陳美華 陰懷清 陰崇娟

摘要 ?綜述鳶尾素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布、調(diào)控及其對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用。鳶尾素作為一種與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的蛋白，在缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中有積極的神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制涉及抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善能量代謝平衡、改善血腦屏障等。

關(guān)鍵詞 ?缺血性腦卒中；鳶尾素；氧化應(yīng)激；細(xì)胞凋亡；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.014

鳶尾素是Bostrm等 ?［1］ 于2012年發(fā)現(xiàn)的、從含有Ⅲ型纖維蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白5（FNDC5）切割而來的、由112個(gè)氨基酸組成的多肽片段，其廣泛分布于血漿、骨骼肌、脂肪組織、肝臟、腎臟、腦脊液及唾液中。缺血性腦卒中的主要高危因素有高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖癥、吸煙、心房纖顫等 ?［2］ 。缺血性腦卒中是因流入大腦的血液減少而導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷的急癥，其機(jī)制涉及能量代謝失衡、酸中毒、氧化應(yīng)激、鈣離 子超載、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等。目前，早期溶栓及機(jī)械取栓在該疾病治療方面的進(jìn)展使病人存活率大大提高，但根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，40%的腦卒中后幸存者都存在不同程度的神經(jīng)功能障礙，盡管骨骼肌是腦卒中后致殘的主要效應(yīng)器官，但腦卒中后可繼發(fā)肌肉減少癥等問題 ?［3］ 。該疾病的高致死率和高致殘率給病人及社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)， 故如何有效降低其發(fā)病率及改善預(yù)后成為當(dāng)下研究 熱點(diǎn)。

鳶尾素在調(diào)節(jié)脂肪褐變、改善肝臟和全身葡萄糖

代謝、維持肌肉骨骼穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)突觸生長(zhǎng)、抑制癌癥進(jìn)展等方面發(fā)揮著重要作用 ?［4］ 。研究表明，血清鳶尾素水平與運(yùn)動(dòng)及過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子.1α（PGC.1α）相關(guān)，其主要生理功能表現(xiàn)為提高氧化代謝能力、促進(jìn)血管生成、改善能量代謝平衡、 緩解肌肉萎縮等 ?［5］ ，并在一定程度上能預(yù)測(cè)腦卒中病人的預(yù)后。本研究就鳶尾素在中樞的分布、調(diào)控及其對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用展開綜述，為探索缺血性腦卒中的治療提供新的研究方向。

1 鳶尾素的分子結(jié)構(gòu)及分布

PGC.1α是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，其可刺激誘導(dǎo)幾種肌肉基因產(chǎn)物的表達(dá)，其中包括FNDC5，F(xiàn)NDC5基因編碼一種Ⅰ型膜蛋白，該蛋白被進(jìn)一步水解和糖基化，釋放由112個(gè)氨基酸組成的多肽片段，并以希臘 彩虹女神的信使鳶尾素命名 ?［1］ 。鳶尾素含有2個(gè) N.糖基化位點(diǎn)，分子量約為12 kD，其晶體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出典型的FNⅢ型結(jié)構(gòu)域，兩個(gè)亞基結(jié)合形成一個(gè)緊密的二聚體 ?［6］ 。

鳶尾素在血漿中的濃度受運(yùn)動(dòng)頻率、運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等因素的影響，急性運(yùn)動(dòng)可立即提高血液中鳶尾素的濃度，而慢性運(yùn)動(dòng)可提高鳶尾素的代謝動(dòng)力學(xué)和分泌效率 ?［7］ 。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物物種（包括人類）中，鳶尾素氨基酸序列具有高度保守性 ?［8］ 。Albayrak等 ?［9］ 采用免疫化學(xué)方法檢測(cè)鳶尾素在腦和脊髓組織中的分布，證實(shí)鳶尾素存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）、脊髓前角的多極神經(jīng)元中。另外，Dun等 ?［10］ 研究證實(shí)，鳶尾素還分布于大鼠小腦的浦肯野纖維細(xì)胞及延髓前庭核的細(xì)胞中。2019年研究發(fā)現(xiàn)，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，鳶尾素在下丘腦弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核中也有高度表達(dá) ?［11］ 。

2 鳶尾素神經(jīng)保護(hù)作用的基礎(chǔ)研究

目前，關(guān)于鳶尾素的研究主要集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞研究。最初的研究方向集中于肌肉組織和脂肪組織，之后擴(kuò)展至骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)。

2.1 減輕炎癥反應(yīng)

腦卒中后腦缺血損傷可誘導(dǎo)循環(huán)免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞）的浸潤(rùn)和駐留細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）的活化等一系列炎癥事件，在缺血等各種刺激后產(chǎn)生炎性因子、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素（IL）.1和IL.6 ?［12］ 。Korta等 ?［13］ 研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞的激活，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性和增殖，提高其吞噬能力，并能減弱Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)。此外還有研究表明，鳶尾素可以通過下調(diào)TLR4/髓樣分化因子88（MYD88）通路和抑制核轉(zhuǎn)錄因子.κB（NF.κB）活化來介導(dǎo)抗炎作用，相關(guān)促炎細(xì)胞因子IL.1β、腫瘤壞死因子.α（TNF.α）、IL.6、單核細(xì)胞趨化蛋白.1（MCP.1）等的表達(dá)和釋放均減少 ?［14］ ；另外，鳶尾素還能通過抑制活性氧（ROS）自由基的產(chǎn)生和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性小體的激活來改善細(xì)胞凋亡，從而抑制炎癥反應(yīng) ?［15］ 。另有研究同樣表明，鳶尾素可抑制NF.κB/NLRP3啟動(dòng)，通過減少鈣超載減輕應(yīng)激下線粒體損傷，從而抑制NLRP3激活 ?［16］ 。

研究發(fā)現(xiàn)，在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，通過建立糖氧剝奪（oxygen and glucose deprivation，OGD）模型來模擬離體腦缺血模型，小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞HT22通過細(xì)胞OGD激發(fā)后TNF.α和IL.1β的表達(dá)顯著升高，而鳶尾素預(yù)處理后這些細(xì)胞因子的表達(dá)降低，提示鳶尾素可能通過減輕腦缺血后的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用 ?［17］ 。

2.2 減輕氧化應(yīng)激

為了探討鳶尾素對(duì)缺血性腦卒中產(chǎn)生保護(hù)作用的具體機(jī)制，Li等 ?［18］ 采用8～12周齡雄性小鼠進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）處理，干預(yù)組于MCAO后30 min經(jīng)尾靜脈給予鳶尾素0.2 μg/g，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鳶尾素治療能降低梗死周圍腦組織中硝基酪氨酸、超氧陰離子和4.羥基壬烯醛水平，但不影響丙二醛水平。該研究還發(fā)現(xiàn)，鳶尾素干預(yù)增加了蛋白激酶B（AKT）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，能激活腦組織中的AKT/ERK1/2信號(hào)通路來保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。在另一項(xiàng)建立小鼠MCAO模型的研究中，MCAO誘導(dǎo)后3 h后采用鳶尾素治療可減少腦梗死體積并改善神經(jīng)功能，但具體機(jī)制尚未闡明 ?［3］ 。

Peng等 ?［19］ 研究發(fā)現(xiàn)，給予12.5～50.0 nmol/L濃度的鳶尾素干預(yù)OGD模型可明顯減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖，并呈劑量依賴性。研究還發(fā)現(xiàn)，鳶尾素能減輕OGD誘導(dǎo)的ROS和丙二醛的產(chǎn)生，該實(shí)驗(yàn)證明了鳶尾素可通過抑制ROS/NLRP3炎癥信號(hào)通路來緩解OGD誘導(dǎo)的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤來源的細(xì)胞株P(guān)C12細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥。另有研究表明，鳶尾素增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶.9以及谷胱甘肽過氧化物酶等在內(nèi)的關(guān)鍵抗氧化酶的表達(dá)，抑制過氧化氫的產(chǎn)生 ?［20］ 。

氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)之間存在相互調(diào)控且密不可分的關(guān)系。炎癥損傷后，二者易形成惡性循環(huán)。但炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激具有相對(duì)獨(dú)立的調(diào)控系統(tǒng)，通過各自體系控制機(jī)體ROS和炎癥信號(hào)表達(dá)，而無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是細(xì)胞研究，鳶尾素都展現(xiàn)了有效的抗炎及抗氧化作用。

2.3 調(diào)節(jié)能量代謝

大腦是高能量代謝器官，在腦損傷的急性期，急需足夠的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）供給來修復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞。然而，受損的線粒體無法維持這種劇增的能量需求。能量需求的不平衡加劇了以線粒體為中心的神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)事件和毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括電子傳遞鏈功能障礙、ATP耗竭、過度ROS生成、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)源性炎癥 ?［21］ 。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5′monophospe .activated protein kinase，AMPK）是一種細(xì)胞能量感受器，是調(diào)節(jié)生物能量代謝的關(guān)鍵分子 ?［22］ ，在低能量條件下，AMPK磷酸化通過特定的酶和生長(zhǎng)控制節(jié)點(diǎn)，以增加ATP生成和減少ATP消耗。有研究結(jié)果表明，鳶尾素可增強(qiáng)腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中整合素αVβ5的激活，并通過上調(diào)整合素αVβ5/AMPK信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)能量代謝面發(fā)揮重要作用 ?［23］ 。

2.4 上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是參與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的可塑性變化的關(guān)鍵分子，BDNF在發(fā)育過程中對(duì)神經(jīng)元群的存活和分化至關(guān)重要。但腦卒中后，外源性BDNF的使用受到其快速降解和無法穿越血腦屏障的阻礙。因此，能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)內(nèi)源性BDNF信號(hào)的治療方法可能對(duì)腦卒中病人發(fā)揮積極的治療作用 ?［24］ 。Asadi等 ?［25］ 研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可增加腦缺血后腦皮層BDNF蛋白的表達(dá)，此外，鳶尾素還可通過減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡保護(hù)腦組織免受缺血性損傷。另有研究通過小鼠腹腔注射0.5 μg/g鳶尾素14 d后發(fā)現(xiàn)，鳶尾素注射增加了腦中BDNF mRNA的表達(dá) ?［26］ 。

2.5 其他

腦卒中后幸存者常常會(huì)面臨肌力下降、肌肉量減少的問題，也稱為肌少癥，其涉及神經(jīng)、激素、免疫、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)因素，導(dǎo)致肌肉再生能力降低，肌少癥和認(rèn)知障礙具有相似的易感因素，如炎癥、氧化應(yīng)激和能量代謝變化 ?［3］ 。研究表明，循環(huán)中鳶尾素水平是潛在的一種與年齡相關(guān)的肌肉退化的新型生物標(biāo)志物，對(duì)預(yù)測(cè)肌肉減少癥的發(fā)病具有重要意義 ?［27］ 。有研究揭示了小鼠鳶尾素蛋白注射促進(jìn)小鼠肌源性分化和成肌細(xì)胞融合，導(dǎo)致小鼠骨骼肌顯著增大 ?［28］ 。在同一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)了鳶尾素的再生作用，鳶尾素可激活骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞，并減少蛋白質(zhì)降解，以抵抗損傷引起的肌肉損失。這些發(fā)現(xiàn)表明鳶尾素可能具有增強(qiáng)肌肉再生的潛力，并有望成為增強(qiáng)骨骼肌功能和改善整體健康的新干預(yù)措施。

3 鳶尾素神經(jīng)保護(hù)作用的臨床研究

一項(xiàng)研究將324例急性缺血性腦卒中病人納入統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中病人血清鳶尾素水平與神經(jīng)功能損傷程度［美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 （NIHSS）評(píng)分］、梗死體積、超敏C反應(yīng)蛋白（hs.CRP）、 同型半胱氨酸（Hcy）、IL.6、低密度脂蛋白（LDL）呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白（HDL）呈正相關(guān) ?［29］ 。Xin等 ?［30］ 的研究也得出了相似的結(jié)論。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，日本男性血清鳶尾素水平與腦小血管病發(fā)病率相關(guān)，血清鳶尾素水平為7.0～8.5 μg/mL

者的腦小血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最低，且血清中鳶尾素水平也與腔隙性腦梗死和腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān) ?［31］ 。這些研究表明，將血清鳶尾素水平與腦卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子相結(jié)合，可能會(huì)更有效地預(yù)測(cè)出腦卒中病人的預(yù)后。土耳其的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，小血管病變腦卒中病人血清鳶尾素水平明顯高于大血管病變腦卒中病人，且缺血性腦卒中的病人血清中鳶尾素水平要高于無神經(jīng)功能缺損的病人 ?［32］ 。但在一項(xiàng)納入35例慢性腦卒中病人和35例對(duì)照組病人的研究中，結(jié)果顯示腦卒中組和對(duì)照組血清鳶尾素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且血清鳶尾素水平與腦卒中病人改良的Rankin量表評(píng)估的痙攣程度和功能狀態(tài)無明顯相關(guān)性 ?［33］ 。

上述研究中鳶尾素通常采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，但不同試劑盒的檢測(cè)定量數(shù)值差異較大，這些差異可能來源于生產(chǎn)企業(yè)測(cè)量的鳶尾素表位的多樣性。關(guān)于鳶尾素與急性缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度與預(yù)后的關(guān)系，目前相關(guān)研究證據(jù)尚顯不足。

4 小結(jié)與展望

鳶尾素在其他神經(jīng)退行性疾病的研究中可能也很有前景。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可提高多發(fā)性硬化癥病人血清鳶尾素水平，改善抑郁和疲勞 ?［34］ 。在阿爾茨海默病小鼠模型中，提高腦中鳶尾素的水平可以修復(fù)突觸可塑性、增強(qiáng)記憶能力 ?［35.36］ 。在帕金森?。≒D）模型中，給予外源性鳶尾素可以通過激活A(yù)KT信號(hào)通路和ERK1/2信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激 ?［37］ 。盡管鳶尾素治療對(duì)腦卒中后功能和行為結(jié)果的影響仍有待研究，但急性缺血性腦卒中病人中鳶尾素濃度與腦卒中后轉(zhuǎn)歸良好和死亡風(fēng)險(xiǎn)較低獨(dú)立相關(guān) ?［38］ 。雖然外源性鳶尾素在人體中的安全性和可行性尚不清楚，但目前的證據(jù)支持研究開發(fā)和測(cè)試?guó)S尾素用于PD和其他神經(jīng)退行性疾病的治療。

綜上所述，鳶尾素作為近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪及肌肉因子，在各系統(tǒng)的多種疾病方面具有積極作用，然而研究多集中于細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)，臨床研究較少，樣本量也相對(duì)較少，且對(duì)鳶尾素定量檢測(cè)方法也不成熟，仍需進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2023.09.15）

（本文編輯 鄒麗）