毛亮 尚茹茹 劉曉紅

摘要 ?綜述巨噬細(xì)胞自噬和動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的相互關(guān)系及分子機(jī)制和近年來自噬藥物在AS中的研究進(jìn)展。AS是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，巨噬細(xì)胞參與了AS斑塊形成和發(fā)展的全過程。自噬與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫疾病和心腦血管疾病等多種疾病密切相關(guān)，自噬可作為抗AS的潛在治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 ?動(dòng)脈粥樣硬化；巨噬細(xì)胞；自噬；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.013

心腦血管疾病已經(jīng)成為危害人類生命和健康的“頭號(hào)殺手” ?［1］ 。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病率和病死率不斷升高的主要病理基礎(chǔ)。參與AS病程的主要細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。在AS過程中，從泡沫細(xì)胞形成到不穩(wěn)定斑塊破裂的各個(gè)階段，巨噬細(xì)胞都起著至關(guān)重要的作用，影響AS疾病的進(jìn)展 ?［2］ 。自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制。越來越多的研究證明，巨噬細(xì)胞自噬在AS過程中有抗AS的作用 ?［3］ ，這為抗AS的治療提供了一個(gè)新的思路。然而，長期過度自噬會(huì)促進(jìn)AS的發(fā)展。本研究綜述巨噬細(xì)胞自噬和AS之間的聯(lián)系、 可能機(jī)制及近年來自噬靶向藥物在治療中的研究進(jìn)展。

1 AS中的巨噬細(xì)胞概述

AS中的巨噬細(xì)胞主要來源于血液中的單核細(xì)胞。當(dāng)血管壁局部區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)紊亂及氧化修飾的低密度脂蛋白（ox.LDL）在血管內(nèi)壁聚集時(shí)，血液中的單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜，進(jìn)而分化成巨噬細(xì)胞 ?［4］ 。巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)膜下不斷吞噬ox.LDL，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，是AS斑塊形成的核心步驟 ?［5］ 。

巨噬細(xì)胞可以分泌各種基質(zhì)金屬蛋白酶和炎性因子，并且通過引起血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的破裂。M1型巨噬細(xì)胞分泌的大量促炎因子，白細(xì)胞介素（IL）.18、IL.12、IL.6、IL.1β和腫瘤壞死因子（TNF）等，促進(jìn)AS斑塊的進(jìn)一步炎癥反應(yīng)，加速粥樣斑塊的形成及破裂。巨噬細(xì)胞在凋亡的同時(shí)也會(huì)加速AS的發(fā)展，導(dǎo)致繼發(fā)性壞死和粥樣斑 塊炎癥的加劇，甚至?xí)黾硬∪搜ㄐ纬傻娘L(fēng)險(xiǎn) ?［6.7］ 。

相反，在AS形成過程中，M2型巨噬細(xì)胞可以通過分泌抗炎因子、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定等作用發(fā)揮抗AS的作用。

2 AS中自噬概述

自噬是真核生物細(xì)胞中吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器，使其進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，并降解所包裹的內(nèi)容物的一種過程。通過自噬，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新 ?［8］ 。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w途徑的不同，自噬分為大自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬 ?［9］ 。在AS過程中，基礎(chǔ)自噬在減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激、降低細(xì)胞炎癥、減輕細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性等方面發(fā)揮重要作用 ?［10］ 。研究表明，自噬可以通過促進(jìn)脂滴向膽固醇的降解，并促進(jìn)膽固醇外排，抑制泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而發(fā)揮抗AS的作用 ?［11］ 。而在AS發(fā)生發(fā)展過程中，過度自噬和自噬缺陷都會(huì)影響AS的進(jìn)展。健康細(xì)胞中自噬活性很低，當(dāng)處于饑餓狀態(tài)、嚴(yán)重炎癥反應(yīng)、DNA損傷、缺氧和氧化應(yīng)激等多種不良刺激時(shí)，都會(huì)誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生 ?［12］ 。自噬過程同時(shí)受多種自噬相關(guān)基因（ATG）的調(diào)控，這些基因編碼的多種蛋白參與了細(xì)胞自噬的多個(gè)環(huán)節(jié)，組成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等都可以激活自噬 ?［13］ 。

3 巨噬細(xì)胞自噬在AS中的作用

巨噬細(xì)胞的大量聚集與AS斑塊中脂質(zhì)核心的形成密切相關(guān)，并且是評(píng)估AS易損斑塊嚴(yán)重程度的重要因素 ?［3］ 。選擇性抑制細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR途徑可以有效地誘導(dǎo)自噬，從而減少AS斑塊中巨噬細(xì)胞的聚集，并通過保護(hù)細(xì)胞和減少炎性因子的分泌來促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定性 ?［14］ 。此外，自噬也可以減少炎性小體的活化和形成。巨噬細(xì)胞自噬在炎癥反應(yīng)、泡沫細(xì)胞形成、巨噬細(xì)胞極化及巨噬細(xì)胞凋亡等方面都具有重要作用。

3.1 自噬抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)

研究表明，自噬抑制AS過程中的炎癥反應(yīng)主要 ?是通過清除NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性小體信號(hào)通路中的信號(hào)分子和抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)的 ?［15］ 。NLRP3炎性小體主要由NLRP3受體蛋白、銜接蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶.1（Caspase.1）組成。Caspase.1在NLRP3炎性體 促炎過程中發(fā)揮著核心作用，其可以促進(jìn)炎性因子IL.18 和IL.1β的成熟和分泌。

敲除自噬調(diào)節(jié)基因ATD16L或ATG7后，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的NLRP3明顯增加，表明自噬可以通過抑制NLRP3的激活參與炎癥反應(yīng) ?［16］ 。Houtman等 ?［17］ 在Beclin1基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)IL.1β水平明顯升高，而通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中TFEB基因的表達(dá)，可以改善頸動(dòng)脈AS斑塊中的自噬障礙，從而降低IL.1β水平。同樣，通過饑餓處理或mTOＲ抑制劑雷帕霉素處理的巨噬細(xì)胞，可以減少IL.1β的分泌 ?［18］ 。研究表明，紅景天可以通過誘導(dǎo)自噬減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，降低NLRP3的作用，進(jìn)而減輕LPS介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 ?［19］ 。梓醇通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞自噬，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞極化，抑制炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用 ?［20］ 。

3.2 自噬調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞的形成

根據(jù)來源不同，泡沫細(xì)胞可以分為巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞是在膽固醇代謝紊亂的前提下，聚集在血管內(nèi)膜處的巨噬細(xì)胞通過吞噬修飾后的低密度脂蛋白（LDL），導(dǎo)致膽固醇在胞內(nèi)大量蓄積，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞。目前普遍認(rèn)為，AS早期病變的標(biāo)志性事件即為泡沫細(xì)胞的形成 ?［21］ 。研究表明，巨噬細(xì)胞自噬在調(diào)節(jié)膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用 ?［5］ 。

巨噬細(xì)胞自噬增強(qiáng)時(shí)，可以減小脂滴體積、延緩泡沫細(xì)胞的形成，同時(shí)減輕AS斑塊中的脂質(zhì)累積，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用 ?［22］ 。同樣也通過活化沉默調(diào)節(jié)蛋白.1所介導(dǎo)的自噬作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，進(jìn)而減少泡沫細(xì)胞的形成 ?［22］ 。研究表明，MIR.33調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞自噬并干擾ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)盒1（ABCA1）的上游靶點(diǎn)，從而干擾巨噬細(xì)胞的脂肪分解。而加用MIR.33抑制劑后，雖然膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)沒有顯著增強(qiáng)，但自噬抑制作用減輕，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的降脂作用。B族1型清道夫受體（SR.B1）紫花洋地黃苷a通過誘導(dǎo)自噬，調(diào)節(jié)高密度脂蛋白代謝和逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制泡沫細(xì)胞的形成 ?［3］ 。同時(shí)增強(qiáng)自噬，可以防治泡沫細(xì)胞的壞死，進(jìn)而抑制因泡沫細(xì)胞壞死而誘發(fā)的大量炎性因子的釋放，并最終促進(jìn)AS斑塊的穩(wěn)定。

3.3 自噬調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化

巨噬細(xì)胞可以根據(jù)所處微環(huán)境的刺激分化為不同表型 ?［23］ 。根據(jù)對(duì)炎癥的雙重調(diào)控作用分為經(jīng)典活化型（M1型）和替代活化型（M2型） ?［11］ 。M1型巨噬細(xì)胞高表達(dá)促炎因子，如TNF.α、IL.1β、IL.6、ROS和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），加劇AS的發(fā)展。在AS末期，M1于脂質(zhì)核心區(qū)大量聚集，同時(shí)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，造成不穩(wěn)定斑塊的破裂 ?［24］ 。相反，M2型巨噬細(xì)胞 主要分泌抗炎因子，如IL.10和轉(zhuǎn)化生長因子.β（TGF.β）， 其主要集中在穩(wěn)定斑塊中，發(fā)揮抗AS的作用 ?［25］ 。

研究表明，自噬與巨噬細(xì)胞的極化密切相關(guān)。自噬相關(guān)基因ATG5敲除后，小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)明顯增加，巨噬細(xì)胞M1型比例隨之增加 ?［26］ 。海帶多糖與小鼠巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后，自噬蛋白含量增加，同時(shí)促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)化，這一過程可以被3甲基嘌呤（自噬抑制劑）阻斷 ?［27］ 。其中，多種細(xì)胞通路參與了自噬對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控。Li等 ?［28］ 研究表明，β.葡聚糖通過核轉(zhuǎn)錄因子.κB（NF.κB）P65依賴的自噬途徑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M1型，從而促進(jìn)了AS的發(fā)展。梓醇可以通過增強(qiáng)自噬，抑制NLRP3炎性體活化，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞M1型極化 ?［29］ 。二甲雙胍經(jīng)過AMPK/mTOR通路，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)化 ?［30］ 。巨噬細(xì)胞自噬也可以通過微小RNA（micro RNAs，miRNAs）途徑調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化 ?［31］ 。除了上述途徑外，自噬仍有很多途徑參與了巨噬細(xì)胞的極化，需要進(jìn)一步的探索。

3.4 自噬與巨噬細(xì)胞的凋亡

巨噬細(xì)胞凋亡在AS不同階段發(fā)揮著不同作用。在AS早期，巨噬細(xì)胞凋亡可以激活免疫系統(tǒng)，通過誘導(dǎo)抗炎因子的分泌促進(jìn)組織的修復(fù)，從而起到抗AS的作用。而在中晚期階段，大量膽固醇酯在細(xì)胞質(zhì)中積累，促進(jìn)巨噬細(xì)胞變性，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡加速，繼而促進(jìn)粥樣斑塊的不穩(wěn)定，誘發(fā)易損斑塊的破裂。而自噬對(duì)巨噬細(xì)胞存活率起著雙重調(diào)控作用。基礎(chǔ)自噬可以減輕應(yīng)激反應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞存活率。而過度自噬，則會(huì)引起巨噬細(xì)胞死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除巨噬細(xì)胞自噬相關(guān)基因ATG5后，自噬表達(dá)減少，巨噬細(xì)胞凋亡增加，粥樣斑塊壞死核心形成，加速了AS的進(jìn)程 ?［26］ 。B族1型清道夫受體（SR.B1）可以通過誘導(dǎo)自噬作用，抑制巨噬細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而增加斑塊的穩(wěn)定性 ?［3］ 。也有研究表明，在體內(nèi)，雷帕霉素介導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡及易損斑塊壞死核心的形成具有抑制作用。同樣，在體外巨噬細(xì)胞自噬也可以通過MAPK/NF.κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，改善線粒體功能紊亂，減少7.酮膽固醇所致細(xì)胞凋亡 ?［32］ ?；A(chǔ)自噬可能通過減少炎性小體的活化和形成而發(fā)揮抑制巨噬細(xì)胞凋亡的作用，而過度自噬，則會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)AS的發(fā)展。多數(shù)情況下，自噬與凋亡互為拮抗，激活自噬可以抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)性作用。但自噬與凋亡途徑分子之間交叉調(diào)控機(jī)制較為復(fù)雜，仍需要進(jìn)一步發(fā)掘探索。

4 臨床應(yīng)用

自噬在抗AS發(fā)生發(fā)展中有至關(guān)重要的作用。臨床工作中，已經(jīng)有很多藥物通過調(diào)節(jié)自噬來發(fā)揮抗AS的作用。阿托伐他汀可以通過上調(diào)自噬水平，減少脂質(zhì)積累，抑制炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用 ?［33］ 。薤苷通過激活磷酸酶基因（PTEN）誘導(dǎo)假定激酶1（PINK1）/Parkin信號(hào)通路，促使巨噬細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬水平上調(diào)，減少ROS的釋放，抑制NLRP3炎性小體活化 ?［34］ 。藥物洗脫支架中，已使用雷帕霉素（自噬激活劑）防止支架再狹窄的發(fā)生 ?［35］ 。丹參酮ⅡA可以通過miR.375/ ?Krüppel樣因子4（KLF4）途徑介導(dǎo)自噬，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，從而發(fā)揮抗AS的作用 ?［36］ 。二甲雙胍可以通過AMPK信號(hào)途徑介導(dǎo)自噬作用，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊，抑制AS進(jìn)展 ?［37］ 。小檗堿可以通過增加自噬蛋白的表達(dá)，經(jīng)過AMPK/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）信號(hào)通路介導(dǎo)自噬，從而抑制AS ?［38］ 。因 此，通過介導(dǎo)自噬，已經(jīng)成為臨床治療AS的潛在 靶點(diǎn)。

5 小 結(jié)

綜上所述，自噬細(xì)胞自噬可以通過抑制炎癥反應(yīng)、減少泡沫細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抑制巨噬細(xì)胞凋亡等多種途徑發(fā)揮抗AS作用。盡管如此，巨噬細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及信號(hào)通路仍未完全闡明，仍有待進(jìn)一步研究探討。

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（收稿日期：2023.02.16）

（本文編輯 鄒麗）