李冠肸 暢雪麗 郭軍紅 張煒

摘要 ?報(bào)道我院收治的2例重癥肌無(wú)力（MG）合并炎癥性肌?。↖M）病人，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。探討MG合并IM病人的臨床表現(xiàn)、血清免疫學(xué)特點(diǎn)及肌肉病理，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，對(duì)MG合并IM病人做到早診早治。

關(guān)鍵詞 ?重癥肌無(wú)力；炎癥性肌??；胸腺瘤

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.040

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性自身免疫性神經(jīng).肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的疾病，臨床特征為以波動(dòng)性及易疲勞性為特點(diǎn)的骨骼肌無(wú)力?？挂阴Ｄ憠A受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體是MG常見(jiàn)的致病性抗體 ?［1］ 。炎癥性肌?。╥nflammatory myopathies，IM）統(tǒng)稱肌炎，是以肌無(wú)力和肌肉炎癥為特征的自身免疫性異質(zhì)性疾病，以骨骼肌炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肌纖維壞死為主要病理特征，還可累及皮膚、肺和肌肉等不同靶器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜 ?［2］ 。關(guān)于MG合并IM的相關(guān)報(bào)道較少。本研究報(bào)道我院收治的2例MG合并IM病人，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和早期診斷水平。

1 病 例

病例［1］。男性，46歲，因“進(jìn)行性四肢無(wú)力2周”于2022年3月23日就診我院。既往“銀屑病”病史10年余。病人入院前2周出現(xiàn)雙手無(wú)力，表現(xiàn)為提重物費(fèi)力，需反復(fù)休息；伴雙手伸展不能，晨起時(shí)明顯，活動(dòng)后略好轉(zhuǎn)；伴飲水嗆咳、吞咽困難。癥狀進(jìn)行性加重，入院前4 d出現(xiàn)端水杯不能，蹲起動(dòng)作費(fèi)力，活動(dòng)耐力下降，平路走1 000 m左右即需休息。入院體格檢查：全身皮膚可見(jiàn)多處大小不等暗紅色鱗屑性斑疹。右側(cè)眼瞼下垂（2～4點(diǎn)位），雙眼球各向活動(dòng)無(wú)受限，無(wú)復(fù)視，上視疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性；雙側(cè)閉目力弱，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，鼓腮漏氣；飲水嗆咳，咽反射減弱；伸舌居中，未見(jiàn)舌肌萎縮及束顫。頸屈肌肌力Ⅲ級(jí)，左 側(cè)三角肌肌力Ⅴ級(jí)，右側(cè)三角肌肌力Ⅳ級(jí)，肱二頭肌 ?肌力Ⅴ級(jí)，拇短展肌肌力Ⅲ級(jí)，小指展肌肌力Ⅲ級(jí)，雙手握力Ⅳ級(jí)，指屈肌肌力Ⅲ級(jí)，指伸肌肌力Ⅱ級(jí)；髂腰肌肌力Ⅲ級(jí)，股二頭肌肌力Ⅳ級(jí)，股四頭肌肌力Ⅴ級(jí)，足背屈及足跖屈肌肌力Ⅴ級(jí)，雙足足趾背屈、跖屈肌肌力Ⅳ級(jí)；四肢肌張力適中。深淺感覺(jué)查體正常。雙上肢腱反射（＋＋），雙下肢腱反射（＋＋＋），雙側(cè)巴賓斯基征（－）。輔助檢查：D.二聚體7.91 mg/L，肌酸激酶3 009 U/L，乳酸脫氫酶466 U/L。肌炎特異性抗體（－），肌炎 相關(guān)性抗體（－），抗AChR抗體110.1 nmol/L（正常值＜ 0.5 nmol/L），抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK）抗體（未送檢），抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP4）抗體（未送檢），抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RYR）抗體（未送檢），抗連接素抗體（Titin）抗體（未送檢）。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)四肢復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅顯著降低，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)正常，針極肌電圖提示肌源性損害可能，重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）可見(jiàn)低頻、高頻刺激波幅遞減現(xiàn)象。新斯的明實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。胸部增強(qiáng)CT提示胸腺瘤。大腿肌肉核磁共振成像（MRI）提示炎癥性改變。取左股外側(cè)肌肉行病理活檢，病理符合IM病理學(xué)表現(xiàn)（見(jiàn)圖1）。診斷胸腺瘤型MG合并IM。給予溴吡斯的明、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（應(yīng)用免疫抑制劑為他克莫司）、靜脈注射人免疫球蛋白及補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等綜合治療，治療3個(gè)月后病人癥狀較前明顯改善，MG定量評(píng)分體系（quantitative myasthenia gravis scoring system，QMG）較前改善3分，MG復(fù)合量表（myasthenia gravis composite，MGC）評(píng)分較前改善10分，MG生命質(zhì)量15項(xiàng)量表（MG.QOL15）評(píng)分較前改善3分，MG日常生活質(zhì)量量表（myasthenia gravis.activities of daily living profile，MG.ADL）評(píng)分較前改善4分，肌酸激酶逐漸降至正常。激素緩慢減量，病人拒絕行胸腺瘤切除術(shù)。

［A為蘇木精.伊紅（HE）染色，見(jiàn)肌內(nèi)膜多處局灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；B為Gomori染色，未見(jiàn)異常提示；C為免疫組織化學(xué)染色見(jiàn)CD 3染色陽(yáng)性；D為免疫組織化學(xué)染色見(jiàn)肌纖維膜主要組織相容性復(fù)合物I（MHC.I）彌漫陽(yáng)性表達(dá)］?病例［2］。女性，76歲，因“確診胸腺瘤型MG 4年，四肢無(wú)力伴吞咽困難10 d”于2022年9月7日入院。既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史。病人4年前出現(xiàn)波動(dòng)性雙眼瞼下垂、吞咽困難，外院就診完善新斯的明實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，胸部CT提示胸腺瘤，診斷胸腺瘤型MG，并予以溴吡斯的明片治療，每次60 mg，每日2次，口服，癥狀較前好轉(zhuǎn)。10 d前病人自行調(diào)整溴吡斯的明片為1周口服2～3次后出現(xiàn)吞咽困難、四肢無(wú)力加重，表現(xiàn)出不能行走伴四肢肌肉疼痛，外院化驗(yàn)肌酸激酶1 455 U/L。入院體格檢查：意識(shí)清楚，構(gòu)音障礙，吞咽困難，飲水嗆咳，雙眼球活動(dòng)無(wú)受限，雙側(cè)眼瞼下垂，遮角膜3～9點(diǎn)位。雙側(cè)閉目有力，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱，鼓腮力弱，伸舌居中，舌肌無(wú)萎縮。頸屈肌肌力Ⅲ級(jí)，雙側(cè)三角肌肌力Ⅳ級(jí)，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)屈曲肌肌力Ⅳ級(jí)，左側(cè)肘關(guān)節(jié)伸展肌肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)肘關(guān)節(jié)伸展肌肌力Ⅲ級(jí)，雙側(cè)拇短展肌肌力Ⅳ級(jí)，雙側(cè)小指展肌肌力Ⅲ級(jí)，雙下肢髂腰肌肌力0級(jí)，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)屈曲肌肌力Ⅱ級(jí)，雙側(cè)足背屈肌肌力Ⅲ級(jí)，雙側(cè)足趾屈肌肌力Ⅲ級(jí)。四肢肌張力正常。四肢腱反射（＋＋）。無(wú)肌肉萎縮，手足水腫。輔助檢查：肌酸激酶1 801 U/L。肌炎特異性抗體（－），肌炎相關(guān)性抗體（未送檢），抗AChR抗體13.254 nmol/L，抗MuSK抗體（－），LRP4 抗體（－），抗RYR抗體（1∶100），抗Titin抗體（1∶320）。 ?血?dú)夥治鎏崾荆簆H 7.45，二氧化碳分壓（PaCO 2）為41.2 ?mmHg，血氧分壓（PaO 2）為70 mmHg。肌電圖提示：肌源性損害；RNS可見(jiàn)低頻、高頻刺激波幅遞減現(xiàn)象。胸部CT提示胸腺區(qū)軟組織結(jié)節(jié)，胸腺瘤待除外。大腿肌肉MRI提示炎癥性改變。左股外側(cè)肌肌肉活檢病理改變符合IM，診斷為胸腺瘤型MG合并IM。給予靜注人免疫球蛋白輸注治療預(yù)防肌無(wú)力危象，給予他克莫司免疫調(diào)節(jié)治療。入院第4天，病人出現(xiàn)端坐呼吸，血?dú)夥治鎏崾荆貉趿髁? L/min，PaCO 2為36.3 ?mmHg，PaO 2為69 mmHg，血氧飽和度（SaO 2）為92.7%。 病人出現(xiàn)呼吸衰竭，復(fù)查化驗(yàn)肌酸激酶242 U/L，肌鈣蛋白I 2.139 ng/mL（正常界值＜0.04 ng/mL），肌鈣蛋白T 931.78 ng/mL（正常界值＜0.13 ng/mL），N端.B型鈉尿肽前體32 895 pg/mL，心臟彩色多普勒超聲提示心功能不全，結(jié)合病人既往陳舊性心肌梗死病史，考慮心功能衰竭，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，并給予氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣、利尿、抗血小板聚集、抗凝、降壓等治療。入院第6天病人家屬要求轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后，繼續(xù)行他克莫司、溴吡斯的明治療，病人呼吸困難、吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀較前逐漸好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后自行停用他克莫司，目前病人病情尚平穩(wěn)，吞咽正常，肢體力弱，不能爬樓，平路僅能行走20 m。

2 肌肉活檢病理

對(duì)2例病人均取材左側(cè)股外側(cè)肌行肌肉活檢。病例［1］HE染色顯示，肌內(nèi)膜可見(jiàn)多處局灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組織化學(xué)染色示：炎細(xì)胞浸潤(rùn)以CD 4、CD ?68 染色陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，未見(jiàn)CD ?20 染色陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；肌纖維膜MHC.I呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)。病例［2］HE染色示肌束膜、肌內(nèi)膜、血管周圍可見(jiàn)多處血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組織化學(xué)染色示以CD 3、CD 4及CD 8染色陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，未見(jiàn)CD ?20 、CD ?68 、C5b.9染色陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組織化學(xué)染色示：肌纖維膜MHC.I染色呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)。

3 肌肉影像

2例病人均完善雙下肢肌肉MRI檢查。病例［1］雙側(cè)大腿肌群彌漫性異常信號(hào)、雙側(cè)小腿腓腸肌、腓骨長(zhǎng)短肌、趾長(zhǎng)伸肌異常信號(hào)，考慮炎性改變，雙側(cè)小腿皮下軟組織水腫，符合IM表現(xiàn)。病例［2］雙側(cè)大腿肌群彌漫斑片狀異常信號(hào)，考慮炎性改變，雙下肢皮下、肌間隙內(nèi)水腫，雙下肢肌群可見(jiàn)肌肉萎縮及脂肪浸潤(rùn)，符合IM改變。詳見(jiàn)圖2、圖3。

4 文獻(xiàn)回顧

檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，整理目前較為詳細(xì)報(bào)道MG合并IM病人106例 ?［3.27］ ，病例以女性受累多見(jiàn)（68/106，64.15%），IM與MG同時(shí)起病多見(jiàn)（57/106，53.77%），以MG起病其次（34/106，32.08%），以IM起病少見(jiàn)（15/106，14.15%）；其中，＞50%的病人合并胸腺瘤 （66/106，62.26%），多數(shù)病人表現(xiàn)出肢體無(wú)力（100/106， 94.34%）、吞咽困難或飲水嗆咳等球部癥狀（76/106，71.70%）、呼吸困難（38/106，35.85%）等臨床癥狀，也有部分表現(xiàn)出眼外肌無(wú)力（56/106，52.83%）；肌酸激酶為67～40 000 U/L，僅極少數(shù)病人肌酸激酶無(wú)升 高；大多數(shù)病人抗AChR抗體呈陽(yáng)性（75/106，70.75%）， 幾乎所有病例肌炎相關(guān)抗體及肌炎特異抗體陰性（102/106，96.23%）；大多數(shù)病人治療方案選擇激素聯(lián)合免疫抑制劑、丙種球蛋白或血漿置換，多數(shù)病例治療后病情好轉(zhuǎn)（90/106，84.91%）。

5 討 論

MG臨床特征性表現(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”特點(diǎn)，活動(dòng)后加重、休息后減輕；全身骨骼肌均可受累，以眼外肌最易受累，80%以上的MG病人以此為首發(fā)癥狀，部分病人短期內(nèi)病情可迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象，胸腺瘤相關(guān)MG占MG病人的10%～15%，屬于副腫瘤綜合征 ?［1］ 。MG診斷在具有典型MG臨床特征的基礎(chǔ)上，需滿足藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AChR抗體等相關(guān)抗體檢測(cè)中的任意一點(diǎn)即可做出診斷，同時(shí)需排除其他疾病 ?［1］ 。

IM為系統(tǒng)性自身免疫性風(fēng)濕病，臨床癥狀以肌肉炎癥表現(xiàn)合并多種肌外表現(xiàn)為特征，亞急性或慢性發(fā)作；肌肉受累以肢體近端及頸屈肌為主，極少涉及面部肌肉。IM診斷除需具備炎癥導(dǎo)致肌肉損傷相關(guān)證據(jù)，包括肌酸激酶升高，針極肌電圖肌源性損害提示，肌肉MRI提示肌肉伴或不伴皮膚、皮下軟組織炎癥、水腫、鈣化、脂肪浸潤(rùn)等相關(guān)表現(xiàn)外，還需免疫學(xué)相關(guān)證據(jù)，包括肌炎特異性或肌炎相關(guān)性抗體陽(yáng)性；其診斷金標(biāo)準(zhǔn)為肌肉病理中發(fā)現(xiàn)CD 4陽(yáng)性T細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞為主束周浸潤(rùn)、肌纖維表達(dá)MHC.I類分子明顯上調(diào)、束周萎縮等特征性表現(xiàn) ?［28］ 。

本研究報(bào)道的2例病人均以吞咽困難、飲水嗆咳伴肢體無(wú)力起病。2例病人入院后抗AChR抗體檢測(cè)均為陽(yáng)性，RNS提示低頻刺激波幅遞減；肌酸激酶升高、肌肉MRI提示炎癥性改變且肌電圖呈肌源性損害表現(xiàn)，肌肉病理符合IM表現(xiàn)，綜合診斷為MG合并IM。病例2為既往確診MG病人，本次病情急性加重，肌無(wú)力危象，合并心功能不全、肺部感染和呼吸衰竭，給予較強(qiáng)的免疫抑制治療，病人呼吸功能、吞咽功能于免疫抑制劑起效后逐漸改善，后自行調(diào)整藥物治療，依靠膽堿酯酶抑制劑行癥狀性治療。病例1以球麻痹癥狀及肢體無(wú)力起病，肢體無(wú)力疲勞性特點(diǎn)明確，但“晨輕暮重”特點(diǎn)表現(xiàn)不明確，入院后RNS、新斯的明試驗(yàn)、血清抗體均支持MG診斷，結(jié)合其肌肉MRI和病理表現(xiàn)，考慮診斷MG合并IM。

回顧既往病例報(bào)道過(guò)程中，關(guān)注到MG合并IM病人肢體無(wú)力模式包括全身肌無(wú)力合并雙上肢對(duì)稱的局灶性遠(yuǎn)端肌肉受累、肌痛伴輕微的近端肌無(wú)力或無(wú)癥狀血清肌酸激酶升高 ?［16］ ；也有少數(shù)MG合并IM表現(xiàn)為側(cè)邊肌無(wú)力的病例報(bào)道 ?［19］ 。本研究中病例1以無(wú)力分布呈雙重對(duì)稱上肢遠(yuǎn)端無(wú)力伴四肢近端無(wú)力；病例2表現(xiàn)為全身性肌無(wú)力伴四肢雙側(cè)對(duì)稱性肌肉無(wú)力；2病例肌無(wú)力分布未見(jiàn)明顯規(guī)律，這可能與合并IM類型不同相關(guān)。目前，MG合并IM肌無(wú)力的分布尚未得到詳細(xì)的研究，依據(jù)肌無(wú)力臨床分布識(shí)別較為困難，診斷仍需關(guān)注病例其他臨床特征。

MG與IM在罹患其他自身免疫性疾病病人中發(fā)生的概率較高，而兩種疾病合并情況臨床較為罕見(jiàn)。Kufukihara等 ?［29］ 研究表明，2.8%的MG病人患有IM或心肌炎。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中 ?［3.27］ ，MG合并IM病例年齡14～82歲，既往病例有以下臨床特征：1）女性多于男性；2）多數(shù)病例合并胸腺瘤；3）IM與MG同時(shí)起病多見(jiàn)，以IM起病少見(jiàn)；4）抗AChR抗體多陽(yáng)性；5）肌炎特異性抗體幾乎為陰性；6）部分病例抗Titin抗體陽(yáng)性；7）病人死亡多與感染相關(guān)；8）肌電圖多同時(shí)呈現(xiàn)出肌源性損害特點(diǎn)及RNS低頻刺激波幅遞減表現(xiàn)；9）血清肌酸激酶多升高。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)目前報(bào)道的有較為詳細(xì)臨床資料的MG合并IM病人中，多數(shù)合并胸腺瘤，表明這兩種疾病的關(guān)聯(lián)不是巧合，而是由胸腺瘤相關(guān)的免疫致病機(jī)制引起的 ?［30］ ；部分病人肌酸激酶急性升高至極高水平，呈橫紋肌溶解樣特征 ?［30］ 。在臨床診療過(guò)程中，對(duì)于肌肉無(wú)力（尤其頸屈肌無(wú)力、呼吸肌無(wú)力）伴有肌肉痛、合并胸腺異常、肌酸激酶升高病人，需警惕是否為MG合并原發(fā)性IM。對(duì)于MG病人，尤其是MG全身型病人，若合并肌肉痛，或出現(xiàn)CK升高，需警惕是否合并原發(fā)性IM；對(duì)于罹患IM的病人，若有眼外肌無(wú)力、疲勞性肌無(wú)力等癥狀，需評(píng)估是否合并 MG。MG合并IM治療需選擇激素治療，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療，治療過(guò)程中，需嚴(yán)格控制感染，避免引起病情進(jìn)展，甚至死亡。

近年來(lái)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）引起的MG與IM以及心肌炎的重疊綜合征報(bào)道逐年增加，研究顯示，ICIs誘導(dǎo)的IM合并MG和原發(fā)性IM合并MG具有相似的臨床特征 ?［31.39］ 。隨著腫瘤治療領(lǐng)域靶向藥物的研究進(jìn)展，腫瘤病人應(yīng)用靶向藥物診療的比例也在逐年增加，醫(yī)生需提高對(duì)腫瘤靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)的警惕性。目前，關(guān)于ICIs誘導(dǎo)MG合并IM的相關(guān)報(bào)道中，病人多數(shù)合并黑色素瘤、肺癌等腫瘤疾病，但尚未檢索到胸腺腫瘤相關(guān)報(bào)道，提示ICIs觸發(fā)MG合并IM的致病機(jī)制與胸腺瘤觸發(fā)MG合并IM的致病機(jī)制存在相似性，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。一般認(rèn)為，其機(jī)制涉及：1）腫瘤和健康組織之間的抗原交叉反應(yīng)；2）腫瘤破壞后腫瘤和健康組織抗原的釋放；3）ICIs的直接毒性。既往研究表明，心肌毒性與心肌細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD.1）和細(xì)胞程序性死亡.配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD.L1）的表達(dá)有關(guān)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，PD.1表達(dá)的敲除與心肌肌鈣蛋白.1自身抗體的產(chǎn)生和自身免疫性擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生有關(guān)；毒性可能是由T細(xì)胞介導(dǎo)的，由于腫瘤和心肌細(xì)胞之間共享T細(xì)胞抗原，CD 8 ＋T細(xì)胞的活化水平較高 ?［40.41］ 。因此，ICIs相關(guān)重疊綜合征可能是一個(gè)類似的過(guò)程，涉及共享腫瘤抗原或針對(duì)心臟、骨骼以及神經(jīng)肌肉連接處自身抗體可能 導(dǎo)致該綜合征的發(fā)展，但尚需生物學(xué)水平的進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于MG病人，尤其是以肢體、吞咽、呼吸表現(xiàn)為主，合并胸腺異常的病人，若合并肌肉痛或出現(xiàn)肌酸激酶升高，需警惕是否合并原發(fā)性IM；對(duì)于有IM典型癥狀的病人，若有復(fù)視、斜視、疲勞性肌無(wú)力等癥狀，需評(píng)估是否合并MG。ICIs誘導(dǎo)的IM合并MG和原發(fā)性IM合并MG有相似的臨床特征，其發(fā)生機(jī)制可能與胸腺瘤誘發(fā)原發(fā)性IM合并MG機(jī)制類似。隨著近年來(lái)腫瘤治療中靶向藥物使用的增加，醫(yī)生需提高對(duì)于相關(guān)不良反應(yīng)的警惕性。

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（收稿日期：2024.01.07）

（本文編輯 鄒麗）