林俊鳳 王柱鋒 高怡

慢性呼吸道疾病是全球第三大死因,其中慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和哮喘是主要病因[1]。而小氣道作為哮喘、COPD早期病變的主要場所,有效評估其功能可在一定程度上反映疾病嚴重程度、癥狀負擔(dān)、藥物療效及疾病預(yù)后。

小氣道是指內(nèi)徑<2mm且缺乏軟骨支撐的氣道,主要分布于支氣管樹的第8級及遠端支氣管,總橫截面積占肺總面積>98%,阻力僅占肺總阻力約10%～25%[2]。目前臨床常用的小氣道功能評估方法主要有肺量計檢查、脈沖振蕩技術(shù)(Impulse oscillometry, IOS)和高分辨率CT(High-resolution computed tomography, HRCT),其中IOS早期診斷小氣道功能障礙(Small airway dysfunction, SAD)的敏感性較高,且與呼氣相和吸氣相平均肺密度比值(Ratio of expiration to inspiration of mean lung density, MLDE/I)、低衰減面積占肺野百分比(Percentage of the lung field occupied by low attenuation area, LAA%)、殘總比(Residual volume to total lung capacity ratio, RV/TLC)以及肺泡一氧化氮(Alveolar fraction of exhaled NO, CaNO)等小氣道參數(shù)均具有較好相關(guān)性[3-5]。因此,鑒于IOS操作簡單、敏感性高、適用范圍廣且配合度要求低,其臨床應(yīng)用逐漸增多。

本文將從IOS小氣道參數(shù)及其臨界值著手,總結(jié)COPD和哮喘中IOS定義的SAD(Small airway dysfunction defined by impulse oscillometry, IOS-SAD)的檢出現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用進展,并展望未來研究方向。

一、IOS檢測指標及其臨界值

IOS是通過在受試者潮氣呼吸期間向其氣道疊加脈沖信號以檢測氣道生理特征的無創(chuàng)檢查,主要檢測指標有:5Hz頻率下的阻力(Resistance at 5 Hz, R5)、20Hz頻率下的阻力(Resistance at 20 Hz, R20)、5Hz頻率下的電抗(Reactance at 5 Hz, X5)、共振頻率(Resonant frequency,fres)以及電抗面積(Area of reactance, AX),其中5Hz與20Hz頻率阻力差值(Difference between resistance at 5 Hz and 20 Hz, R5-R20)、X5、AX、fres被認為是小氣道參數(shù),以R5-R20最常用。

然而IOS測量值受種族、年齡段、設(shè)備硬件等因素影響,個體間變異度大。目前診斷SAD的R5-R20臨界值仍未統(tǒng)一,主要有三種定義方法:①采用固定值,以0.03kPa·s-1·L-1、0.07kPa·s-1·L-1最常用,但因未考慮年齡、身高、體重等影響因素,易導(dǎo)致漏診或過度診斷;②通過受試者特征(Receiver operating characteristic curve, ROC)曲線求出適合研究人群的臨界值,但目前診斷SAD尚無金標準,該方法制定的臨界值可信度較低;③根據(jù)預(yù)計值方程計算R5-R20的正常值上限(Upper limit of normal, ULN),但目前臨床尚無統(tǒng)一應(yīng)用的IOS預(yù)計值方程,而IOS其他小氣道參數(shù)的異常臨界值主要通過ROC曲線和預(yù)計值方程定義。

二、IOS對COPD患者小氣道功能的評估作用

1.COPD患者中IOS-SAD的檢出現(xiàn)狀

Liwsrisakun等分別以R5-R20≥0.076kPa·s-1·L-1和≥ULN評估COPD患者調(diào)整用力肺活量(Forced vital capacity, FVC)后SAD,檢出比例相差較大,分別占80%和50%[6]。

SAD檢出比例可能隨年齡增長而升高。ECOPD隊列研究以R5-R20≥0.07kPa·s-1·L-1評估年齡≤49歲、50-59歲、60-69歲、≥70歲患者的SAD檢出比例依次為24%、21%、37%、46%,且每增加10歲,檢出比例上升1.79倍[7]。另一項僅納入ECOPD隊列中高齡COPD患者的研究也發(fā)現(xiàn),每增加10歲,患者IOS-SAD檢出比例上升2倍,但仍需前瞻性研究進一步驗證[8]。

肺功能損害程度對SAD檢出比例也有影響。Crisafulli等以R5-R20≥0.07kPa·s-1·L-1評估SAD檢出比例為74%,在GOLD1-4級患者中依次為48%、76%、92%、100%[9]。類似現(xiàn)象在近年研究中也有體現(xiàn)[8]。

總的來說,目前報道的COPD患者IOS-SAD檢出比例范圍在32%～74%,但相關(guān)研究存在樣本量小、診斷指標單一、人群代表性弱等局限性,未來仍需解決這些不足。

2.IOS在COPD患者中的臨床應(yīng)用

在氣流受限程度方面,既往研究發(fā)現(xiàn)IOS小氣道參數(shù)與基礎(chǔ)肺功能有關(guān),R5-R20、AX、fres及X5絕對值隨GOLD等級增加而升高,且與FEV1占預(yù)計值百分比(Percentage of the forced expiratory volume in the first second to the predicted value, FEV1%pred)具有較好相關(guān)性[10, 11]。

在癥狀負擔(dān)方面,研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)2011版GOLD綜合評估體系分類的癥狀負擔(dān)較重的B、D組患者fres、AX、R5-R20、X5均明顯異常于癥狀較少的A、C組患者[12]。還有研究關(guān)注到fres、AX、R5-R20、X5等IOS小氣道參數(shù)與癥狀量表如改良呼吸困難量表(Modified medical research council, mMRC)、COPD評估測試(Chronic obstructive pulmonary disease assessment test, CAT)、圣喬治呼吸問卷(St. George's respiratory questionnaire, SGRQ)等具有一定相關(guān)性[13, 14]。Crisafulli等進一步指出根據(jù)R5-R20診斷的IOS-SAD是CAT≥10分的獨立危險因素,CAT>9.5分的患者檢出IOS-SAD風(fēng)險較高[9]。

在療效和預(yù)后方面,部分研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用小氣道靶向藥物(如超細顆粒制劑、高劑量乙酰半胱氨酸)可有效改善COPD患者IOS小氣道參數(shù)和癥狀,顯著降低急性加重次數(shù)和因病住院頻率[15-17]。此外,小氣道電抗參數(shù)在COPD患者預(yù)后評估中也發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)急性加重患者治療期間Xrs改善幅度明顯大于Rrs,且與SGRQ改善值相關(guān)性較好[18]。AX異常升高患者的肺功能年下降幅度大于其他參數(shù)異常者[19]。

三、IOS對哮喘患者小氣道功能的評估作用

1. 哮喘患者中IOS-SAD的檢出現(xiàn)狀

ATLANTIS研究以R5-R20>ULN為標準評估GINA1-5級哮喘患者SAD檢出比例依次為30%、40%、37%、51%、71%[20]。Cottini等也發(fā)現(xiàn)類似趨勢[21]。Anderson等以R5-R20>0.03kPa·s-1·L-1評估英國胸科學(xué)會(The British Thoracic Society, BTS)指南治療步驟2-4級哮喘患者SAD,檢出比例依次為65%、64%、70%[22]。Abdo等以R5-R20>0.07kPa·s-1·L-1評估輕中度和重度哮喘患者SAD,檢出比例為53%和75%[23]。

IOS-SAD檢出比例可能與病情控制有關(guān)。Cottini等以R5-R20>0.07kPa·s-1·L-1評估未控制、部分控制和完全控制患者SAD,檢出比例依次為95%、66%和27%[24]。Pisi等以R5-R20≥0.075kPa·s-1·L-1評估1年內(nèi)有無哮喘急性發(fā)作史(Acute exacerbations, AE)患者的SAD檢出比例相差較大,分別為57%和19%[25]。

肥胖可能增加哮喘患者IOS-SAD檢出風(fēng)險。Jung等以R5-R20>ULN評估正常體重、超重、肥胖哮喘患者SAD,檢出比例分別為26%、21%和31%,并指出體質(zhì)指數(shù)(Body mass index, BMI)可能是IOS-SAD的危險因素,尤其是≥12歲患者[26]。另項研究提示BMI可預(yù)測哮喘患者舒張后R5-R20[27]。

綜上所述,哮喘患者IOS-SAD檢出比例范圍在27%～66%,受病情嚴重程度、控制情況和BMI影響,而衰老、2型炎癥和吸煙可能也是危險因素,但仍需研究探索[23]。

2. IOS在哮喘患者中的臨床應(yīng)用

在氣流受限程度方面,哮喘患者IOS小氣道參數(shù)的異常程度隨GINA等級升高而增加,其中AX、fres預(yù)測不可逆性氣流受限能力較強[6, 21]。

在癥狀負擔(dān)方面,既往研究顯示R5-R20和X5對哮喘生活質(zhì)量問卷(Asthma-related quality-of-life questionnaire, AQLQ)、SGRQ、基線呼吸困難指數(shù)(Baseline dyspnea index, BDI)、ACT具有較好的預(yù)測能力[23, 28]。van der Wiel等進一步發(fā)現(xiàn)哮喘患者R5-R20、AX與呼吸困難、喘息癥狀相關(guān)性較好[29]。

在藥物療效方面,哮喘患者吸入支氣管擴張劑后的X5改善率與FEV1、FVC改善率具有一定相關(guān)性[30]。此外,規(guī)律吸入超細制劑也可明顯改善哮喘患者R5-R20、AX、X5和fres,平均ACT評分明顯增高[22, 31]。

在疾病預(yù)后方面,研究發(fā)現(xiàn)基線R5-R20、AX、X5與哮喘患者1年內(nèi)ACQ-6、ACT和急性加重均有較一致的相關(guān)性,并發(fā)現(xiàn)R5-R20和AX對哮喘病情控制具有較強預(yù)測能力,尤其是AX[32, 33]。而R5、R5-R20和X5預(yù)測哮喘AE的效能較高[34]。

四、總結(jié)與展望

與其他評估小氣道功能方法相比,IOS敏感性高、操作性強、受試者配合度高,現(xiàn)已廣泛用于評估哮喘、COPD患者的小氣道功能。IOS-SAD存在于哮喘和COPD患者所有階段中,與疾病嚴重程度、癥狀負擔(dān)、藥物療效及疾病預(yù)后有一定相關(guān)性。既往研究多采用電阻參數(shù)R5-R20來定義IOS-SAD,但有研究關(guān)注到電抗參數(shù)X5、AX、fres診斷SAD的效能可能更高[35]。其中AX、X5與COPD患者氣流受限程度的相關(guān)性比電阻參數(shù)高,且在COPD和哮喘癥狀負擔(dān)及疾病預(yù)后方面也具有較高評估價值[10, 18, 19]。因此,聯(lián)合電阻、電抗參數(shù)可能有助于提高IOS評估慢性氣道疾病小氣道功能的應(yīng)用價值,仍有待進一步研究探索。