彭鑫濤 孫衛(wèi)進 馬凱強 王雄飛 周健 王夢陽 王靜 李天富 欒國明 關(guān)宇光

【摘要】 目的 探究迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）治療超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（SRSE）的療效。方法 納入2例分別于2012年2月28日和2020年6月10日在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院行VNS的SRSE患者，分析其臨床特征及手術(shù)療效。結(jié)果 2例患者術(shù)中情況良好，病例1于刺激器開機1周后癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）消失，術(shù)后7年隨訪提示未再發(fā)生SE且癲癇發(fā)作頻率減少50%；病例2于刺激器開機1個月后SE消失，術(shù)后2年隨訪提示未再發(fā)生SE且癲癇發(fā)作頻率減少80%。結(jié)論 VNS是治療SRSE的安全有效手段。

【關(guān)鍵詞】 超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；迷走神經(jīng)刺激術(shù)；療效

【中圖分類號】 R742.1；R651? 【文獻標(biāo)志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0262-05

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）指發(fā)作自行終止的機制失敗或異常持續(xù)發(fā)作的機制啟動所導(dǎo)致的一種臨床狀態(tài)，可以導(dǎo)致包括神經(jīng)元死亡、損傷和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變等不良后果［1］。當(dāng)使用麻醉藥物（如異丙酚、咪達唑侖等）治療SE超24 h（包括麻醉劑維持或減量過程），SE仍無緩解或復(fù)發(fā)時，定義為超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（super-refractory status epilepticus，SRSE）［2］，發(fā)病率為每年0.7/10萬～3/10萬［34］。SE的病死率為5%～25%，其中約30%的死亡患者與SRSE相關(guān)，且大多SRSE患者出現(xiàn)了不同程度的殘障［56］。據(jù)報道，迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）可終止約74%SRSE患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)［7］，但目前國內(nèi)相關(guān)報道較少見。本研究回顧性分析了首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院收治的2例SRSE患者的臨床特征及輔助檢查結(jié)果，并討論了VNS的療效?，F(xiàn)報告如下。

1 一般資料

1.1 病例1 患者男，17歲，因“發(fā)作性抽搐9年”于2012年2月28日收治入院?；颊哂?歲時首次發(fā)病，發(fā)作形式表現(xiàn)為無明顯誘因突發(fā)眨眼、雙眼上翻、右搖頭，伴口角抽動或右肢僵硬，意識清楚，發(fā)作持續(xù)時間約20 s，發(fā)作頻率每1～2個月1次，多在清晨剛睡醒時發(fā)作。12歲行無框架立體定向微電極引導(dǎo)右側(cè)杏仁核毀損術(shù)，術(shù)后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。15歲時發(fā)作表現(xiàn)為搖頭，發(fā)作持續(xù)時間約20 s，頻率約每周2次。16歲后發(fā)作時間增加至1 min，成簇發(fā)作，時常出現(xiàn)全身強直陣攣，最長持續(xù)5 min。同年出現(xiàn)SE，表現(xiàn)為眼瞼抽搐，頭眼偏向右側(cè)，繼之出現(xiàn)全面性強直陣攣發(fā)作（generalised tonic-clonic seizure，GTCS），意識喪失，給予地西泮、咪達唑侖、苯巴比妥治療后好轉(zhuǎn)。17歲時再次無誘因出現(xiàn)SE，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行氣管切開及呼吸機輔助呼吸等急救治療，后轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院。曾用藥包括卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平等多種藥物，不能控制發(fā)作?，F(xiàn)用藥為丙戊酸鈉500 mg bid；奧卡西平750 mg bid；左乙拉西坦1 000 mg bid；氯硝西泮2 mg bid。既往史、家族史、個人史無特殊。入院查體示，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，氣管切開狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔等大，直徑約2.0 mm，直徑及間接對光反射靈敏，肌力及肌張力檢查不合作，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。入院時視頻腦電圖（electroencephalogram，EEG）監(jiān)測結(jié)果：（1）間歇期示癲癇樣放電，彌漫性，中線區(qū)著（圖1）；（2）發(fā)作期臨床表現(xiàn)為陣攣發(fā)作（軸肌著），EEG示發(fā)作型，無側(cè)向性（圖2）。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)毀損術(shù)后狀態(tài)及雙側(cè)大腦半球腦溝稍寬（圖3）。

入院診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)。入院后在既往口服抗癲癇藥物的基礎(chǔ)上，給予咪達唑侖（10 mg/h）持續(xù)泵入及苯巴比妥注射液（200 mg qd）肌肉注射治療48 h，約10 min左右發(fā)作1次。聯(lián)合丙泊酚（60 mg/h）持續(xù)泵入后發(fā)作頻率減少至每小時發(fā)作1次。經(jīng)多學(xué)科會診，考慮該患者診斷為SRSE，在目前藥物治療下仍不能有效控制發(fā)作。經(jīng)家屬同意行迷走神經(jīng)刺激器植入術(shù)（圖4），術(shù)后應(yīng)用咪達唑侖及苯巴比妥治療。術(shù)后1周迷走神經(jīng)刺激器開機（頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關(guān)機5 min，刺激電流0.25 mA）并繼續(xù)配合麻醉藥物治療。術(shù)后2周未再出現(xiàn)SE，且癲癇發(fā)作逐漸減少（發(fā)作形式同術(shù)前），同時開始減少咪達唑侖及苯巴比妥劑量。術(shù)后11周癲癇發(fā)作減少至每周1次。術(shù)后12周順利出院，迷走神經(jīng)刺激器參數(shù)為頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關(guān)機3 min，刺激電流3 mA。出院后繼續(xù)口服抗癲癇藥物，丙戊酸鈉緩釋片750 mg bid；奧卡西平片750 mg bid；左乙拉西坦片1 000 mg bid；氯硝西泮片2 mg bid。

術(shù)后隨訪未再出現(xiàn)SE。術(shù)后1年9個月，癲癇發(fā)作頻率約為每周1次（頻率減少50%），復(fù)查EEG提示間歇期放電范圍縮小，放電量減少（圖5）。術(shù)后第7年，發(fā)作頻率增加至每周3～4次，查看迷走神經(jīng)刺激器電量耗盡，更換脈沖發(fā)生器后，患者發(fā)作頻率恢復(fù)至每周1次。

1.2 病例2 患者男，20歲，因“發(fā)作性抽搐17年”于2020年6月10日收治入院?；颊哂?歲時首次發(fā)作，發(fā)作形式為發(fā)熱達38.9 ℃后出現(xiàn)意識喪失伴身體癱軟，無抽搐表現(xiàn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行地西泮靜脈滴注后癥狀得以控制。此后每次發(fā)作前無高熱。發(fā)作持續(xù)時間約5～10 min，發(fā)作頻率約3～6個月1次。4歲后發(fā)作形式改變，表現(xiàn)為意識喪失、頭偏向右側(cè)、四肢屈曲僵硬，且發(fā)作前自覺有預(yù)感，發(fā)作持續(xù)時間5～10 min，頻率不規(guī)律，4個月1次至每天數(shù)次不等，過度勞累、飲食過飽、食用冰制食品后易誘發(fā)。20歲情緒劇烈波動后發(fā)作，多次發(fā)作且意識不清累計超過30 min，遂以“癲癇持續(xù)狀態(tài)”收入首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院。視頻EEG示，間歇期雙側(cè)前頭部癲癇樣放電，發(fā)作期（72次發(fā)作/1.5 h）彌漫性低幅快波。曾口服托吡酯、拉莫三嗪等，未見好轉(zhuǎn)。患者自12歲起至入院前自行停止口服抗癲癇藥。既往史、家族史、個人史無特殊。入院查體示，一般情況可、神清、言語清晰、對光反射靈敏、病理征陰性、腦膜刺激征陰性。入院時視頻EEG監(jiān)測結(jié)果：（1）間歇期示，癲癇樣放電，彌漫性，雙側(cè)前頭部（圖6）；（2）發(fā)作期臨床表現(xiàn)為短暫性強直發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，EEG示發(fā)作型，彌漫性（圖7）。MRI示右顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，考慮脈絡(luò)膜裂囊腫壓迫右側(cè)海馬上緣。

入院診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)。入院后給予患者苯巴比妥、奧卡西平、托吡酯等多種抗癲癇藥物，但仍不能控制發(fā)作，加用咪達唑侖后發(fā)作頻率減少，減少咪達唑侖用量后發(fā)作頻率明顯增加。經(jīng)討論，由于患者經(jīng)多種抗癲癇藥治療無效且靜脈輸注咪達唑侖后仍間斷發(fā)作，考慮為SRSE，經(jīng)患者及其家屬同意決定行“左側(cè)迷走神經(jīng)刺激器植入術(shù)”。術(shù)后1～19 d，患者神志不清，且頻繁出現(xiàn)雙上肢強直發(fā)作，給予丙泊酚、咪達唑侖及氯硝西泮（0.5 mg tid）治療但控制不佳。術(shù)后20 d繼續(xù)給予麻醉藥物治療，發(fā)作頻率減少。術(shù)后21 d減少麻醉藥物劑量，迷走神經(jīng)刺激器開機（頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關(guān)機5 min，刺激電流0.75 mA）。此后逐漸減停麻醉藥物并調(diào)整抗癲癇藥（奧卡西平450 mg bid；苯巴比妥30 mg tid；托吡酯100 mg bid；氯硝西泮0.5 mg tid）治療，患者意識逐漸清楚，發(fā)作被明顯控制。術(shù)后1個月患者意識清楚，體征穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院，出院后用藥同前。

術(shù)后隨訪未再出現(xiàn)SE。術(shù)后2個月出現(xiàn)失神發(fā)作，發(fā)作持續(xù)約數(shù)秒，發(fā)作頻率為每天20次。及時為其調(diào)整抗癲癇藥后（奧卡西平450 mg bid；苯巴比妥30mg tid；托吡酯100 mg bid；氯硝西泮0.75 mg tid）發(fā)作頻率較術(shù)前減少約80%。術(shù)后2年，患者自行減少服氯硝西泮后出現(xiàn)肢體輕微快速抖動，持續(xù)1 s，數(shù)月發(fā)作1次。后恢復(fù)服用氯硝西泮，肢體抖動癥狀消失。復(fù)查腦電圖提示間歇期放電范圍縮小，放電量減（圖8）。

2 討 論

SRSE的院內(nèi)死亡率高達24.1%［8］，但至今仍無安全可靠的治療方案。目前對于SRSE的處理，最基礎(chǔ)的是抗癲癇藥聯(lián)合麻醉藥物治療。及時靜脈輸注麻醉藥物大概率可以迅速終止SRSE，但易復(fù)發(fā)且由于缺乏研究數(shù)據(jù)支持，并不清楚選擇哪種麻醉藥物最為理想［2，89］。當(dāng)藥物無法控制SRSE患者癲癇發(fā)作時，可以考慮采用輔助檢查精準(zhǔn)定位致癇灶后行手術(shù)切除或毀損病灶。然而，有時無法安全地去除病灶（如癲癇病灶位于功能區(qū)或病灶分布廣泛），而且各種因素（患者及其家屬不能準(zhǔn)確描述病史、醫(yī)師專業(yè)水平不足、檢查技術(shù)落后等）也常常導(dǎo)致醫(yī)師無法準(zhǔn)確定位病灶。此時可考慮對癥治療，如VNS。

作為神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之一的VNS，通過與脈沖發(fā)生器連接的植入電極對左頸迷走神經(jīng)進行間歇性電刺激，通常是刺激30 s，停止5 min。其分別于1994年在歐洲和1997年在美國被批準(zhǔn)作為藥物難治性癲癇的輔助治療方式［7］。雖然VNS控制癲癇發(fā)作的機制尚不明確，但對部分患者有確切療效。在接受VNS治療后，有50%～63%的藥物難治性癲癇患者發(fā)作頻率減少50%以上，8%～12%患者實現(xiàn)癲癇無發(fā)作［1011］。此外，國內(nèi)外均有將VNS成功應(yīng)用于SE的報道。

Helmers等［12］認(rèn)為，VNS在減少SE的發(fā)生和再發(fā)生上具有顯著意義。Grioni等［13］報道了4例行VNS的SRSE患者，其中1例在術(shù)后8個月后因頻繁出現(xiàn)SE而死亡，其余3例患者在術(shù)后45個月內(nèi)均無SE出現(xiàn)且癲癇發(fā)作頻率減少80%以上。中國的一項研究顯示，VNS治療可使55.81%的SE患者癲癇發(fā)作頻率減少50%以上，且不再出現(xiàn)SE［14］。本研究的2例SRSE患者VNS術(shù)后未再發(fā)生SE，癲癇發(fā)作頻率分別減少50%和80%，間歇期癲癇樣放電量及放電范圍均有不同程度的減小。此結(jié)果在一定程度上驗證了VNS治療SRSE的有效性及安全性，但目前并無足夠的臨床證據(jù)證明VNS適用于局灶性SE。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院曾有2例Rasmussen腦炎并發(fā)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，應(yīng)用VNS治療后癲癇發(fā)作并未得到控制。

在VNS的參數(shù)調(diào)節(jié)方面，以往研究證明高刺激參數(shù)更有助于控制癲癇的發(fā)作［1516］，但過高的刺激參數(shù)可能會導(dǎo)致喉部疼痛、咳嗽、吞咽困難和聲音改變等不良反應(yīng)［17］。因此，本研究中2例患者均待其術(shù)后狀態(tài)穩(wěn)定后再開機刺激（保證其可準(zhǔn)確描述自身情況），并將電流調(diào)整至患者可接受的最佳參數(shù)。之后隨患者對刺激的適應(yīng)，逐漸增加電流強度至患者不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)可耐受的不良反應(yīng)（通常≤3 mA）。Dibué-Adjei等［7］的研究中，患者最終接受的電流刺激強度為1～3 mA，而本研究病例1開機電流僅為0.25 mA便取得明顯效果，其主要原因在于配合積極的藥物治療，且隨患者病情變化，最終將電流調(diào)整至3 mA，并停止麻醉藥物的使用。

雖然本研究的病例在經(jīng)VNS治療后預(yù)后良好，但不能忽略抗癲癇藥物治療仍然是重要的基礎(chǔ)治療方式。病例1術(shù)后規(guī)律口服抗癲癇藥，癲癇發(fā)作頻率穩(wěn)定在術(shù)前的50%。病例2術(shù)后2個月每日癲癇失神發(fā)作約20次，及時為其調(diào)整抗癲癇藥后發(fā)作頻率減少約80%。其自行減少服用氯硝西泮后出現(xiàn)肢體輕微快速抖動癥狀（數(shù)月1次），恢復(fù)服用氯硝西泮后，肢體抖動癥狀即消失。這說明VNS作為一種輔助治療手段，必須配合合理藥物治療才能有效發(fā)揮其抗癲癇作用。

由于本研究的病例數(shù)量有限，尚需要大量的病例并延長隨訪時間以進一步證實VNS的安全性和有效性。但仍希望本研究能為醫(yī)師們提供新的啟示，探索出針對SRSE安全有效的治療方案，減少SRSE發(fā)生率和病死率，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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