韓淑琪 楊光 石志軍 張力 田靜

[摘 要] 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是皮膚結(jié)構(gòu)的重要組成，本文探討了皮膚ECM的分類、組裝、動(dòng)態(tài)變化及調(diào)控機(jī)制，重點(diǎn)關(guān)注膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等關(guān)鍵成分，這些成分在維持皮膚健康和抗皮膚衰老中有重要作用。隨著年齡增長(zhǎng)，ECM的變化直接影響皮膚的彈性和外觀。針對(duì)這一問(wèn)題，研究新的細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控靶點(diǎn)，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞外基質(zhì)；膠原蛋白；彈性蛋白；皮膚抗衰老

[中圖分類號(hào)] R34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）10-0116-08

Classification， Assembly and Dynamic Change of Skin ECM

HAN Shu-qi1， YANG Guang2， SHI ZHI-jun2， ZHANG Li3， TIAN Jing4

（1.Shanghai Platinum Biotechnology Co. ， Ltd， Shanghai 200062， China； 2.School of Life Science and Technology， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430074， Hubei， China； 3.Huashan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China； 4.Department of Life Sciences and Medicine， Northwestern University， Xian 710069， Shaanxi， China）

[Abstract] Extracellular matrix （ECM） is an important component of skin structure. This paper discusses the classification， assembly， dynamic change and regulatory mechanism of ECM， focusing on key components such as collagen， elastin and glycoprotein， which play an important role in maintaining skin health and anti-aging skin. With the aging， changes in ECM directly affect the elasticity and appearance of the skin. In order to solve this problem， research on new targets of extracellular matrix regulation has become a hot spot in current research.

[Key words] Extracellular matrix， Collagen， elastin， Skin anti-aging

皮膚是人體最大的器官，其結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜多樣，由多種類型的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）共同組成。ECM在維持皮膚組織的結(jié)構(gòu)、生物活性等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著人們對(duì)皮膚ECM研究的深入，逐漸認(rèn)識(shí)到皮膚不僅是靜態(tài)的支持結(jié)構(gòu)，更是一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。本文將回顧目前對(duì)不同類型皮膚ECM成分的分類，及其在生理、病理?xiàng)l件下的功能；深入探討皮膚ECM的組裝過(guò)程，解析其復(fù)雜的分子相互作用機(jī)制；關(guān)注皮膚ECM的動(dòng)態(tài)變化，著眼于其在生命周期中的調(diào)控機(jī)制，及其對(duì)各種生理過(guò)程的影響。通過(guò)全面分析皮膚ECM的分類、組裝與動(dòng)態(tài)變化，為皮膚再生領(lǐng)域的研究奠定新的理論基礎(chǔ)。

1 皮膚ECM的分類和組成

皮膚ECM由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖等分子組成，細(xì)胞表面的受體將ECM信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞中，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能。ECM是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，在正常條件下和病理?xiàng)l件下不斷經(jīng)歷幾種基質(zhì)降解酶介導(dǎo)的反應(yīng)。ECM組成和結(jié)構(gòu)的失調(diào)與皮膚衰老有關(guān)，ECM提供多種生長(zhǎng)因子和信號(hào)分子的附著位點(diǎn)，且能控制其釋放，幫助細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)?；|(zhì)蛋白提供結(jié)構(gòu)支持，與細(xì)胞表面受體相互作用，指導(dǎo)細(xì)胞遷移并通過(guò)降解提供生物活性信號(hào)[1]。

1.1 膠原蛋白 膠原蛋白是皮膚最豐富的纖維形成蛋白，能提升組織的抗拉強(qiáng)度，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，并指導(dǎo)組織發(fā)育。有研究表明[2]，在皮膚存在的20多種膠原亞型中，Ⅰ型和Ⅲ型膠原分別占人體皮膚總膠原的70%～90%和10%～21%，Ⅴ型占2%～8%，其他膠原亞型占比微量。人體皮膚表達(dá)的膠原蛋白有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、ⅩⅣ、ⅩⅦ及ⅩⅧ型。但關(guān)于膠原蛋白周轉(zhuǎn)率的研究較少，這可能由于長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)率難以測(cè)量，目前應(yīng)用最廣泛的周轉(zhuǎn)率測(cè)量方法是通過(guò)測(cè)量氨基酸測(cè)量周轉(zhuǎn)率，這種方法計(jì)算出皮膚中膠原蛋白的半衰期為15年[3]。膠原可分為原纖維亞型和非原纖維亞型，膠原ⅩⅦ是半橋?；啄?fù)合體的主要成分，Ⅳ型膠原蛋白是基底膜中的主要成分，占基底膜蛋白的50%，其對(duì)基底膜結(jié)構(gòu)維持至關(guān)重要[4]。膠原Ⅶ是基底膜致密層下錨定原纖維的主要成分，連接基底膜與下基質(zhì)?；啄そ琴|(zhì)形成細(xì)胞衍生的膠原ⅩⅦ構(gòu)成角質(zhì)形成細(xì)胞與基底膜之間的半橋粒結(jié)構(gòu)，對(duì)于角化細(xì)胞附著于基底膜至關(guān)重要。膠原ⅩⅧ是一種普遍存在的基底膜蛋白聚糖，具有膠原蛋白和蛋白多糖的特征，分布于不同的基底膜區(qū)，在維持基底膜的完整性方面具有重要作用。成熟的膠原ⅩⅧ與基膜中的層粘連蛋白、基底膜聚糖、巢蛋白和腓骨蛋白相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)生相互作用。此外，膠原ⅩⅧ水解后可釋放內(nèi)皮抑素，抑制血管生成。

1.2 彈性蛋白 彈性蛋白是彈性纖維的主要構(gòu)建單元，占皮膚干重的2%～4%[5]，其具有獨(dú)特的彈性和可伸縮性，可拉伸自身8倍的長(zhǎng)度，使皮膚有較好的彈性和柔韌性，從而維持皮膚的結(jié)構(gòu)和功能。彈性蛋白在妊娠中期和產(chǎn)后發(fā)育之間有一個(gè)狹窄窗口期表達(dá)，其周轉(zhuǎn)期約為70～80年，這意味著在此期間合成的彈性蛋白將持續(xù)一生[6]。彈性蛋白前體是在細(xì)胞內(nèi)合成的前彈性蛋白，每個(gè)前彈性蛋白分子均由一條肽鏈構(gòu)成，分子量為120～130 kDa[7]。前彈性蛋白合成后被蛋白水解酶脫去其羧基端的部分氨基酸殘基，成為原彈性蛋白，分子量為70 kDa，可溶于水[8]。分泌的原彈性蛋白進(jìn)入細(xì)胞（一般是在細(xì)胞表面的皺褶中）原纖維蛋白微原纖維（FMF）簇的中央部位，隨后每4個(gè)分子交聯(lián)聚合為一個(gè)不溶于水的彈性蛋白大分子。4條多肽鏈中的3條賴氨酰殘基被結(jié)合在FMF上的賴氨酰氧化酶氧化脫去，ε位的氨基形成醛基，這3條多肽鏈上的醛基和另一條原彈性蛋白肽鏈上未被氧化脫氨的賴氨酰殘基發(fā)生縮合反應(yīng)，交聯(lián)為彈性蛋白。賴氨酸氧化酶的不足、受抑制或其輔助因子缺乏均可導(dǎo)致彈性纖維的形成發(fā)生障礙，出現(xiàn)松皮病、先天性肺氣腫等疾病[9]。

1.3 糖蛋白 糖蛋白是構(gòu)成皮膚ECM的關(guān)鍵組分，包括層黏連蛋白、原纖維蛋白、微原纖維相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白等。這些蛋白負(fù)責(zé)連接細(xì)胞與ECM，調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，維持組織的結(jié)構(gòu)和功能。Laminins是一類由三亞基蛋白組成的蛋白質(zhì)，形成橫向的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，類似于連接ECM和細(xì)胞膜的橋梁。它們定位于皮膚基底膜，與多種基底膜分子形成廣泛、復(fù)雜的基底膜結(jié)構(gòu)，為上皮細(xì)胞提供支持，促進(jìn)細(xì)胞的黏附和遷移。當(dāng)缺乏Laminin-332時(shí)，容易出現(xiàn)皮膚粘膜起泡，在嚴(yán)重情況下，容易加大患者死亡率。MAGP作為纖維蛋白微原纖維的一部分，對(duì)纖維的組裝和穩(wěn)定發(fā)揮著關(guān)鍵作用。MAGP通過(guò)與原纖維蛋白相互作用，調(diào)節(jié)彈性纖維的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)ECM的機(jī)械性能。纖連蛋白也在維持皮膚ECM的完整性和功能方面發(fā)揮著重要作用，通過(guò)參與細(xì)胞與ECM之間的相互作用，主要介導(dǎo)細(xì)胞粘附、遷移，促進(jìn)傷口愈合及維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)。FN是一種二聚體，分子量為450 kDa，有整合生長(zhǎng)因子和其他蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的能力[10]。FN纖維的形成需要展開(kāi)和改變構(gòu)象，包括結(jié)構(gòu)域展開(kāi)和暴露一個(gè)隱藏的FN結(jié)合位點(diǎn)。FN通過(guò)一個(gè)多方面的組裝過(guò)程形成纖維，這個(gè)過(guò)程涉及細(xì)胞和其他蛋白質(zhì)，如富含亮氨酸的小蛋白聚糖，以控制纖維的大小和結(jié)構(gòu)。纖維連接蛋白在創(chuàng)面愈合早期沉積在纖維蛋白凝塊上，在穩(wěn)定纖維蛋白和調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)、擴(kuò)散和收縮方面起著關(guān)鍵作用[11]。

1.4 蛋白聚糖 蛋白聚糖是一種非纖維形成分子，其功能是創(chuàng)造一個(gè)帶電的滲透活性空間，它由一種與糖胺聚糖結(jié)合的核心蛋白質(zhì)組成，包括Aggrecan、Versican、Decorin、Biglycan、Perlecan等，它們?cè)谡{(diào)控細(xì)胞行為和維持組織結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮著重要作用。蛋白聚糖以水合凝膠的形式填充組織的大部分細(xì)胞外間隙，發(fā)揮獨(dú)特的機(jī)械緩沖、水合等作用，還可結(jié)合生長(zhǎng)因子，為酶促反應(yīng)提供存儲(chǔ)庫(kù)。Aggrecan是一種大分子量的蛋白聚糖，主要存在于軟骨和皮膚基底膜中。Versican是一種富含硫酸的蛋白聚糖，存在于皮膚組織的間隙。Decorin和Biglycan是兩種小分子量的蛋白聚糖，通過(guò)緊密結(jié)合結(jié)構(gòu)域與膠原纖維連接，不僅能調(diào)節(jié)膠原纖維的直徑和間隔，還能通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖和遷移。Perlecan是一種含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的蛋白聚糖，存在于基底膜和間質(zhì)中，常結(jié)合其他ECM蛋白，如膠原（Ⅰ、Ⅵ、ⅩⅡ和ⅩⅣ型）和纖維連接蛋白，它還可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，因此Decorin在ECM的組裝、組成和周轉(zhuǎn)中起關(guān)鍵作用。這些蛋白聚糖的作用，不僅能提供結(jié)構(gòu)支持，而且能參與調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)的行為，如細(xì)胞增殖、遷移和信號(hào)傳導(dǎo)等。

1.5 糖胺聚糖 糖胺聚糖（GAGs）是皮膚ECM中的重要組成部分，包括透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸乙酰肝素，這是最常與蛋白聚糖結(jié)合的五大類GAGs。這些糖胺聚糖不僅影響ECM的物理性質(zhì)，還通過(guò)與其他ECM成分和細(xì)胞表面受體的相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為，在維持皮膚的彈性、抗拉性和保水性方面，發(fā)揮著協(xié)同作用。

1.6 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類在ECM降解和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白酶家族。這一家族包含多個(gè)成員，如MMP-1、MMP-2、MMP-9等，在生理和病理?xiàng)l件下參與細(xì)胞遷移、ECM降解、組織修復(fù)和發(fā)育等生物學(xué)過(guò)程。MMPs的主要功能在于調(diào)節(jié)ECM的代謝，切割和降解多種ECM分子，包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖維蛋白等，從而影響組織的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能，對(duì)于組織修復(fù)、細(xì)胞遷移，以及炎癥過(guò)程都具有重要意義[12]。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，可以把MMPs分為膠原酶類、明膠酶類、溶血素類、基質(zhì)溶解素類，以及金屬?gòu)椥缘鞍酌?。MMPs在生理和病理?xiàng)l件下發(fā)揮多種關(guān)鍵作用，在細(xì)胞遷移、組織修復(fù)和發(fā)育等過(guò)程中，促進(jìn)ECM的降解和重塑。通過(guò)釋放嵌藏在細(xì)胞外基質(zhì)中的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[13]。盡管MMPs在正常生理過(guò)程中是必需的，但其過(guò)度活化與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移和創(chuàng)傷。對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的深入研究，有助于理解生理過(guò)程中ECM的調(diào)控機(jī)制，并為疾病治療提供潛在的靶點(diǎn)。通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控MMPs的活性，可以有效干預(yù)和治療與MMPs異?；罨嚓P(guān)的疾病，為臨床醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究提供新的方向。

1.7 生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)因子（GFs）是一類在生物體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和功能的蛋白質(zhì)分子。在皮膚中，生長(zhǎng)因子參與多種細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞存活等過(guò)程，是具有調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)。衰老的真皮主要表現(xiàn)為ECM含量較低，同時(shí)在真皮中也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)中生長(zhǎng)因子的含量下降，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等。這些生長(zhǎng)因子通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為。TGF-β與成纖維細(xì)胞表面受體結(jié)合可以增強(qiáng)ECM基因（膠原、FN、Decorin、Versican）的表達(dá)，同時(shí)通過(guò)下調(diào)MMPs和上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）抑制ECM降解。FGF主要通過(guò)其殘基的自磷酸化與酪氨酸激酶受體結(jié)合，促進(jìn)特定靶蛋白如 Raf-1、MAPK/Erk激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1 的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化，它們是MAP激酶（絲裂原活化蛋白激酶）級(jí)聯(lián)的一部分。FGF啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)磷酸化激活下游激酶，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變。此外，F(xiàn)GF在抗衰老治療中的表現(xiàn)較好，因其與皮膚彈性蛋白合成激活有關(guān)，這些特征會(huì)隨著皮膚老化而減弱[14，15]。有證據(jù)表明[16]，IGF-1信號(hào)通路參與皮膚衰老，IGF-1信號(hào)通路始于IGF-1Rβ的磷酸化，隨后發(fā)生一系列下游通路如PI3K/AKT/ p70S6K或Ras/Raf/MEK/ERK的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和蛋白質(zhì)生物合成。IGF-1通路可因年齡相關(guān)的超氧陰離子積累而失調(diào)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積受限。與衰老相關(guān)的IGF-1水平降低和IGF-1信號(hào)受損可能導(dǎo)致老年人皮膚、肌肉和骨骼萎縮。然而，用IGF-1長(zhǎng)期治療原代人皮膚成纖維細(xì)胞可能誘導(dǎo)過(guò)早衰老表型。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明IGF-1信號(hào)在皮膚衰老中的作用。生長(zhǎng)因子的功能，不僅限于細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，還參與調(diào)控ECM的合成、細(xì)胞間的相互作用，以及免疫反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程。深入研究生長(zhǎng)因子的結(jié)構(gòu)和功能，不僅有助于理解皮膚的生發(fā)和發(fā)育機(jī)制，而且為皮膚再生領(lǐng)域的研究提供了潛在的靶點(diǎn)。

2 ECM的組裝

2.1 膠原纖維的組裝 膠原蛋白是皮膚ECM中最主要的成分之一，其能使皮膚具有較好的抗拉強(qiáng)度，其獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)形成直徑較大且堅(jiān)固的纖維束，為皮膚提供機(jī)械支持。雖然膠原Ⅰ是形成膠原纖維的主要分子，但膠原纖維的組裝需要多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的參與與調(diào)節(jié)才能形成成熟的膠原纖維。其組裝過(guò)程經(jīng)歷多個(gè)關(guān)鍵步驟：原膠原α-鏈在轉(zhuǎn)錄和翻譯后進(jìn)入粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，α-鏈在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被修飾，形成三螺旋的原膠原；高爾基體前膠原的修飾及其囊泡包裝；前膠原蛋白分泌到細(xì)胞外并通過(guò)金屬蛋白酶轉(zhuǎn)化為膠原蛋白；賴氨酸氧化酶催化膠原分子之間的交聯(lián)，以形成穩(wěn)定的膠原超分子結(jié)構(gòu)[17]。在膠原微原纖維形成過(guò)程中膠原Ⅴ與原纖維表面相互作用，通過(guò)位阻和電荷相互作用限制原纖維的橫向生長(zhǎng)。雖然膠原Ⅴ在數(shù)量上相對(duì)于膠原Ⅰ是一個(gè)次要成分，但它被認(rèn)為是纖維形成的主要調(diào)節(jié)因子。膠原微原纖維組裝完成后，短微原纖維可合并或生長(zhǎng)為原纖維，這些轉(zhuǎn)變受到各種分子的調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[18]，具有膠原結(jié)合特性的富含亮氨酸的小重復(fù)蛋白聚糖（SLRPs），包括Decorin、Biglycan、纖維調(diào)節(jié)蛋白和lumican，可以影響纖維的生長(zhǎng)速度、大小、形態(tài)和含量。大多數(shù)異型膠原原纖維由纖維狀膠原的混合物組成，F(xiàn)ACIT（纖維相關(guān)膠原，具有中斷的三螺旋）膠原整合到原纖維中，選擇性地改變膠原原纖維的表面特性及其與其他ECM分子（如SLRPS）的相互作用。在整個(gè)原纖維的組裝和生長(zhǎng)過(guò)程中，組裝原纖維、附屬大分子和細(xì)胞粘附受體之間的相互作用形成原纖維[19]。為了形成成熟的膠原纖維，在膠原纖維聚集體的組裝過(guò)程中進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在膠原生物合成的最后一步，相鄰膠原單體的N端和C端相互作用，并通過(guò)賴氨酸氧化酶（LOX）共價(jià)交聯(lián)，在微纖維內(nèi)部和之間都是如此，這種共價(jià)交聯(lián)被引入到分子組裝中，以提供穩(wěn)定性和增強(qiáng)機(jī)械性能。此外，F(xiàn)N在膠原基質(zhì)沉積過(guò)程中也是必不可少的，一項(xiàng)研究[20]進(jìn)一步探討了這兩種蛋白之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)膠原蛋白在ECM中與松弛的FN共定位。雖然膠原基質(zhì)不會(huì)在沒(méi)有FN的情況下沉積，但一旦膠原基質(zhì)建立，它就會(huì)提供限制FN拉伸的結(jié)構(gòu)[21]。因此，纖維和FACIT膠原之間的相互作用，以及膠原、FN、蛋白聚糖和交聯(lián)酶之間的相互作用，可以作為纖維膠原組織的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致纖維及結(jié)構(gòu)的組成在組織、階段上的巨大差異。

2.2 彈性纖維的組裝 彈性纖維由不溶性核心組成，核心由無(wú)定形彈性蛋白組成，核心被含有微原纖維的原纖維包裹[22]。彈性蛋白是單體分泌前體彈性蛋白的交聯(lián)聚合物，彈性蛋白是一種60～70 kDa的蛋白質(zhì)，含有間歇性疏水和賴氨酸的交聯(lián)結(jié)構(gòu)域，其賴氨酸殘基被LOX或LOX樣蛋白修飾，形成穩(wěn)定不溶聚合物。彈性蛋白的疏水結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)網(wǎng)絡(luò)的彈性。研究表明[23]，微原纖維為彈性蛋白分子的排列和交聯(lián)提供了支架。微原纖維的主要成分是原纖維蛋白（Fibrillin-1/2/3）及微原纖維相關(guān)蛋白（MFAP），微原纖維相關(guān)蛋白為MFAP1～5；其中MFAP-2和MFAP-5又稱為微原纖維相關(guān)糖蛋白（MAGP-1和MAGP-2），它們最有可能在微原纖維的組裝中發(fā)揮結(jié)構(gòu)作用，而其他相關(guān)蛋白可能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。這些結(jié)構(gòu)基序的存在表明，原纖維蛋白可能直接向細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而原纖維蛋白的組裝可能需要特定細(xì)胞表面受體的引導(dǎo)[24]。微原纖維相關(guān)糖蛋白（MAGP-1和MAGP-2）定位于微原纖維，屬于相對(duì)較小的糖蛋白（約20 kDa）。Fibulins參與彈性纖維的形成，其中短Fibulins（Fibulin-3/4/5）在彈性形成中起核心作用。有研究提出[25]，F(xiàn)ibulin-4、5對(duì)成熟的彈性纖維組裝發(fā)揮著重要作用，參與彈性形成的其他成分（Tropoelastin、Fibrillin -1、LOX和LOX樣蛋白）的相互作用。彈性蛋白微纖維界面定位蛋白1（EMILIN-1）是另一種存在于無(wú)定形彈性蛋白和微纖維界面的糖蛋白。EMILIN-1可能通過(guò)穩(wěn)定彈性纖維組分之間的分子相互作用來(lái)調(diào)節(jié)彈性發(fā)生。彈性纖維裝配模型，包括以下步驟：分泌的彈性蛋白交聯(lián)并在細(xì)胞表面形成聚集體，可能與細(xì)胞表面的蛋白聚糖和LOX蛋白相互作用。與這些聚集體結(jié)合的Fibulin-4、5可以促進(jìn)交聯(lián)或控制聚集體的大小，同時(shí)積累新的彈性蛋白分子。聚集體沉積到ECM中預(yù)先形成的微原纖維中，微原纖維通過(guò)與整合素的結(jié)合與細(xì)胞表面結(jié)合。Fibulin-4、5都與微纖維蛋白如Fibrillin-1結(jié)合，可能促進(jìn)聚集體的重新定位。最后，聚集體進(jìn)一步凝聚形成更大的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)由LOX蛋白交聯(lián)，形成成熟的功能性彈性纖維。了解彈性纖維的組裝機(jī)制，有助于深入理解皮膚的機(jī)械性質(zhì)，為皮膚疾病治療和再生醫(yī)學(xué)研究奠定理論基礎(chǔ)。

2.3 皮膚真皮表皮連接區(qū)（DEJ）的ECM組裝 DEJ也稱皮膚基底膜（basement membrane），是皮膚中一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)，其組裝直接影響著皮膚的結(jié)構(gòu)和功能。此外，DEJ在生理?xiàng)l件下參與表皮更新（如參與傷口愈合），為角質(zhì)形成細(xì)胞提供一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的微環(huán)境，在這些情況下，DEJ都發(fā)揮著粘附支架的作用，對(duì)信號(hào)發(fā)揮著重要影響。基底膜可以通過(guò)隔離生長(zhǎng)因子和其他配體作為信號(hào)傳導(dǎo)平臺(tái)。基底膜還可以實(shí)現(xiàn)受體-配體相互作用產(chǎn)生和傳遞機(jī)械信號(hào)[26]。DEJ的形成涉及到復(fù)雜的ECM分子相互作用和組裝動(dòng)態(tài)。DEJ的主要結(jié)構(gòu)元件由兩個(gè)聚合物網(wǎng)絡(luò)組成，包括Laminins和膠原Ⅳ，它們主要通過(guò)Nidogens和Perlecan相互連接。Nidogen-1、2是Laminins和膠原Ⅳ網(wǎng)絡(luò)之間的連接元件，能促進(jìn)基底膜的形成和穩(wěn)定。Perlecan是基底膜和其他ECM結(jié)構(gòu)的重要蛋白聚糖，在基底膜中具有結(jié)構(gòu)橋接功能，并有助于在分子上層結(jié)構(gòu)內(nèi)組裝主要成分。Perlecan作為的肝素結(jié)構(gòu)結(jié)合生長(zhǎng)因子，限制其擴(kuò)散并促進(jìn)其作用于基底膜兩側(cè)細(xì)胞。Fibulins-1、2存在于DEJ，Nidogen-1和層粘連蛋白γ-2鏈?zhǔn)荈ibulin-1、2的配體，而Perlecan與Fibulin-2相互作用。膠原ⅩⅧ是一種基底膜相關(guān)膠原，是由3條相同的α1鏈組成的三聚體，非膠原C端含有內(nèi)皮抑素肽，可通過(guò)蛋白水解裂解釋放。膠原ⅩⅧ呈極化取向，內(nèi)皮抑素嵌入在致密層內(nèi)，N端部分面向基底膜-纖維ECM界面。內(nèi)皮抑素與基底膜組分的許多相互作用已被確定，體內(nèi)研究證實(shí)其錨定在Perlecan上[27]。DEJ區(qū)的錨定復(fù)合物是維持基底膜結(jié)構(gòu)的必要組件，Laminin-332是錨定絲的主要成分，它與整合素α3β1和α6β4的相互作用介導(dǎo)角化細(xì)胞粘附。整合素α6β4通過(guò)與細(xì)胞骨架交聯(lián)劑粘附細(xì)胞質(zhì)角蛋白中間絲的粘連蛋白相互作用，啟動(dòng)半橋粒的形成?；捉琴|(zhì)形成細(xì)胞聚集由整合素α6β4、Plectin-1a、大皰性類天皰瘡抗原1亞型e（BPAG1e，也稱為BP230）、大皰性類天皰瘡抗原2（BPAG2，也稱為BP180或膠原ⅩⅦ）和跨膜四蛋白CD151組成的半橋粒體，它們負(fù)責(zé)角化細(xì)胞粘附、極化和組織結(jié)構(gòu)的空間組織。錨原纖維是二硫鍵穩(wěn)定的膠原Ⅶ二聚體，可與錨定絲直接結(jié)合。它們是中心對(duì)稱的交叉帶狀纖維狀結(jié)構(gòu)，起源于致密層并延伸至真皮層，形成環(huán)狀進(jìn)入乳頭狀真皮層上部區(qū)域并重新插入致密層。這些環(huán)包圍并包裹纖維性真皮成分，將基底膜固定在真皮層上。層粘連蛋白也與膠原ⅩⅦ的細(xì)胞外膠原結(jié)構(gòu)域相互作用。胞外結(jié)構(gòu)域延伸至致密層并繞回透明層，其胞質(zhì)尾部與整合素α6β4、BP230和Plectin結(jié)合。因此，膠原ⅩⅦ被認(rèn)為是連接細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)成分與ECM的重要細(xì)胞表面受體[28]。在DEJ的組裝過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)中的生長(zhǎng)因子也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些生長(zhǎng)因子通過(guò)與表皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，調(diào)控表皮細(xì)胞的生物學(xué)行為，促進(jìn)DEJ的形成和維護(hù)。尤其是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等，在細(xì)胞遷移和基底膜合成方面發(fā)揮著特殊調(diào)控作用。

3 ECM的動(dòng)態(tài)調(diào)控

3.1 ECM含量、成分、結(jié)構(gòu)在衰老皮膚中的變化 首先，在年輕皮膚中，膠原纖維以緊密有序的方式排列，為皮膚提供支持。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老皮膚中的膠原纖維受到酶類的過(guò)度降解，特別是MMPs的活性升高，導(dǎo)致纖維的斷裂和稀疏化，使皮膚失去彈性，呈現(xiàn)出松弛的特征。MMPs導(dǎo)致的膠原破碎會(huì)增加受損細(xì)胞內(nèi)的氧化水平，從而導(dǎo)致皮膚老化和成纖維細(xì)胞損傷。與年輕皮膚相比，在年齡老化的皮膚中，膠原合成在絕經(jīng)后急劇減少，且真皮膠原蛋白的生成隨年齡增長(zhǎng)而減少，在年齡≥80歲的老年人群中膠原蛋白含量比年輕人群低75%[29]。膠原減少導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的機(jī)械張力和膠原合成效率降低，且會(huì)導(dǎo)致皮膚彈性下降，臨床上表現(xiàn)為皺紋和下垂。其次，彈性纖維數(shù)量逐漸減少，而與彈性纖維連接的彈性蛋白也會(huì)發(fā)生降解，進(jìn)一步導(dǎo)致皮膚彈性下降。在年輕皮膚中，彈性纖維能保持良好的結(jié)構(gòu)和功能，使得皮膚具有較好的回彈性。然而在衰老皮膚中，彈性蛋白的減少導(dǎo)致皮膚失去原有的彈性，呈現(xiàn)出松弛和失去彈性的特征。在乳頭狀真皮層中，彈性纖維相關(guān)的富含原纖維蛋白的微原纖維在年齡增長(zhǎng)過(guò)程中被選擇性地分解。Fibulin-5 （FLBN5）與原彈性蛋白前體Tropoelastin或FLBN1結(jié)合，作為支架蛋白組織彈性纖維而發(fā)揮作用。FLBN5與真皮彈性纖維重塑有關(guān)，在年輕人的皮膚中，F(xiàn)LBN5分布于整個(gè)真皮層，在光保護(hù)的老化皮膚中，F(xiàn)LBN5不進(jìn)行表達(dá)。再次，糖蛋白和蛋白聚糖的含量和結(jié)構(gòu)也在衰老皮膚中發(fā)生變化。在年輕皮膚中，這些分子的結(jié)構(gòu)和功能有序而緊密，維持了正常的細(xì)胞-ECM相互作用。然而，在衰老皮膚中，由于糖蛋白和蛋白聚糖的異常積累和結(jié)構(gòu)松弛，影響細(xì)胞與ECM的黏附，引起了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的改變，最終影響皮膚的生物學(xué)活性和修復(fù)能力。最后，在衰老皮膚中，生長(zhǎng)因子活性降低，直接影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和修復(fù)功能，相比之下，年輕皮膚中的生長(zhǎng)因子含量和活性相對(duì)較高，有助于維持皮膚的正常生理狀態(tài)。這些ECM的具體變化，包括膠原纖維、彈性纖維、糖蛋白、蛋白聚糖和生長(zhǎng)因子等，共同導(dǎo)致衰老皮膚形態(tài)和功能的衰退，產(chǎn)生皺紋、彈性減弱和皮膚松弛等老化特征。深入了解這些變化有助于制定更有針對(duì)性的護(hù)膚策略，延緩皮膚老化的過(guò)程。

3.2 細(xì)胞-ECM間的相互作用 細(xì)胞-ECM間的相互作用，對(duì)于維持皮膚的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。這種相互作用不僅影響細(xì)胞的形態(tài)和生物學(xué)行為，還參與了皮膚的發(fā)育、修復(fù)和免疫反應(yīng)等生理過(guò)程。首先，細(xì)胞通過(guò)黏附在ECM的結(jié)構(gòu)蛋白上，建立起穩(wěn)定的結(jié)合。例如FN是一種關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)蛋白，可通過(guò)與細(xì)胞表面的整合素相互作用，形成細(xì)胞外基質(zhì)的支架結(jié)構(gòu)。這種連接不僅提供了機(jī)械支持，還傳遞外界信號(hào)，影響細(xì)胞的行為。其次，細(xì)胞-ECM相互作用影響了細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移。以表皮細(xì)胞為例，通過(guò)與基底膜上的層粘附蛋白和膠原纖維相互作用，實(shí)現(xiàn)在皮膚中的遷移。這對(duì)于傷口修復(fù)和皮膚發(fā)育中的表皮再生過(guò)程至關(guān)重要。細(xì)胞-ECM間相互作用還調(diào)控了細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。例如膠原纖維中的蛋白聚糖如Decorin，可以影響細(xì)胞外基質(zhì)中生長(zhǎng)因子的活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。這種相互作用在維持正常的細(xì)胞功能和組織結(jié)構(gòu)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。最后，細(xì)胞通過(guò)ECM中的整合素感知外界環(huán)境，調(diào)控細(xì)胞的生存和凋亡。當(dāng)細(xì)胞感知到ECM發(fā)生變化，比如受到創(chuàng)傷或炎癥刺激時(shí)，細(xì)胞可以通過(guò)整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路做出相應(yīng)的生理反應(yīng)，如促進(jìn)細(xì)胞遷移或啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。

4 ECM調(diào)控的新靶點(diǎn)

ECM在維持組織結(jié)構(gòu)和調(diào)控細(xì)胞行為方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，尋找和研究新的ECM調(diào)控靶點(diǎn)，具有重要的治療價(jià)值，以下是一些具有潛在新靶點(diǎn)的方向。

4.1 膠原纖維 膠原纖維的穩(wěn)定性可以通過(guò)調(diào)控脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase）和LOX等酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些酶參與膠原纖維的合成和交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。通過(guò)針對(duì)這些酶的調(diào)控，可以探索新的方法增強(qiáng)膠原纖維的穩(wěn)定性，例如，通過(guò)抑制過(guò)度活化的蛋白氧化酶，來(lái)減緩膠原纖維的降解，從而提高皮膚的彈性和整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

4.2 彈性纖維 彈性纖維的增強(qiáng)和修復(fù)可以通過(guò)調(diào)控與其合成和交聯(lián)相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，比如LOX。LOX參與彈性纖維的氧化交聯(lián)過(guò)程，影響纖維的連接和穩(wěn)定性。通過(guò)研究賴氨酸氧化酶的調(diào)控機(jī)制，可以尋找新的手段，例如通過(guò)促進(jìn)LOX的活性或提高其表達(dá)水平，從而增強(qiáng)和修復(fù)彈性纖維。這為治療皮膚衰老和彈性喪失提供了有希望的新途徑。

4.3 糖蛋白和蛋白聚糖 精確調(diào)控糖蛋白和蛋白聚糖的合成和降解可通過(guò)調(diào)控特定酶的活性實(shí)現(xiàn)。以糖蛋白為例，調(diào)控糖基轉(zhuǎn)移酶的活性和選擇性，如通過(guò)調(diào)節(jié)MGAT3（β-1，6-N-乙?；咸前坊D(zhuǎn)移酶）活性，可以影響糖蛋白的分支結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控其在細(xì)胞-ECM相互作用中的功能。這一精確的調(diào)控策略為干預(yù)相關(guān)疾病提供了新的治療途徑。有研究發(fā)現(xiàn)[30]，纖維連接蛋白能改變膠原組裝動(dòng)力學(xué)，提高膠原蛋白的組裝效率。與纖維連接蛋白纖維相比，含有膠原蛋白和纖維連接蛋白的纖維具有更高的彈性模量和極限應(yīng)力值。這表明纖維連接蛋白在膠原纖維組裝過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用可能在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

4.4 生長(zhǎng)因子 精確調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和活性是促進(jìn)組織修復(fù)和再生的關(guān)鍵。例如，通過(guò)調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路，可以影響上皮細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)傷口愈合。另一方面，對(duì)于基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的精確調(diào)控可影響血管生成和組織修復(fù)。通過(guò)了解這些生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠開(kāi)發(fā)新的治療策略，有望在創(chuàng)傷、疾病和老化方面取得創(chuàng)新性進(jìn)展。

4.5 基質(zhì)金屬蛋白酶 精準(zhǔn)控制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性對(duì)于組織修復(fù)至關(guān)重要。例如，通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的活性，可以影響血管生成和炎癥過(guò)程，有助于治療心血管疾病。此外，精準(zhǔn)控制MMPs在腫瘤微環(huán)境中的作用，可防止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。深入了解基質(zhì)金屬蛋白酶的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制將為治療多種疾病提供新的方向。這些新的ECM調(diào)控靶點(diǎn)的研究，有望為開(kāi)發(fā)更具創(chuàng)新性和針對(duì)性的治療策略提供理論基礎(chǔ)。精細(xì)調(diào)控ECM的特定組分和過(guò)程，有望帶來(lái)更有效的藥物和治療方法，為維持組織健康和促進(jìn)組織修復(fù)開(kāi)辟新的途徑。

5 對(duì)ECM含量有調(diào)控作用的活性物

對(duì)ECM含量有調(diào)控作用的原料主要涉及一些生物活性物質(zhì)和化學(xué)成分，這些原料可以在細(xì)胞水平上影響ECM的合成、分泌和降解，從而調(diào)控組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞行為，以下是一些具有這種調(diào)控作用的原料。第一類為細(xì)胞外機(jī)制類如膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白，透明質(zhì)酸等，膠原蛋白及其衍生物在皮膚護(hù)理和組織工程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，膠原蛋白肽是一種廣泛應(yīng)用于化妝品中的成分，它能夠滲透皮膚，促進(jìn)膠原的合成，增強(qiáng)皮膚彈性。膠原蛋白基膜作為一種組織工程材料，可用于傷口愈合和組織修復(fù)，提供支持和促進(jìn)新組織的生成。皮膚涂抹彈性蛋白可減輕光損傷小鼠的炎癥反應(yīng)，有效抑制表皮異常增生，并明顯縮短皮膚愈合周期[31]。彈性蛋白水解產(chǎn)物有助于提升光損傷的成纖維細(xì)胞細(xì)胞存活率，此外，彈性蛋白水解產(chǎn)物能提升光損傷的成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白Ⅰ和彈性蛋白含量，且能夠有效抑制光損傷成纖維細(xì)胞中彈性蛋白酶和膠原蛋白酶含量的升高，說(shuō)明彈性蛋白水解產(chǎn)物能通過(guò)降低彈性蛋白酶和膠原蛋白酶含量來(lái)減少UV誘導(dǎo)的膠原蛋白和彈性蛋白的流失。透明質(zhì)酸（HA）作為一種天然多糖，被廣泛用于皮膚護(hù)理。例如，透明質(zhì)酸注射在醫(yī)學(xué)美容中常用于填充皮膚，改善皺紋，增加皮膚彈性。在化妝品中，添加透明質(zhì)酸可以提高產(chǎn)品的保濕效果，促進(jìn)細(xì)胞合成糖蛋白，增加ECM的含水量，使皮膚保持良好的水合狀態(tài)。這突顯了透明質(zhì)酸在維護(hù)皮膚水分和改善皮膚彈性方面的應(yīng)用價(jià)值。硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）是一種多糖類物質(zhì)，常見(jiàn)于軟骨組織。在皮膚護(hù)理中，添加軟骨素有助于調(diào)節(jié)ECM的穩(wěn)定性，通過(guò)與膠原蛋白等蛋白質(zhì)相互作用，影響細(xì)胞對(duì)ECM的黏附性和信號(hào)傳導(dǎo)。這樣的調(diào)控作用有助于提高皮膚的彈性和穩(wěn)定性，為細(xì)胞-ECM相互作用提供了重要支持，進(jìn)而影響皮膚的生物學(xué)活性。其他類型原料通過(guò)不同作用機(jī)制如抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等發(fā)揮調(diào)節(jié)ECM的作用，如蝦青素、視黃醇、補(bǔ)骨脂酚、白藜蘆醇等。

6 總結(jié)

在皮膚ECM中，膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等成分，在維持皮膚健康和生物學(xué)活性方面發(fā)揮著著關(guān)鍵作用。隨著人們的年齡增長(zhǎng)，ECM變化直接影響皮膚的彈性、光滑度和整體外觀。針對(duì)這些變化，研究新的ECM調(diào)控靶點(diǎn)，創(chuàng)新膠原蛋白、透明質(zhì)酸等原料的使用方法，可以為皮膚抗衰老、皮膚再生等前沿領(lǐng)域提供參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1]潘家豪，潘煒?biāo)?，邱健，?重組膠原蛋白表達(dá)體系研究進(jìn)展[J].合成生物學(xué)，2023，4（4）：808-823.

[2]相婷，梅煥平.微小RNA相關(guān)亞型在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β介導(dǎo)的肺纖維化中的作用[J].世界臨床藥物，2020，41（5）：370-374.

[3]呂生華，曹興中，劉相，等.纖維狀蛋白質(zhì)基智能材料研究進(jìn)展[J].陜西科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，41（3）：7-19.

[4]邵美麗，王少麗，吉婷，等.子宮頸機(jī)能不全孕婦血清松弛素、彈性蛋白表達(dá)意義及對(duì)妊娠結(jié)局的評(píng)估價(jià)值研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2023，23（23）：4596-4600.

[5]戚悠飛.主動(dòng)脈管壁纖維結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)普通外科雜志，2023，32（6）：929-935.

[6]陳愛(ài)春，彭偉，汪生鵬.親和標(biāo)簽在重組蛋白表達(dá)與純化中的應(yīng)用[J].中國(guó)生物工程雜志，2012，32（12）：93-103.

[7]Sevieri M，Pinori M，Chesi A，et al.Novel Bioengineering Strategies to Improve Bioavailability and In Vivo Circulation of H-Ferritin Nanocages by Surface Functionalization[J].ACS Omega，2023，8（8）：7244-7251.

[8]袁志發(fā)，張通，蔡金池，等.腸道菌群、IGF-1與骨代謝聯(lián)系機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2021，27（4）：599-604.

[9]Mohindra R，Mohindra R，Agrawal DK，et al.Bioactive extracellular matrix fragments in tendon repair[J].Cell Tissue Research，2022，390（2）：131-140.

[10]崔福齋，馮慶玲.生物材料學(xué)[M].北京：清華大學(xué)出版社有限公司，2020，26-35.

[11]韓洪帥，宋秘釗，王彥珍，等.靜電紡膠原蛋白納米纖維的研究進(jìn)展[J].棉紡織技術(shù)，2023，51（1）：73-79.

[12]郜婷，吳斯宇，高彩霞，等.基因Ⅱ型草魚(yú)呼腸孤病毒病毒樣顆粒的構(gòu)建與鑒定[J].水產(chǎn)學(xué)報(bào)，2023，47（7）：150-159.

[13]孫辰，田紹東，吳寒冰，等.重組人血管內(nèi)皮抑素不同給藥方式的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)儀器，2022，20（3）：15-22.

[14]陳紹斐.艾灸配合超聲波治療皮膚光老化的療效觀察[J].上海針灸雜志，2020，39（7）：880-884.

[15]呂生華，曹興中，劉相，等.纖維狀蛋白質(zhì)基智能材料研究進(jìn)展[J].陜西科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，41（3）：7-19.

[16]邊佺，張培超，位印.病理性瘢痕的中醫(yī)和西醫(yī)防治策略與進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2021，27（3）：532-537.

[17]章毅，陳侃俊，伍婷，等.人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)人真皮成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2019，14（3）：215-223.

[18]白爽，夏志寬，敖俊紅，等.膠原蛋白與皮膚創(chuàng)傷修復(fù)[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2022，15（5）：296-298.

[19]劉洋.彈性蛋白肽的抗皮膚光老化功效及其作用機(jī)制研究[D].廣州：華南理工大學(xué)，2020.

[20]任自強(qiáng)，王夢(mèng)燦，張海靈，等.CHO細(xì)胞表達(dá)糖蛋白的研究進(jìn)展[J].中國(guó)生物工程雜志，2022，42（6）：54-65.

[21]溫曉洲，孫愛(ài)華，李廣平，等.基質(zhì)金屬蛋白酶9的研究進(jìn)展[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2021，26（2）：216-218.

[22]劉莉，馬沁梅，于嘉霖，等.基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)結(jié)核肉芽腫形成及免疫調(diào)控作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)病理生理雜志，2022，38（6）：1113-1119.

[23]韋坤辰，謝蕓，李青峰.皮膚軟組織擴(kuò)張的相關(guān)研究進(jìn)展[J].組織工程與重建外科，2023，19（1）：70-74，96.

[24]毛漢瀟，劉汝蘭，譚自敏，等.Nrf2信號(hào)通路調(diào)控自噬對(duì)UVA誘導(dǎo)人真皮成纖維細(xì)胞凋亡的作用[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2023，37（5）：524-529.

[25]么林妍.膠原蛋白仿生多肽的設(shè)計(jì)與性質(zhì)研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2021.

[26]Holmes DF，Lu Y，Starborg T，et al.Collagen Fibril Assembly and Function[J].Curr Top Dev Biol，2018，130：107-142.

[27]Krakhotkin DV，Chernylovskyi VA，Mottrie A，et al.New insights into the pathogenesis of Peyronies disease：A narrative review[J].Chronic Diseases and Translational Medicine，2020，6（3）：165-181.

[28]王惠芬，翟志芳.彈性纖維假黃瘤研究進(jìn)展[J].罕見(jiàn)病研究，2023，2（2）：313-318.

[29]Blair MJ，Jones JD，Woessner AE，et al.Skin structurefunction relationships and the wound healing response to intrinsic aging[J].Advances Wound Care，2020，9（3）：127-143.

[30]洪民華.多肽復(fù)配組合物對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)相關(guān)效應(yīng)蛋白促進(jìn)表達(dá)協(xié)同增效的研究[J].中國(guó)化妝品，2022（3）：86-90.

[31]Roig-Rosello E，Rousselle P.The human epidermal basement membrane：a shaped and cell instructive platform that aging slowly alters[J].Biomolecules，2020，10（12）：1607.

收稿日期：2024-1-24 編輯：劉亦洋