至0.82,2階段內(nèi)患者食欲亢進得到緩解[6]。一項隨機對照臨床試驗比較了8周鼻內(nèi)給予OXT(與8周安慰劑相比)能否促進兒童及青少年HO患者體質(zhì)量減輕,這項小型研究共有10例受試者完成,所有患者對OXT耐受性良好,與安慰劑組相比,OXT導(dǎo)致的體質(zhì)量變化不顯著,僅下降0.6 kg(95%CI: -2.7,1.5),在進一步探索性分析后發(fā)現(xiàn)OXT對HO患者的焦慮和沖動有一定獲益[7]。

因此,OXT在治療肥胖方面具有很大的潛力,其能減少能量攝入,同時通過增加棕色脂肪組織產(chǎn)熱來增加能量消耗,這對于避免對體質(zhì)量下降的補償適應(yīng)非常重要。然而,關(guān)于其作用機制、劑量優(yōu)化和個體因素如遺傳學(xué)等方面還有許多未解決的問題,這些可能對OXT治療療效產(chǎn)生影響。

2 芬特明/托吡酯(phentermine and topiramate, Ph/T)聯(lián)合用藥治療HO

Ph/T聯(lián)合用藥是減肥治療的另一種可行的選擇,目前已獲得美國食品藥品管理局批準用于≥12歲的肥胖人群[8]。然而,此類藥物尚未在HO治療中進行過測試。Ph/T是一種與治療癲癇的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)藥物結(jié)合使用的交感神經(jīng)興奮劑,患有HO的兒童和青少年交感神經(jīng)緊張度較低[9],因此可能受益于Ph/T引起的食欲下降。HO的患者也可出現(xiàn)白天嗜睡的情況[9],這種情況可能導(dǎo)致飲食行為調(diào)節(jié)受損和身體活動減少,這部分患者也可以使用Ph/T治療。關(guān)于其他類型興奮劑在垂體性肥胖患者中的使用結(jié)果顯示體質(zhì)量減輕或體質(zhì)量增加減少[9]。與Ph相關(guān)的藥物西布曲明(sibutramine)使患有HO兒童的BMI下降[10]。因此,結(jié)合以上研究,Ph/T聯(lián)合用藥可能會使HO患者體質(zhì)量明顯下降。

3 特索芬辛(tesofensine)治療HO

特索芬辛是一種作用于中樞的5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑,針對HO患者的交感神經(jīng)緊張度偏低的問題,特索芬辛通過抑制多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的突觸前再攝取,并抑制多巴胺活性轉(zhuǎn)運體,從而減少熱量攝入,達到減肥的效果[11]。為減少由于腎上腺素能刺激引起的潛在不良反應(yīng),特索芬辛需與β受體阻滯劑美托洛爾(metoprolol)聯(lián)合使用。一項藥物臨床試驗共納入21例成人HO患者(16例女性),按照2∶1的比例隨機分配,每日給予特索芬辛(tesofensine)和美托洛爾(metoprolol)口服固體復(fù)方制劑(內(nèi)含特索芬辛0.5 mg和美托洛爾口服固體復(fù)方制劑50 mg)或匹配安慰劑,持續(xù)24周,最終有18例受試者完成了全周期的隨訪治療。兩種藥物的固定劑量聯(lián)合治療(Tesomet治療)與安慰劑組相比,降低了體質(zhì)量、腰圍和血糖水平,Tesomet組平均體質(zhì)量變化為-6.3%(95%CI:-11.3,-1.3,P<0.05), 腰圍減少5.7 cm(95%CI:-0.1, 11.5,P<0.05)。2例接受Tesomet治療的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白平均降低了48.8%。兩組受試者在心率和血壓上沒有顯著差異。且Tesomet安全、耐受性良好,藥物相關(guān)的不良事件主要是輕度的睡眠障礙(Tesomet組50%,安慰劑組13%)、口干(Tesomet組43%,安慰劑組0%)和頭痛(Tesomet組36%,安慰劑組0%)[12]。目前還沒有進行更大規(guī)模的臨床試驗來測試Tesomet在HO治療中的效果。

4 黑皮質(zhì)素(melanocortin, MC)受體激動劑治療HO

MC通路在能量平衡的調(diào)節(jié)中起核心作用[13]。MC系統(tǒng)由表達在弓狀核的兩種不同神經(jīng)元組成,分別表達阿黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC)和刺鼠相關(guān)肽(agouti-related protein, AgRP)神經(jīng)元。這些神經(jīng)元介導(dǎo)下游表達黑皮質(zhì)素受體-4(melanocortin 4 receptor,MC4R)神經(jīng)元產(chǎn)生相反的效果。POMC神經(jīng)元的激活導(dǎo)致α-黑素細胞刺激素(α-MSH,MC4R激動劑)的突觸釋放,而AgRP是一種反向激動劑,可與MC4R結(jié)合并阻斷其信號傳遞。MC4R是5種人類MC受體亞型(MC1-5R)之一,這些受體均屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體[14]。MC4R在能量平衡和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,并表達于不同的腦區(qū),包括下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、大腦獎勵系統(tǒng)的區(qū)域、后腦背側(cè)運動核、脊髓前交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元和迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元[15]。當其被激活時,可減少食物攝入,增加能量消耗,并通過腸內(nèi)分泌細胞調(diào)節(jié)人酪酪肽3-36(peptide YY 3-36, PYY3-36)等強效厭食激素的分泌[16]。因此,服用激活MC4R的藥物通過抑制能量攝入和刺激能量消耗可導(dǎo)致體質(zhì)量減輕,而MC4R的遺傳或藥物抑制會導(dǎo)致暴食和肥胖。雖然α-MSH的大部分作用是由大腦介導(dǎo)的,但它也會從垂體釋放到循環(huán)系統(tǒng)中,并且可以作用于周圍組織,例如腸神經(jīng)系統(tǒng)和棕色脂肪組織[17]。全身性α-MSH通過增加肌肉葡萄糖攝取來增加肌肉產(chǎn)熱和葡萄糖清除率[16]。

合成MC受體激動劑在用于治療遺傳和手術(shù)影響MC4R通路的HO患者具有廣闊前景[18],因為有明確證據(jù)表明下丘腦病變患者的中樞MC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)存在缺陷[19],因此,用MC受體激動劑治療可以作為補充缺陷的靶向治療。賽美拉肽(setmelanotide)是一種MC4R激動劑,已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療與POMC缺乏、瘦素受體缺乏[20]和Bardet Biedl綜合征[21]相關(guān)的單基因肥胖癥。最近的研究還顯示,賽美拉肽可有效減輕下丘腦損傷導(dǎo)致的HO患者的饑餓感和體質(zhì)量指數(shù)[22],這可能標志著治療后天性HO的突破。其副作用主要包括惡心和嘔吐。目前正在進行一項為期1年的大型國際多中心3期臨床試驗,研究賽美拉肽在HO中的應(yīng)用。

HO是一種復(fù)雜而罕見的疾病,其特征是由于下丘腦受損導(dǎo)致食欲和代謝紊亂,從而造成體質(zhì)量過度增加和減肥困難。它的治療方法主要是多學(xué)科聯(lián)合治療,包括飲食調(diào)整、體力活動和行為干預(yù),但這些方法往往無法使體質(zhì)量指數(shù)持續(xù)降低。因此,抗肥胖藥物治療已被越來越多地用于HO患者進一步的減重治療。本文所介紹的針對下丘腦性肥胖的抗肥胖藥物包括:催產(chǎn)素、芬特明/托吡酯、特索芬辛、賽美拉肽等。因HO較少見,大多數(shù)研究都是小型病例報告,目前用于HO的減肥藥物是超適應(yīng)癥用藥,其治療結(jié)果各異,用藥期間需要密切監(jiān)測。然而,新的臨床試驗正在進行中,以發(fā)現(xiàn)治療HO的合適減肥藥物。

5 問題與展望

在兒童和成人肥胖患者人群中實現(xiàn)體質(zhì)量減輕、改變飲食習(xí)慣和增加能量消耗所面臨的挑戰(zhàn),反映了下丘腦控制能量平衡和進食的復(fù)雜性。隨著新藥不斷的開發(fā),肥胖癥藥物治療領(lǐng)域正在迅速發(fā)展,但目前還沒有針對HO的特效藥物獲批。然而根據(jù)目前的藥物臨床試驗研究結(jié)果,采用藥物組合的治療方法取得了令人鼓舞的效果。最近美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)雙受體激動劑替爾泊肽(tirzepatide)[23]以及GIP、GLP-1和胰高血糖素受體“三聯(lián)激動劑”雷塔魯肽(retatrutide)[24]在治療單純性肥胖人群中取得了顯著減重效果,期待未來其對HO治療的有關(guān)研究陸續(xù)開展。此外,HO患者個性化的治療方法也是未來研究的重點方向,將新型藥物療法與飲食干預(yù)和運動方案相結(jié)合,更好的限制或逆轉(zhuǎn)HO患者的體質(zhì)量快速增加。