湯磊 李陽洋 金朝暉 王冉 楊坤

【摘要】 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，現(xiàn)有的治療方案存在局限，高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤經(jīng)手術(shù)及放化療后無法完全治愈。HES1屬于前神經(jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋基因（BHLH）家族的轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞發(fā)育、分化和增殖中起重要作用。在膠質(zhì)瘤發(fā)展和惡化過程中HES1的角色備受矚目。本文旨在通過回顧相關(guān)研究，探究HES1在膠質(zhì)瘤發(fā)展過程中的作用機(jī)制以及其對治療方式的影響，對這一領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)瘤；HES1；Notch信號通路；腫瘤發(fā)展

【中圖分類號】 R739.41? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0337-04

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)細(xì)胞來源及組織學(xué)特征，其類型眾多。其中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是最具侵襲性及最常見的類型，占所有類型膠質(zhì)瘤的50%以上。它們通常起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞，隨著腫瘤級別升高，其惡性度、侵襲性和復(fù)發(fā)率等臨床特點也出現(xiàn)升高趨勢。臨床上常規(guī)的手術(shù)切除、化學(xué)藥物和放射治療等方法對高惡性度膠質(zhì)瘤療效有限［1］。

HES1屬于前神經(jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋基因（basic helix-loop-helix，BHLH）家族。BHLH是一組轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞的分化［23］。隨著研究不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)HES1基因在包括膠質(zhì)細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種實體腫瘤中表達(dá)異常，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力存在關(guān)聯(lián)；同時，多項研究證明HES1在癌癥進(jìn)展中通過誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化從而發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。HES1在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用也使其備受關(guān)注。為了進(jìn)一步探討HES1能否作為一種膠質(zhì)細(xì)胞瘤的生物標(biāo)志物或一個有效的治療靶點，現(xiàn)對相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 HES1基因概述

HES1作為HES家族的一員，與HES家族其他成員（HES1-HES7）一樣，參與基因表達(dá)的調(diào)控［4］。這些家族成員在負(fù)性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們都具有相似的用于二聚化的螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix，HLH）結(jié)構(gòu)域，以及促進(jìn)蛋白-蛋白相互作用的“橙色”結(jié)構(gòu)域和WRPW結(jié)構(gòu)域。通過其bHLH結(jié)構(gòu)域，HES1能夠與其他bHLH蛋白形成二聚體，從而調(diào)控基因表達(dá)。另一方面，通過與WRPW結(jié)構(gòu)域相互作用，HES1可以招募共抑制因子轉(zhuǎn)導(dǎo)樣分裂增強物（transduction like division enhancer，TLE），以抑制靶基因的表達(dá)［4］。HES1在人體不同類型的組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和靜止細(xì)胞均被涵蓋其中。特別是在細(xì)胞的前體階段，其表達(dá)更為顯著。因此，它在胚胎發(fā)育和維持成人正常的生理功能中，都起著重要作用［3］。

2 HES1基因的生理功能

HES1在細(xì)胞發(fā)育、分化和增殖中扮演關(guān)鍵角色［3］，近年來對其調(diào)控及作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究。研究發(fā)現(xiàn)它在多個領(lǐng)域發(fā)揮作用，其能促進(jìn)胸腺T細(xì)胞的發(fā)育和增殖［4］；能作為I型干擾素的穩(wěn)態(tài)負(fù)調(diào)節(jié)因子，在抗病毒免疫和自身免疫性疾病中維持免疫平衡［5］；在造血干細(xì)胞維持中，它發(fā)揮著關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡［6］；同時也促進(jìn)成骨分化并刺激成骨標(biāo)記基因的表達(dá)［7］。另外，研究表明上皮細(xì)胞通過HES1控制微生物定植在腸道維持穩(wěn)態(tài)［8］，而腸道微環(huán)境的變化可能透過神經(jīng)免疫和內(nèi)分泌等途徑對膠質(zhì)瘤產(chǎn)生影響［9］，這一觀點也值得進(jìn)一步研究。

最重要的是，HES1是調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育過程中的關(guān)鍵基因［2］。Ohtsuka等［10］研究證明了HES1表達(dá)量升高可以擴(kuò)增神經(jīng)干細(xì)胞的儲備量，從而影響發(fā)育和后天腦部形態(tài)和細(xì)胞組成。HES1也被揭示參與神經(jīng)干細(xì)胞活躍和靜止?fàn)顟B(tài)的改變，這種平衡轉(zhuǎn)換和狀態(tài)調(diào)控對于大腦發(fā)育、成熟和修復(fù)過程至關(guān)重要［11］。在體外，神經(jīng)干細(xì)胞退出靜止?fàn)顟B(tài)所必需的條件是HES1動態(tài)變化。這暗示HES1周期性表達(dá)不僅可以維持原神經(jīng)元的狀態(tài)，對于細(xì)胞從一種狀態(tài)過渡到另一種狀態(tài)也是不可或缺的［12］。與之相似的研究提出，HES1的周期性表達(dá)可能對組織再生和腫瘤發(fā)展產(chǎn)生影響。而靜止的腫瘤干細(xì)胞已被認(rèn)為在推動腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用［13］。因此，膠質(zhì)細(xì)胞瘤等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的HES1異常表達(dá)可能與腫瘤關(guān)系更加密切，深入研究HES1在腫瘤發(fā)展中的表達(dá)情況能更全面地了解HES1在腫瘤進(jìn)程中的作用。

HES1的調(diào)控作用也受到Notch、Hedgehog和Wnt等多種信號通路的影響［14］，其中，Notch/HES1信號通路更是關(guān)鍵的經(jīng)典通路［2］。先前的研究表明，HES1能夠推動膠質(zhì)限制性前體細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變［15］。另外的研究證實，Notch1通過調(diào)控HES1在缺氧環(huán)境下控制著星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和激活［16］。此外，Notch/HES1通路還能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)［17］，而腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞可以創(chuàng)造有利于膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長和侵襲的腫瘤微環(huán)境［18］。盡管已有相關(guān)研究指出，HES1在這些細(xì)胞過程中扮演重要角色，但關(guān)于HES1與膠質(zhì)瘤發(fā)展的直接關(guān)系尚待進(jìn)一步的研究探索。

3 HES1在腫瘤中的調(diào)控作用

HES1的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，HES1通過阻斷細(xì)胞分化誘導(dǎo)途徑和信號的功能可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞，從而支持腫瘤細(xì)胞的增殖［4］。Cui等［19］發(fā)現(xiàn)HES1在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的普遍表達(dá)，不受來源系統(tǒng)或腫瘤級別的影響。Nishikawa等［20］的研究顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌中HES1表達(dá)調(diào)控腺泡-導(dǎo)管重編程相關(guān)基因，促進(jìn)上皮內(nèi)癌變；Matsumori等［21］的研究也表明，HES1通過Notch信號通路在慢性炎癥或致癌Kras激活的肝臟中擴(kuò)增導(dǎo)管細(xì)胞具有重要作用。Yuan等［22］認(rèn)為HES1可以通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，并可能作為結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后因素。也有研究指出，腎細(xì)胞癌中HES1參與組成潛在反饋調(diào)控回路，從而促進(jìn)腫瘤惡性發(fā)展［23］。HES1維持細(xì)胞干性的特征也在腫瘤研究中進(jìn)一步證明，Li等［24］提出HES1可能是三陰性乳腺癌中調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞的新型生物標(biāo)記。HES1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中可以通過Notch調(diào)控和繞過Notch受體介導(dǎo)的方式被激活，從而維持腫瘤干細(xì)胞的干性特征［2］。Wang等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，HES1的高表達(dá)在結(jié)腸癌細(xì)胞有氧糖酵解過程中，起重要的促進(jìn)作用，而有氧糖酵解在腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這也許為治療提供可行的治療靶點。Zhang等［25］論證了在肺腺癌中下調(diào)HES1使患者對表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑敏感性上升，可能是降低腫瘤耐藥性的潛在途徑。

當(dāng)考慮到HES1在腫瘤細(xì)胞中維持細(xì)胞干性，促進(jìn)轉(zhuǎn)移以及抵抗化療等方面的作用時，其能否作為腫瘤靶向治療的新靶點變得愈發(fā)關(guān)鍵。通過針對HES1的干預(yù)，可以破壞腫瘤細(xì)胞的干性狀態(tài)，減弱其自我更新能力，增加腫瘤對治療的敏感性。對HES1的定向治療也可能阻斷轉(zhuǎn)移過程，限制腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散。所以，進(jìn)一步研究和開發(fā)針對HES1的治療策略可為腫瘤治療提供新的思路。

4 HES1在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的作用

HES1在膠質(zhì)瘤研究中的重要性日益凸顯，Riya等［2］在對兒童低級別星形膠質(zhì)瘤組織的分析中發(fā)現(xiàn)，HES1在mRNA和蛋白水平均較非腫瘤腦組織樣本上過度表達(dá)。Wang等［8］利用單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)觀察到惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)展伴隨著HES1的過度表達(dá)，另外有關(guān)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究運用shRNA技術(shù)減少HES1基因的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞標(biāo)記Nestin的降低以及神經(jīng)元標(biāo)記MAP2的顯著增加，這暗示著腫瘤細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)變方向可能朝向神經(jīng)元樣的細(xì)胞類型。這種變化可能代表著膠質(zhì)瘤干細(xì)胞出現(xiàn)一種向更成熟、更特定細(xì)胞類型發(fā)展的趨勢。該研究還發(fā)現(xiàn)，已知的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）基因TWIST1、纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）和波形蛋白1（Vimentin 1，VIM1）在沉默HES1的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中顯著下調(diào)，這表明HES1在定義GBM間質(zhì)亞型的分子特征中可能發(fā)揮一定作用。這對于了解腫瘤的發(fā)展、預(yù)后和治療方案設(shè)計都可能具有重要意義。

4.1 HES1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的研究 Notch信號通路是一個高度保守的信號傳導(dǎo)通路，對細(xì)胞分化、增殖方面發(fā)揮著重要的作用，而HES1是該信號通路中一個重要的信號靶基因。越來越多的研究證明，Notch1/HES1信號通路在膠質(zhì)瘤的形成，腫瘤細(xì)胞的生長增殖和遷移侵襲過程中扮演著多種重要機(jī)制的關(guān)鍵角色。

HES1受Notch信號通路的影響從而調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。Li等［26］研究發(fā)現(xiàn)GBM細(xì)胞中POFUT1的作用，通過POFUT1的表達(dá)增強了Notch1/HES1信號通路的激活，這在GBM中發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤形成的作用；而沉默POFUT1會抑制Notch信號通路的激活，導(dǎo)致HES1的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而顯著減弱GBM細(xì)胞在體內(nèi)形成腫瘤的潛能。Cong等［27］也提出METTL3可以通過調(diào)節(jié)HES1來激活Notch信號通路，促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生。

HES1表達(dá)同樣可以影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的惡性特征。Xiao等［28］的研究結(jié)果顯示，抑制GASC1基因會降低Notch受體響應(yīng)蛋白HES1的信號傳導(dǎo)。通過使用Notch1抑制劑，GASC1對膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的侵襲、遷移和腫瘤球形成能力的促進(jìn)作用均被抑制，而過表達(dá)Notch1則消除了這種影響。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了，一定程度上增強Notch/HES1信號傳導(dǎo)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲能力等惡性特征引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。Zhu等［29］認(rèn)為Smarcd1與Notch1信號通路之間存在相互作用，Notch1、HES1的表達(dá)因Smarcd1的過度表達(dá)而降低。而Smarcd1的缺失可以解除Notch1、HES1表達(dá)的抑制作用，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲能力以及對化療的抵抗作用。有研究［30］通過將HES1基因沉默后，成功抑制了由金屬蛋白酶-7和表皮生長因子誘導(dǎo)而提高的細(xì)胞侵襲能力。Hao等［31］研究運用敲除YAP1的方式使Notch蛋白內(nèi)區(qū)域和HES1的表達(dá)均呈下調(diào)趨勢，同樣發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移能力減弱的現(xiàn)象。反之，通過過度表達(dá)HES1基因，這種被減弱的遷移能力可以獲得部分的恢復(fù)。這些研究結(jié)果均證明了HES1的表達(dá)可以影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移侵襲能力等惡性特征。

目前這些針對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究結(jié)果可以深入了解HES1基因的表達(dá)以及Notch1/HES1信號通路在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的重要作用，為未來進(jìn)一步研究膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)過程、深入潛在的分子靶向治療方法提供寶貴線索。

4.2 HES1在膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境的研究 目前，腫瘤微環(huán)境在腫瘤研究中獲得了廣泛的關(guān)注，因為其組織部分參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展并與腫瘤形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)相互作用。對于膠質(zhì)瘤相關(guān)腫瘤微環(huán)境的研究對深入理解膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、開拓全新的靶向治療手段具有重要的意義。

血管系統(tǒng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分之一，其異常結(jié)構(gòu)與功能也可能成為潛在的治療靶點。目前膠質(zhì)瘤的血管系統(tǒng)是局部放療和化療藥物的重要關(guān)注點，同時克服血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）限制也是構(gòu)建化療藥物靶向運輸系統(tǒng)的關(guān)鍵所在。已有研究［32］發(fā)現(xiàn)，HES1的表達(dá)升高可以上調(diào)整合素β1（integrin β1， ITGβ1）從而促進(jìn)血管生成，并且參與BBB修復(fù)。Cheng等［33］的研究也提出，Notch/HES1的表達(dá)降低在異常血管生成的治療中有很大的前景。因此HES1基因表達(dá)在腫瘤血管中的研究值得深入。

有研究［30］沉默HES1表達(dá)使得誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS2）、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β等因子顯著下調(diào)，這些因子通常參與膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)來影響膠質(zhì)瘤的發(fā)展和生長。

由此可見，HES1可能在改變腫瘤微環(huán)境方面發(fā)揮作用，而腫瘤微環(huán)境的重塑對腫瘤的生物學(xué)特性和治療策略有著深遠(yuǎn)的影響，因此加深研究理解HES1如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境非常重要。

4.3 HES1在膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中的研究 隨著對膠質(zhì)瘤治療方法的不斷探索和研究，定向治療方案的發(fā)展成為當(dāng)前研究的焦點。研究證明，使用shRNA處理阻斷Notch/HES1通路后小兒腦干彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的克隆生長減少了90%以上，并增強了放射治療的療效［34］。Shen等［35］通過研究異體原位成瘤的膠質(zhì)瘤裸鼠模型發(fā)現(xiàn)，抑制Notch信號通路明顯增強了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射敏感性，這為進(jìn)一步研究HES1在膠質(zhì)瘤放射治療中的作用提供了新的線索和方向。

有研究發(fā)現(xiàn)，PLK2基因高表達(dá)能夠抑制GBM細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，造成腫瘤克隆形成缺失，減輕細(xì)胞對替莫唑胺的耐藥性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PLK2缺失導(dǎo)致負(fù)性轉(zhuǎn)錄調(diào)控HES1和Notch1降解激活Notch通路，從而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性行為［36］。這也證明了PLK2作為可能的GBM化療耐藥性的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點與Notch/HES1信號通路密切相關(guān)。

有研究通過基因富集分析和動物實驗證明了，γ-分泌酶抑制劑通過對Notch信號通路的抑制作用能夠減弱膠質(zhì)細(xì)胞瘤起始細(xì)胞增殖和自我更新能力，并誘導(dǎo)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化［35］。該研究進(jìn)一步論證了，γ-分泌酶抑制劑抑制了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中HES1和磷酸化血管內(nèi)皮生長因子受體2的表達(dá)。在化療后復(fù)發(fā)的GBM中，Notch1相關(guān)因子和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)量較高。有研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞似乎具有通過Notch活性激發(fā)內(nèi)皮分化的潛力，由此認(rèn)為Notch1可能是抗血管生成治療的潛在靶點或生物標(biāo)志物［36］。Herrera-Rios等［37］評估了阻斷Notch1受體藥物布隆妥珠單抗（brontictuzumab，BRON）的作用，其在處理膠質(zhì)瘤干細(xì)胞時，降低了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。通過功能研究發(fā)現(xiàn)，高水平的Notch1表達(dá)可以預(yù)測GBM細(xì)胞對BRON的敏感性，這主要體現(xiàn)在抑制Notch靶基因HES1/Hey1的表達(dá)以及減少Notch受體的內(nèi)切片段。與γ-分泌酶抑制劑治療或基因抑制Notch1相比，BRON抑制GBM細(xì)胞的侵襲具有更優(yōu)越的效果。BRON治療會影響Wnt信號傳導(dǎo)，這些途徑之間存在的復(fù)雜相互作用可能有助于阻止細(xì)胞侵襲，但也可能導(dǎo)致治療耐藥性的出現(xiàn)。因為這種非特異性的脫靶效應(yīng)，后續(xù)研究需要深入驗證，以確認(rèn)該藥物候選在神經(jīng)腫瘤學(xué)中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用效用。Kuciak等［38］發(fā)現(xiàn)了存在于HES1抑制結(jié)構(gòu)域的NANEP5蛋白，其可能成為針對腫瘤干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的新治療策略。未來的研究或許可以進(jìn)一步深入探究HES1抑制結(jié)構(gòu)域在NANEP5中的調(diào)控作用。

在眾多研究中，潛在的預(yù)后標(biāo)志物都與Notch/HES1信號通路存在顯著的相關(guān)性［39］。有學(xué)者［40］探求了HES1與GBM的預(yù)后關(guān)系，結(jié)果顯示GBM的預(yù)后不良與GBM組織中的總HES1表達(dá)無關(guān)，而與腫瘤微環(huán)境中特定的缺氧血管周圍生態(tài)位中的腫瘤細(xì)胞HES1的表達(dá)相關(guān)。這也揭示了HES1的獨特預(yù)后價值，為后續(xù)HES1與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的研究提供了依據(jù)。

5 總 結(jié)

綜上所述，當(dāng)涉及膠質(zhì)瘤的研究時，HES1的探索已彰顯其在腫瘤發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞行為和潛在治療方面的重要性。現(xiàn)有研究深入剖析了HES1基因表達(dá)及Notch1/HES1信號通路對腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性的調(diào)控作用。然而，對HES1在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制、與其他信號通路的相互作用以及潛在的治療應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的深入探索。未來的研究方向可以集中在發(fā)掘HES1的分子機(jī)制，特別是其對腫瘤干細(xì)胞命運和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用。此外，針對HES1作為潛在的治療靶點，需要更多的臨床試驗和轉(zhuǎn)化研究來驗證其在膠質(zhì)瘤治療中的可行性和有效性。通過深入了解HES1的作用，或許可以為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供新的思路和策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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