謝雨文 方和慧 程彎彎 方申存

非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率均居前列的惡性腫瘤[1],其中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變型在亞洲人群NSCLC患者中約占50%[2],近些年來,不斷發(fā)展的靶向治療顯著延長了NSCLC患者的生存期,軟腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastases, LM)的發(fā)病率也逐年上升。LM是指惡性腫瘤細胞擴散浸潤至軟腦膜、蛛網(wǎng)膜、蛛網(wǎng)膜下腔及腦脊液室,是一種少見的晚期癌癥的并發(fā)癥,NSCLC患者LM發(fā)病率為3%～5%,而在EGFR突變患者中可以高達9.4%[3,4],并且伴隨EGFR突變的NSCLC患者更容易發(fā)生LM復(fù)發(fā)[5],NSCLC-LM患者臨床癥狀重,預(yù)后極差,若不治療,生存期僅為4-6周[6]。目前LM治療手段包括全身和局部的治療,如靶向治療、放療、化療、抗血管生成治療、免疫治療等,但標準治療方案尚未達成共識?，F(xiàn)就EGFR突變型NSCLC-LM的流行病學(xué)、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面予以綜述,以供臨床治療提供理論依據(jù)。

一、流行病學(xué)

LM是惡性腫瘤最嚴重的并發(fā)癥之一,約5%的惡性腫瘤患者存在LM,但尸檢系列顯示,LM的發(fā)病率約為20%甚至更高,這表明LM存在早期識別和診斷不足的可能[5]。肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤和胃癌等多種實體腫瘤均可繼發(fā)LM,NSCLC約占LM病例的9%～26%[7-9],伴隨EGFR突變的NSCLC患者更容易發(fā)生LM,其可能的原因:一是EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)顯著延長了患者中位生存期,二是第一、二代EGFR-TKIs大多數(shù)是血腦屏障外排蛋白的底物,不易穿透血腦屏障,顱內(nèi)藥物濃度低。盡管目前已有相關(guān)文獻報道EGFR擴增與肺腺癌預(yù)后不良顯著相關(guān),但 EGFR擴增是否是NSCLC-LM的預(yù)后標志物并未確定[10]。

二、病理生理

腦和脊髓表面有三層被膜,由外向內(nèi)分別是硬膜、蛛網(wǎng)膜和軟膜,惡性腫瘤細胞可通過直接播散,血行或淋巴管擴散,或者是從硬腦膜、骨和神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)周圍入侵到軟腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和其他腦脊液腔室而發(fā)生LM[5,11,12],此外,在腫瘤的治療過程中,如放射線會破壞血腦屏障,也可能導(dǎo)致LM。LM的分類需要考慮到影像學(xué)表現(xiàn),其獨立于腦脊液中腫瘤細胞的識別,指導(dǎo)著臨床決策。目前主要分為四種類型:A型,僅有軟腦膜的線性增強;B型,僅有軟腦膜結(jié)節(jié);C型,線性增強和結(jié)節(jié)兩者均有;D型,除出現(xiàn)腦積水可能外,無腦脊液細胞學(xué)陽性,MRI正常[13]。由于受到血流速度和重力影響,LM最常見的部位是顱底、大腦側(cè)裂和馬尾[14],在腦脊液中,腫瘤細胞會主動克服炎癥和微量元素不足等挑戰(zhàn)而獲得長久生存[5]。

三、診斷

目前LM的診斷主要基于臨床癥狀,腦脊液細胞學(xué)分析及影像學(xué)表現(xiàn),軟腦膜活檢創(chuàng)傷性大,臨床應(yīng)用極少,此外,近年來也出現(xiàn)了一些新型診斷技術(shù)。

1. 臨床癥狀

LM受累部位通常是多灶性的,60%的患者累及脊髓和神經(jīng)根,35%的患者累及腦神經(jīng),15%的患者累及大腦[13]。累及大腦可有頭痛、惡心嘔吐、步態(tài)困難和嗜睡、認知功能改變,晚期可有吞咽困難、精神改變及癲癇發(fā)作等[13,14]。如果神經(jīng)和脊髓受累,可發(fā)生特定的腦神經(jīng)麻痹、復(fù)視、視覺障礙、聽力喪失、構(gòu)音障礙、馬尾綜合征和神經(jīng)根性頸背痛等[5,14]。LM也可引起腦積水而造成顱內(nèi)高壓,顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)包括當躺下和第一次醒來時更明顯的頭痛、共濟失調(diào)、認知減慢、尿失禁、視力下降、惡心、嘔吐、水平復(fù)視(由于顱內(nèi)高壓導(dǎo)致壓迫顱底外展神經(jīng)引起的“假”定位體征)和嗜睡等[8]。此外較為特殊的是,國外有例報道胸壁疼痛為LM的主要癥狀[2]。

2. 腦脊液細胞學(xué)分析

腦脊液細胞學(xué)陽性是診斷LM的金標準,該項檢查操作簡單、成本低、嚴重并發(fā)癥少,患者配合度高。報道指出首次腦脊液分析的靈敏度約50%,第二次腦脊液分析的靈敏度可提高至75%～85%[5],因此必要時可重復(fù)多次腦脊液取樣。同時,建議每次細胞學(xué)檢測時至少收集10mL腦脊液,這樣更容易捕獲到惡性腫瘤細胞[8]。高蛋白含量、低糖濃度、淋巴細胞增多、惡性細胞陽性都是LM的特征性腦脊液表現(xiàn)。需要注意的是,當腦脊液細胞學(xué)陰性時,若腦脊液腫瘤標志物顯著升高提示也可能存在LM[5]。

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3. 影像學(xué)檢查

頭顱增強MRI是診斷LM的主要手段,敏感度和特異度均在90%左右,LM的MRI表現(xiàn)包括軟腦膜、室管膜下、硬腦膜或腦神經(jīng)強化,腦淺表病變以及交通性腦積水[5,15]。文獻指出大約20% LM患者腦脊液細胞學(xué)陰性,此時依靠影像學(xué)結(jié)果可明確診斷,但影像學(xué)檢查應(yīng)在腰椎穿刺前完成,以防止因腰椎穿刺繼發(fā)炎癥而導(dǎo)致假陽性軟腦膜強化[5]。與MRI相比,CT的敏感度較低,通常不作為LM的評估手段。

4. 其他診斷技術(shù)

近年來也出現(xiàn)新型診斷技術(shù)如液體活檢,包括循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)等,隨著技術(shù)發(fā)展,液體活檢開始應(yīng)用到腦脊液中,相比于血液,腦脊液細胞游離DNA (cfDNA)顯示了LM獨特的遺傳特征[16],可以更準確地判定敏感基因和耐藥突變,從而有助于臨床及時調(diào)整治療方案,甚至可以通過動態(tài)觀察腦脊液中的CTCs變化來預(yù)測LM患者的生存時間[5]。另外,腫瘤標記物免疫染色熒光原位雜交(TM-iFish)技術(shù)在檢測肺癌原發(fā)LM方面顯示出更高的靈敏度[12]。

四、治療

NSCLC-LM的傳統(tǒng)治療方案包括全身及鞘內(nèi)化療、放療和各種對癥支持治療,療效均不理想。隨著EGFR-TKIs的問世,NSCLC的治療格局發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變,EGFR-TKIs在客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)及患者生活質(zhì)量方面都優(yōu)于傳統(tǒng)治療手段[17],并且即使是在標準劑量治療顱外病灶失敗的情況下,EGFR-TKIs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中仍具有抗腫瘤療效[2],因此,EGFR-TKIs有望成為NSCLC-LM患者的新選擇,但作用于血腦屏障和血腦脊液屏障最佳藥物劑量仍需進一步探索。

1. EGFR靶向治療

厄洛替尼、吉非替尼及?？颂婺崾悄壳耙阎牡谝淮鶨GFR-TKIs。相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明與吉非替尼相比,厄洛替尼顯示出更高的腦脊液濃度(28.7ng/mLvs3.7 ng/mL,P=0.0008)和滲透率(2.77%vs1.13%,P<0.001)[18],因此當懷疑有LM時,可優(yōu)先選擇厄洛替尼,此外?？颂婺釋GFR突變NSCLC-LM患者也顯示出療效[11]。

與第一代EGFR-TKIs相比,第二代EGFR-TKIs阿法替尼具有更好的治療效果,并可延遲出現(xiàn)耐藥性, Xu等報道患者在接受標準劑量的厄洛替尼或吉非替尼治療后出現(xiàn)疾病進展,66%的患者在換用阿法替尼后可以實現(xiàn)疾病控制[19]。有研究納入11例EGFR陽性的NSCLC-LM患者,阿法替尼有著更高的腦脊液滲透率,對LM治療有效[20]。同時有文獻提及,阿法替尼似乎對不常見的EGFR突變患者更有效[11]。但阿法替尼腹瀉、皮疹、甲溝炎和口炎等嚴重不良事件的發(fā)生率較第一代EGFR-TKIs高,有研究表明可通過減少阿法替尼的初始劑量來降低和減少不良反應(yīng),這對阿法替尼的短期及長期療效并無明顯影響[21]。

大部分患者在使用一/二代EGFR-TKIs一段時間后會產(chǎn)生獲得性耐藥, T790M突變是最常見的耐藥機制[24]。第三代EGFR-TKIs可有效抑制EGFR T790M突變,已成為一/二代EGFR-TKIs治療進展后伴EGFR T790M突變患者的標準治療[25]。一項回顧性研究提示無論是否存在T790M耐藥突變,奧希替尼對LM患者均有顯著療效[26]。越來越多的研究也表明,奧希替尼因血腦屏障通透率高,對既往接受過TKIs、放化療治療失敗后的LM患者仍有良好臨床療效[27-31]。BLOOM研究[32]共納入41例TKIs治療后的NSCLC-LM患者,均接受奧希替尼高劑量( 160 mg/d) 治療,結(jié)果顯示,LM-客觀緩解率(ORR)為62%,其中12例(32%)患者獲得了完全緩解(CR),11例(30%)獲得了部分緩解(PR)。此外,11例(28%)患者腦脊液癌細胞被清零。同時,奧希替尼也緩解了大部分患者的臨床癥狀,神經(jīng)功能得以恢復(fù),有效提高了生存質(zhì)量,且毒副作用可控。因此美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南提出,對于TKIs治療失敗后的NSCLC-LM患者,無論有無T790M 突變,均可考慮奧希替尼治療[33]。但最佳治療劑量尚未確定,部分學(xué)者推薦通過加大劑量來增加顱內(nèi)殺傷腫瘤的能力,仍尚需進一步大樣本臨床研究支持。

伏美替尼是國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs,臨床前研究顯示[34,35],與奧希替尼相比,伏美替尼原型更容易穿透血腦屏障,同時通過創(chuàng)新性引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu),其主要代謝產(chǎn)物AST5902同樣也具有良好的入腦效果[36]。一項多中心、Ⅱb期臨床研究揭示了伏美替尼二線治療T790M陽性NSCLC的療效,結(jié)果顯示在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中,伏美替尼(80mg/d)的顱內(nèi)ORR和DCR分別為66%和100%[37]。伏美替尼在EGFR T790M突變陽性的晚期NSCLC患者中進行的Ⅰ-Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示,相較于常規(guī)劑量組,160mg的加倍劑量組中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ORR更高(84.6%),PFS更長(19.3個月)[38]。目前個案報道[39]和真實世界研究指出[40],奧希替尼或阿美替尼耐藥后的EGFR突變型NSCLC患者,再次接受伏美替尼治療仍有很好的療效,故伏美替尼有望成為治療LM的新選擇。

AZD3759是一種專門設(shè)計用于透過血腦屏障的新型EGFR-TKIs,臨床前研究提示AZD3759在血液、腦脊液和腦組織中具有相等的藥物濃度,血腦屏障穿透率接近100%,且在腦膜轉(zhuǎn)移小鼠移植瘤實驗?zāi)Ｐ椭凶C實AZD3759對腦膜腫瘤有顯著療效[11,12]。隨后BLOOMⅠ期研究共納入38例患者接受AZD3759治療,其中包括既往未接受過EGFR-TKIs治療的腦轉(zhuǎn)移(n=16)和LM(n=4)患者,以及既往接受過EGFR-TKIs治療的LM患者(n=18),在EGFR-TKIs初治的患者中,顱內(nèi)ORR可達83%;在既往接受過EGFR-TKIs治療的LM患者中,1例患者確認有部分緩解,5例(28%)確認緩解,14例(78%)實現(xiàn)了疾病控制。AZD3759 300mg組治療復(fù)發(fā)性LM患者ORR達40%, DCR達80%,其中1例LM患者達到CR[11]。目前,更多的關(guān)于AZD3759治療LM的臨床實驗正在進行中。

2. 全身/鞘內(nèi)化療

傳統(tǒng)的全身化療不失為NSCLC-LM患者的另一選擇,但由于LM診斷前的多線治療史、血腦屏障穿透性、NSCLC病理分型和分子譜的差異,LM患者缺乏標準有效的化療方案。鞘內(nèi)化療(intrathecal chemotherapy,ITC) 因能夠打破血腦屏障限制,以較低藥物劑量獲得較高濃度等優(yōu)勢被臨床廣泛應(yīng)用[4],ITC給藥方式包括傳統(tǒng)的腰椎穿刺給藥和經(jīng)Ommaya囊給藥,與腰椎穿刺給藥相比,Ommaya囊內(nèi)給藥的優(yōu)勢在于直接從腦脊液循環(huán)的最上游給藥,使藥物均勻地分布在整個腦室系統(tǒng),從而提高了局部藥物濃度[41],另外,它無需進行反復(fù)的腰椎穿刺術(shù),減少了誘發(fā)腦疝、中樞感染、損傷神經(jīng)等風(fēng)險,更加安全簡便[42,43]。目前常用的鞘內(nèi)化療藥物有甲氨蝶呤,阿糖胞苷和噻替哌,但其開始治療時間、最佳藥物劑量和治療周期等尚無標準[44]。培美曲塞是一種安全有效的新型鞘內(nèi)化療藥物,一項Ⅱ期臨床試驗(ChiCTR1800016615)納入30例LM患者,鞘內(nèi)注射培美曲塞的顱內(nèi)應(yīng)答率為84.6%,中位OS為9.0個月[45]。越來越多的研究證實了EGFR突變的NSCLC-LM患者鞘內(nèi)注射培美曲塞具有良好療效,安全性可控[45,46]。

3. 放療

放療(RT)是LM的另一種傳統(tǒng)治療方法,包括全腦放療(WBRT)和脊髓病灶局部放療。當LM患者伴有腦脊液循環(huán)異常時,可出現(xiàn)交通性腦積水、顱內(nèi)壓增高、顱神經(jīng)受累相關(guān)癥狀或危及生命的情況等,梗阻性區(qū)域的局部放療可糾正且能進一步提供治療機會[47]。一項回顧性隊列研究納入 125例EGFR突變的NSCLC-LM患者,其中56例患者接受WBRT治療,生存時間卻未能得到改善[18]。另外,有研究指出接受顱脊髓照射(CSI)治療的患者中僅有40%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定,32%的患者出現(xiàn)Ⅲ°骨髓抑制,可見CSI療效有限,毒副反應(yīng)大,因此CSI在臨床工作中很少被推薦[18,4,48]。質(zhì)子射線治療等現(xiàn)代放射技術(shù)的發(fā)展降低了治療相關(guān)毒性的風(fēng)險,Yang等人發(fā)現(xiàn)質(zhì)子療法可有效控制LM發(fā)展,中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS有所改善,疾病保持穩(wěn)定時間和壽命都有所延長,且毒副作用可接受[49],隨著更多的臨床實驗的進行,質(zhì)子療法可能會為LM放射治療創(chuàng)造一種新的治療模式。

4. 免疫治療

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)提供了目前NSCLC治療的新思路, ICI因分子量大(140,000 kDa)不能透過血腦屏障,但有數(shù)據(jù)揭示它們可以改變局部腫瘤微環(huán)境[12,50],因此LM也可能從ICIs 單藥或聯(lián)合治療中獲益。Hendriks等人開展了一項多中心、前瞻性研究,包括19例接受ICIs治療的NSCLC-LM患者(13例接受nivolumab治療,6例接受pembrolizumab治療),顯示從免疫治療開始的中位OS為3.7個月,6個月和12個月,OS率分別為36.8%和21.1%[51],但值得注意的是接受≥6個月免疫治療的5例患者,均無驅(qū)動基因變異,這可能提示免疫治療對具有致癌驅(qū)動基因突變的NSCLC的活性較差,另一篇報道也得出了相似的結(jié)論[52]。由于大部分EGFR突變型NSCLC-LM患者驅(qū)動基因陽性,ICIs的有效性暫不確切。但不可否認的是ICIs在NSCLC-LM治療中具有巨大的潛在活力,期待更多的臨床試驗取得進展。

5. 聯(lián)合治療

貝伐珠單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的重組人源化單克隆抗體,臨床前和臨床研究均顯示VEGF信號通路在肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。VEGF和EGFR有許多重疊和平行的下游通路,同時抑制EGFR和VEGF信號通路可以提高抗腫瘤療效,拮抗EGFR-TKIs產(chǎn)生的耐藥性[53,54],另一篇報道也顯示了類似的結(jié)果[53]。一項研究通過對比奧希替尼單藥和奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療27例EGFR突變型NSCLC-LM患者發(fā)現(xiàn),單藥治療組和聯(lián)合治療組的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別是13.7個月和18個月,中位顱內(nèi)PFS分別是5.5和10.6個月[53]。越來越多的研究也提示EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變型NSCLC-LM具有顯著療效[55,56],但大部分都屬于少量病例報道,仍需投入更多更大的樣本研究。

一項厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期試驗表明,中位OS 11.8個月(8例EGFR野生型OS 9.3個月,9例EGFR突變型OS 19.1個月)[57]。在TACTIC研究中,80例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移隨機分入WBRT±厄洛替尼兩組,聯(lián)合治療組患者的PFS和OS均高于厄洛替尼單藥治療組[58],由此可見WBRT聯(lián)合EGFR-TKIs治療可能有效,但有文獻表明與僅接受EGFR-TKI的患者相比,EGFR-TKIs和WBRT的組合沒有增加任何生存獲益[59]。目前WBRT聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR突變陽性的NSCLC-LM患者中的療效評價還有待進一步驗證。

6. 支持治療

支持性管理治療對NSCLC-LM患者至關(guān)重要,其主要包括疼痛管理、類固醇治療、癲癇治療、腦室腹腔分流術(shù)緩解腦積水、降低顱高壓以及營養(yǎng)支持等[5]。對于LM患者的全身類固醇治療尚未達成一致意見,僅建議在最短時間內(nèi)使用最低劑量以緩解患者頭痛等癥狀[60,61]。目前也沒有可靠的數(shù)據(jù)支持NSCLC-LM患者使用抗癲癇藥物作為癲癇的預(yù)防治療。據(jù)文獻報道,腹膜癌是置入腦室腹腔分流術(shù)后非常罕見的并發(fā)癥,顱內(nèi)壓力明顯升高的患者行腦室腹腔分流術(shù)的好處大于腹腔播散的理論風(fēng)險[5,62]。

五、小結(jié)與展望

LM是EGFR突變型NSCLC患者的災(zāi)難性并發(fā)癥,可累及腦脊髓、神經(jīng)根、腦神經(jīng)及大腦等出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀,目前主要基于臨床癥狀、腦脊液細胞學(xué)及影像學(xué)檢查進行診斷,但腦脊液病理和增強MRI可出現(xiàn)假陰性情況,新興的診斷技術(shù)特別是腦脊液cfDNA檢測不僅大大提高LM診斷的敏感性和準確性,而且揭示了LM的獨特基因譜,有助于療效預(yù)測、預(yù)后評估和進行更精準的個體化藥物選擇指導(dǎo)。EGFR-TKIs是伴EGFR突變的NSCLC-LM患者治療的首選,可以帶來明確的生存獲益,但常伴隨著難以解決的耐藥問題,之后全身治療可考慮轉(zhuǎn)換至第三代EGFR-TKIs、在原基礎(chǔ)上大劑量EGFR-TKIs治療,亦可嘗試全身化療、免疫治療、聯(lián)合治療等,局部治療可選擇鞘內(nèi)化療,但最佳藥物選擇、給藥劑量和療程等尚無定論;全腦全脊髓放療因嚴重的并發(fā)癥、較高的病死率使其在臨床使用上存在較大爭議。綜上所述,我們要投入更多的精力,開展更大樣本量的臨床試驗,推出一套專門針對肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的專家共識和臨床指南是今后努力的目標。