孫天生 宋慧慧 唐昊

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性炎癥性疾病,它的特點是可逆性的氣道阻塞以及氣道高反應性,臨床上多表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、咳嗽、胸悶和呼吸短促[1,2]。目前估計全球有超過3億人受哮喘影響,是引起疾病負擔的重要原因[3]。以往哮喘被認為是主要發(fā)生在大氣道的疾病,因此成人和兒童呼吸道疾病診療的重點是關(guān)注大氣道阻塞和可逆性變化,而很少關(guān)注小氣道[4]。但逐漸地,小氣道被認為是氣流阻塞的主要部位[5]。越來越多的研究表明,在哮喘的早期,小氣道的病變就已經(jīng)存在。本文主要就小氣道功能與哮喘關(guān)系、小氣道評估方法、小氣道功能障礙的治療進展作一綜述。

一、小氣道功能與哮喘

小氣道通常是指直徑2毫米以下的氣道。小氣道以往被稱為安靜區(qū),因為對于小氣道功能異常,通過傳統(tǒng)的生理測量難以評估和治療[6,7]。但隨著評估這一區(qū)域的技術(shù)進步,以及對遠端氣道治療能力的提高,小氣道越來越受到關(guān)注。

小氣道功能障礙(small airways dysfunction,SAD)存在于慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性呼吸道疾病,并且隨著疾病的進展,小氣道的病理特點也呈現(xiàn)出進行性變化。SAD的危險因素眾多,Zhang[8]等通過單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)SAD的危險因素有高齡、女性、呼吸系統(tǒng)疾病家族史、職業(yè)粉塵接觸史、吸煙史、寵物接觸史、O3接觸史、慢性支氣管炎、肺氣腫和哮喘。

氣流阻力與氣管半徑的四次方成反比,在健康人群中,小氣道氣管壁薄,氣流阻力很小[9]。哮喘患者近端氣道的炎性改變也發(fā)生在遠端氣道。哮喘患者的小氣道增厚,氣管壁被分布的嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等浸潤。文獻報道,SAD在哮喘患者中的整體患病率約為50%～60%[10]。越來越多的證據(jù)表明,通氣異質(zhì)性和SAD是哮喘發(fā)病的相關(guān)因素,是成人持續(xù)性哮喘的標志[11]。并且,SAD與更嚴重的支氣管高反應性、更差的哮喘控制和更高的急性發(fā)作風險相關(guān)[12,13]。

O’Sullivan等[14]在一項研究中將哮喘分為3個組,分別為穩(wěn)定組(n=18)、易加重組(n=9)和已治療的加重組(n=12),發(fā)現(xiàn)哮喘加重的患者與沒有加重的患者相比,小氣道功能更差,在過去一年內(nèi)有哮喘發(fā)作史的患者的小氣道功能較差,而最近因哮喘發(fā)作接受治療的患者的小氣道功能與穩(wěn)定組相當。Abdo等[15]通過研究誘導痰炎癥表型和痰細胞計數(shù)變化對肺功能的縱向影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞性和混合性哮喘患者的所有SAD指標均比少粒細胞性哮喘患者差。

二、小氣道評估方法

1. 肺量計測定法

肺量計測定法由于其相對容易和簡單的特點,在沒有非侵入性金標準方法來評估小氣道阻塞的情況下被廣泛使用[16]。

最早,最大呼氣中段流量(maximum mid-expiratory flow, MMEF),即用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的25%～75%之間的中段呼氣流量(forced expiratory flow at 25%～75% of FVC exhaled,FEF25%-75%),被推薦作為識別小氣道阻塞的最佳肺量計參數(shù)。目前FEF25%-75%、用力呼出50%肺活量的呼氣流量(forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled, FEF50%)以及用力呼出75%肺活量的呼氣流量(forced expiratory flow at 75% of FVC exhaled, FEF75%)指標多被應用于評價小氣道阻塞程度。根據(jù)《成人肺功能診斷規(guī)范中國專家共識》[17],SAD的典型表現(xiàn)為主要是FVC、1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)、FEV1/FVC正常,而FEF25%-75%、FEF50%、FEF75%指標至少有兩項下降至正常預計值的 80% 以下。Qin等人研究[18],通過受試者工作特征曲線分析,發(fā)現(xiàn)與FEV1占正常預計值百分比(FEV1% pred)相比,FEF25%-75%能更敏感地反映哮喘患者的小氣道功能。

然而,Knox-Brown等[19]在一篇系統(tǒng)綜述中,納入了25項使用肺量計測定法識別小氣道阻塞的研究,分析發(fā)現(xiàn)對于確定小氣道阻礙的最佳肺量計測定參數(shù)缺乏共識,繼續(xù)使用肺量計測定法檢測小氣道阻塞的價值尚不清楚。如果患者的體型小于同身高、種族、性別和年齡的平均值,就可能得出氣流阻塞的錯誤解讀;雖然使用正常值下限可以改善這種錯誤解讀,但并不能完全消除[20]。此外,肺量計測定是用力依賴性的,需要配合用力呼氣,對于年幼、老年人或氣道重度阻塞的患者來說,相對來說是比較困難的[21]。

2. 體積描記法

體積描記法在測定氣道阻力方面更有優(yōu)勢,小氣道阻塞的特征包括氣道過早閉合和空氣滯留、區(qū)域異質(zhì)性和氣流限制的體積依賴性過大。因此,針對于這些特征的測試可以作為檢測和量化小氣道疾病的有效替代方法。在氣道過早關(guān)閉和空氣滯留的情況下,殘氣量(residual volume, RV)升高。常用于提示小氣道功能障礙的指標主要有功能殘氣量(functional residual capacity, FRC)、RV以及RV/肺總量(total lung capacity, TLC),數(shù)值越高,代表小氣道阻力越大。然而,也有研究員使用閉合總量(closing capacity, CC)或閉合容積(closing volume, CV)指標,如CV/肺活量(vital capacity, VC)或CC/TLC增加可提示存在小氣道病變[22]。該評估方法的優(yōu)點是非侵入性、操作方便、變異性低,然而,因為需要測試期間坐在密閉艙中,對某些受試者來說是相對困難的,可能會限制在臨床的應用。在價值評估方面,文獻報道也不多。

3. 脈沖震蕩法

1956年,一種使用強迫振蕩技術(shù)檢測呼吸功能的診斷工具被開發(fā)出來。這種方法的一種改進是脈沖振蕩法(impulse oscillometry, IOS),IOS是一種簡單的、無創(chuàng)的方法,只需要患者極少的配合,特別適用于評估兒童、老年患者和那些不能進行肺功能測定的患者[23]。在檢測SAD方面,IOS顯示出與肺量計相似甚至更高的敏感性[24],并且更有助于SAD的定性和指導治療[25]。脈沖振蕩測量在頻率5Hz-20Hz的阻抗,其中包括電阻和電抗。在5Hz測量時,電阻(R)和電抗(X)分別被定義為R5和X5。低頻振蕩(如5Hz),通常向肺外周傳播更遠,并提供整個肺系統(tǒng)的指標,當發(fā)生近端或遠端氣道阻塞時,R5和X5可能增加。更高頻率的振蕩(如20Hz),傳遞信號較近,主要提供有關(guān)中央氣道的信息,中央氣道阻塞將通過R20增加來反映[26]。振蕩測量法中,5-20Hz電阻(R5-R20)的非均勻性、X5或5Hz到諧振頻率之間的電抗曲線下的面積(reactance area, AX)、響應頻率(resonance frequency,fres)等可用于評估小氣道。

Kraft等[27]使用ATLANTIS(哮喘小氣道參與評估)研究數(shù)據(jù),在已知的哮喘發(fā)作預測因素進行的多變量分析中,研究者構(gòu)建的包括R5-R20的預計百分比、AX和X5的脈沖振蕩法復合評分能夠獨立預測哮喘控制和哮喘發(fā)作。

4. 單次及多次呼吸氮沖洗試驗

單次呼吸氮沖洗試驗(single breath nitrogen washout test, SBWT)通過測量單次吸入純氧后的氮氣濃度變化,以研究肺結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系。方法是對Ⅲ相呼氣體積-濃度曲線的最佳擬合線進行分析,計算出氮氣肺泡平臺相對于呼氣體積的斜率[9]。隨著肺清除率指數(shù)(lung clearance index, LCI)被認為是肺部氣體混合異常的全局指數(shù),并且能反映小氣道疾病,多次呼吸氮沖洗試驗(multiple breath nitrogen washout test, MBWT)重新引起了人們的興趣[28],并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MBWT可用于早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)構(gòu)改變,并且比常規(guī)肺功能檢查更敏感[29]。MBWT多通過傳導通氣異質(zhì)性指數(shù)(Second)和腺泡通氣異質(zhì)性指數(shù)(Sacin)來量化反應氣道阻力的區(qū)域異質(zhì)性。

5. 影像學檢查

計算機斷層掃描(computed tomography, CT)檢查通常能詳細描述解剖結(jié)構(gòu),分辨率至少為200-300um,相當于肺的7-9級支氣管。高分辨率CT (high-resolution CT, HRCT)可以直接評估大、中氣道(直徑>2-2.5 mm),也可以間接評估小氣道。由于遠端通氣不足、空氣滯留和低血流量,小氣道的固定阻塞會導致密度的斑塊性差異[30]。小氣道疾病是由細胞性支氣管炎引起的,由炎細胞浸潤或閉塞性細支氣管炎導致小氣道的纖維化。任何急性或慢性導致磨玻璃樣的原因都會導致馬賽克圖案[31]。肺馬賽克衰減區(qū)(吸氣CT)和空氣捕獲區(qū)(呼氣CT)被研究作為哮喘和COPD小氣道病變的標志物。呼氣末CT掃描是評估空氣潴留的好方法,可以作為SAD的間接測量。

盡管胸部CT有助于描述局部肺功能、肺內(nèi)空氣含量和肺氣腫,小氣道成像仍然面臨著挑戰(zhàn)。其中一些限制如下:靜態(tài)圖像不能提供對肺功能和功能障礙的必要信息,肺結(jié)構(gòu)的臨床CT掃描分辨率有限,以及將其發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療時面臨較大的困難[30]。新的成像設備和分析方法,包括超高分辨率計算機斷層掃描(ultra-high-resolution CT, U-HRCT),以及吸氣和呼氣CT掃描的非剛性配準,使得評估主要由小氣道疾病引起的非肺氣腫性空氣捕獲成為可能[32]。簡化定量CT (quantitative CT, QCT)作為臨床環(huán)境中的實用工具,能夠準確地、可重復地識別和量化肺的異常區(qū)域,對于哪種QCT方法或圖像生物標志物對不同肺部疾病的小氣道疾病的評估是最準確、可靠的,還需要進一步研究來確定[33]。

6. 其他

2型哮喘患者呼氣中的NO水平增加,呼出氣中一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)濃度是2型哮喘患者氣道炎癥的一個中等程度的客觀的生物標志物[34,35]。根據(jù)不同流速下(50 mL/s和200mL/s)的FeNO,通過雙室模型計算的肺泡NO (concentration of alveolar NO , CaNO)濃度是反映外周小氣道炎癥的指標,可能與反映小氣道功能異常的參數(shù)有關(guān)。Wang等[36]將144例控制良好的穩(wěn)定哮喘患者,分為69例小氣道功能正常的患者(正常組)和75例小氣道功能障礙的患者(異常組),發(fā)現(xiàn)異常組CaNO顯著高于正常組,CaNO與FEF25%-75%占正常預計值百分比、FEF50%占正常預計值百分比、FEF75%占正常預計值百分比呈負相關(guān)。CaNO的ROC曲線下面積為0.875,診斷小氣道功能障礙的最佳閾值為5.3 ppb,其敏感度為72%,特異度為92%。陳文麗等[37]納入160例研究對象(哮喘組80例,非哮喘組80例),發(fā)現(xiàn)CaNO和FeNO越高,小氣道功能越差。CaNO對小氣道功能障礙的診斷價值,尚需進一步研究探索。

鑒于在部分國家的初級保健條件下呼吸功能檢測的可及性有限,Kocks等[38]基于ATLANTIS研究的數(shù)據(jù),開發(fā)包括小氣道功能障礙工具(small airway dysfunction tool, SADT)問卷條目、患者基本特征和呼吸測試的簡易檢測SAD工具,發(fā)現(xiàn)SADT項目中“當安靜地坐著或躺著時有時會喘息”,以及患者特征年齡、哮喘診斷年齡和體重指數(shù)可以很好地預測SAD (AUC 0.74, LR+ 2.3)。加入肺量計測定法(FEV1% pred指標)和脈沖振蕩法(R5-R20和AX指標)后,診斷能力提高。

三、小氣道功能障礙的治療進展

吸入療法可以將藥物直接輸送到氣道中,為了確保藥物的氣道沉積率,設備應提供高比例的細顆粒,易于使用,并提供恒定和準確的活性物質(zhì)劑量[39]。然而,盡管不同吸入器的藥物顆粒大小模式可能有顯著差異,但傳統(tǒng)的壓力定量吸入器(pressurized metered dose inhaler, PMDI)和大多數(shù)干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI)釋放的藥物顆粒太大,無法有效直達氣道。設備工程和藥物配方的技術(shù)進步導致新一代吸入器以較慢的速度釋放小顆粒藥物氣溶膠,如氫氟烷烴驅(qū)動的PMDI,增強氣溶膠的肺部沉積和更有效的肺周滲透[40]。

與可能無法充分滲透小氣道的局部吸入器治療不同的是,針對下游細胞因子和上游上皮抗警報素因子的生物制劑的全身治療可能提供有希望的SAD解決方案[41]。目前可用于哮喘治療的生物制劑主要有抗免疫球蛋白E (IgE)單抗、抗白介素-5 (IL-5)單抗、抗白介素4/13 (IL-4/IL-13)單抗、抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)單抗等。

一項針對嚴重嗜酸性粒細胞過敏性哮喘成年患者的回顧性隊列研究[42](n=110)顯示,在52周內(nèi),奧馬珠單抗(Omalizumab)可顯著改善FEF25%-75%。一項真實世界研究[43]中,共收集了105例嚴重嗜酸性哮喘患者在基線時以及美泊利珠單抗(Mepolizumab)治療6、12和18個月后的數(shù)據(jù),隨著美泊利珠單抗治療帶來的臨床和肺功能參數(shù)的預期改善,FEF25%-75%值呈現(xiàn)顯著、漸進和持續(xù)的上升,并與18個月時的ACT評分相關(guān)(r=0.566;P<0.001),表明美泊利珠單抗顯著改善小氣道功能。一項前瞻性隊列研究[44],嚴重嗜酸性哮喘患者(n=20)美泊利珠單抗治療26周后,LCI和Sacin有較快的改善。一項3期研究發(fā)現(xiàn)[45],相較于安慰劑組,病情控制不佳伴有血嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者接受瑞利珠單抗(Reslizumab)16周治療(3.0 mg/kg,每4周給藥1次)后,FEF25%-75%升高(233 mL/s)且具有臨床意義。一項納入137名嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘患者多中心的觀察性研究[46],以及一項納入22名的嚴重嗜酸性哮喘患者的真實世界研究[47]中,經(jīng)過24周的本瑞利珠單抗(Benralizumab)治療后,FEF25%-75%有顯著的改善。在3期LIBERTY ASTHMA QUEST試驗中[48],在未控制的中重度哮喘患者中,與安慰劑相比,度普利尤單抗(Dupilumab)治療組的FEF25%-75%在總體人群和高T2型亞組中均有顯著改善(P<0.01),在基線嗜酸性粒細胞和/或FeNO升高的高T2型患者中,度普利尤單抗與安慰劑相比,FEF25%-75%的改善最大。

多項根據(jù)臨床相關(guān)的SAD程度預先選擇患者而進行的前瞻性隨機對照試驗,表明使用生物制劑能適當?shù)馗纳菩獾拦δ躘41]。小氣道功能測量可能有助于選擇適合抗T2生物治療的患者,也可作為評估患者對生物治療的反應性的標志物[49]。

四、展望

綜上所述,SAD存在于大多數(shù)哮喘患者中,并與疾病控制較差相關(guān),需要引起臨床的高度重視,將小氣道評估作為哮喘患者管理的一部分。盡管有多種檢測SAD的方法,并且通過不同無創(chuàng)技術(shù)的聯(lián)合使用可更加準確檢測出小氣道功能,但目前小氣道功能障礙尚未有金標準,仍有待于檢測技術(shù)的進一步提高。得益于現(xiàn)代工業(yè)及科技的發(fā)展,吸入裝置的改進很大程度上對小氣道功能的改善起到了顯著作用。隨著研究人員對哮喘機制的進一步揭示,以生物制劑為主的靶向治療發(fā)揮著越來越重要的作用,相信在不久的未來,小氣道功能評價工具及治療手段更加豐富,從而有利于盡早發(fā)現(xiàn)小氣道異常和優(yōu)化哮喘治療。