陳立澤 張秋實 李仕鐸 佟靜

【摘要】 腦膿腫（BA）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染性疾病，可在腦實質(zhì)中形成一個包膜包裹的膿腔。BA進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)使其臨床診療具有巨大挑戰(zhàn)性。對于BA的診療形成了一定的共識，同時無論是新致病菌的發(fā)現(xiàn)、新診斷技術(shù)的推出、該疾病預(yù)后的新發(fā)現(xiàn)，還是仍在探究的許多爭議，如糖皮質(zhì)激素的使用及其治療效果的影響、手術(shù)方式的選擇等均代表著該疾病研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。本文針對BA的診療現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為BA的臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 腦膿腫；診斷；治療；預(yù)后

【中圖分類號】 R651.1+1；R639? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0332-05

腦膿腫（brain abscess，BA）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染疾病，可在腦實質(zhì)中形成一個包膜包裹的膿腔。隨著近年來經(jīng)濟(jì)發(fā)展，發(fā)病率有所改變，同時診斷手段和治療方法同樣進(jìn)行了改進(jìn)，BA的治療水平明顯提高，但BA進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)仍使其臨床診療具有巨大挑戰(zhàn)性。又由于BA的高病死率及高致殘率，其及時識別和治療則顯得至關(guān)重要［1］。綜上所述，近年來BA的發(fā)病率、致病菌、診斷技術(shù)及治療方式均有了新的變化與進(jìn)展，本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)并對BA的診療現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展報告如下。

1 流行病學(xué)及病原菌

BA是化膿性致病菌侵入腦內(nèi)形成的膿腔。最常見的發(fā)病部位為額葉，其次是頂葉和顳葉［2］。BA可以由細(xì)菌、分枝桿菌、真菌或寄生蟲引起［1］。據(jù)報道，最常見的致病菌是鏈球菌和葡萄球菌，真菌、寄生蟲和分枝桿菌導(dǎo)致的BA占比不到2%［3］。BA可來源于鄰近病灶擴(kuò)散、血行感染、開放性顱腦損傷所致感染等幾種途徑［4］，既往最常見感染途徑為鄰近部位感染播散。

發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家的發(fā)病率存在明顯差異，BA的發(fā)病率在發(fā)展中國家約為8%，在西方國家為1%～2%［5］。但該數(shù)據(jù)發(fā)表時間久遠(yuǎn)，考慮到近10年醫(yī)學(xué)診療技術(shù)進(jìn)步，發(fā)病率或有可能進(jìn)一步下降。近年來，有研究估計丹麥每年每100 000人中有0.9人患BA［6］，而中國臺灣地區(qū)的發(fā)病率為每年每100 000人中1.88人患BA［7］，中國其他地區(qū)發(fā)病率數(shù)據(jù)則相對缺乏，或許與缺乏統(tǒng)一的患者資料數(shù)據(jù)庫有關(guān)。當(dāng)前需要更多關(guān)于中國BA發(fā)病率的統(tǒng)計研究進(jìn)一步明確近年來發(fā)病率變化情況。

在免疫功能低下的患者中，例如器官移植或感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的患者，BA除細(xì)菌外，還可能由真菌、分枝桿菌或寄生蟲引起［1］。先天性心臟病是眾所周知的BA危險因素，特別是法洛四聯(lián)癥，患有先天性心臟病的人患BA的風(fēng)險是常人的10倍［8］。有觀點(diǎn)提出復(fù)雜面部骨折和鈍性創(chuàng)傷后眼眶骨折的患者，即使沒有明顯的腦脊液漏證據(jù)，也存在導(dǎo)致BA的風(fēng)險。頭面部外傷后，神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)確定是否存在與額竇、篩竇或蝶竇等鼻竇相通的情況［9］。結(jié)核性BA則較為罕見，有報道稱所有結(jié)核病患者中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的比例較低，約為1%，在這些罕見疾病中，結(jié)核性BA則更為少見，發(fā)病率不足10%［10］。

雖然當(dāng)前BA的潛在原因已被知曉，但在許多情況中，感染的來源仍未被臨床確定，考慮與廣譜抗菌藥物的應(yīng)用有關(guān)。黃娜等［11］的研究中納入96例BA患者，其中隱源性感染來源占總病例的74%。也有研究表示，在BA中發(fā)現(xiàn)了與口腔和牙科疾病相關(guān)的細(xì)菌，并在BA的細(xì)菌亞群中占很大比例，同時提出在沒有明確病因的BA病例中，口腔致病菌也可以是隱性感染源［12］。

在臨床工作中，BA可由多種不同致病菌引起，特別是在免疫功能低下的患者中［1］。在一項針對新生兒腦膜炎、BA的研究中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病的危險因素包括多重耐藥菌感染和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protien，CRP）>50 mg/L［13］，這提示臨床醫(yī)師應(yīng)特別注意在臨床工作中CRP的監(jiān)測情況，并特別關(guān)注多重耐藥菌感染患者的病情進(jìn)展情況，避免BA的發(fā)生。

2 診斷及鑒別診斷

BA的臨床診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實驗室檢查等。BA患者的臨床表現(xiàn)通常無明顯特異性，并且隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，發(fā)熱的表現(xiàn)也并不常見，患者可能表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能障礙中的一項或幾項，不一定表現(xiàn)為癥狀三聯(lián)征。在一項臨床回顧性研究中觀察到只有20%的BA患者存在發(fā)熱、頭痛和局灶性神經(jīng)功能障礙組成的經(jīng)典三聯(lián)征表現(xiàn)［14］。

BA在臨床治療中通常使用計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進(jìn)行診斷，在增強(qiáng)CT成像中可見環(huán)狀強(qiáng)化的占位性病變，病變中心為低密度區(qū)，同時病變周邊也可見到低密度水腫帶。但腦部CT掃描僅能夠發(fā)現(xiàn)病變，缺乏敏感性和特異性。MRI作為BA診斷的首選檢查手段，能有效地觀察BA的形態(tài)，具有精準(zhǔn)定位病變位置、明確病變的形態(tài)及分期的優(yōu)點(diǎn)，同時可以及時發(fā)現(xiàn)腦疝、腦室炎等并發(fā)癥。BA的MRI表現(xiàn)取決于其發(fā)展階段，早期BA可有低T1加權(quán)成像信號（t1 weighted imaging，T1WI）和高T2加權(quán)成像信號（t2 weighted imaging，T2WI），在膿腫出現(xiàn)環(huán)狀強(qiáng)化的膿腫壁后，則可見中央壞死區(qū)T1WI和表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈低信號，T2WI）和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）均為高信號［15］。宋志軍等［16］提出磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）結(jié)合DWI對診斷BA的準(zhǔn)確性存在獨(dú)特優(yōu)勢，在其回顧性研究中41例BA患者的診斷準(zhǔn)確率為100%。

研究表明，MRI中磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging， SWI）、DWI及ADC對鑒別BA具有重要意義［15，17］。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤可形成中心壞死液化，在CT及MRI中表現(xiàn)同樣為環(huán)狀增強(qiáng)，易出現(xiàn)誤診。BA的DWI像呈典型高信號，ADC呈低信號，而顱內(nèi)囊性腫瘤與之相反，多呈DWI低信號，ADC高信號。SWI對有效區(qū)分壞死性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和BA具有重要作用，BA可表現(xiàn)出特征性的“雙邊緣征”［18］。

BA的實驗室檢查包括血常規(guī)、血培養(yǎng)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)等，但上述實驗室檢查陽性率低，一項67例BA患者的研究中腦脊液或膿液培養(yǎng)陽性率僅34%［19］。且腰椎穿刺在顱內(nèi)壓升高患者中易致腦疝形成，可行性低。通常需術(shù)中收集膿腫液體行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)，根據(jù)其細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案。但目前較高的致病菌培養(yǎng)陰性比率意味著需要更先進(jìn)和更敏感的診斷方法。而宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可被用來鑒定許多傳染病的病原體，具有很高的敏感性和特異性［20］。高敏感性對指導(dǎo)臨床進(jìn)一步針對性使用抗菌藥物有重要意義，這有助于早期和準(zhǔn)確診斷BA和及時抗生素治療，以降低該病種死亡率。

3 治 療

BA的治療分為藥物治療及手術(shù)治療兩部分，對于直徑不超過2 cm未破入腦室的BA患者首選藥物治療。抗菌藥物聯(lián)合手術(shù)治療也是BA治療的重要趨勢?，F(xiàn)將藥物治療及手術(shù)治療現(xiàn)階段發(fā)展?fàn)顩r分別闡述。同時，當(dāng)前在BA治療過程中存在兩個明顯的爭議點(diǎn)：（1）糖皮質(zhì)激素在治療過程中的使用及其治療效果的影響；（2）BA手術(shù)方式的選擇。對于這兩大爭議點(diǎn)也將在下文中做更為全面的闡述。

3.1 藥物治療 對于BA藥物治療原則已達(dá)成共識，在考慮BA后經(jīng)驗性使用廣譜抗菌藥物，并在取得膿液及血培養(yǎng)結(jié)果后針對性使用抗菌藥物，針對各類BA感染的不同菌種類型，使用不同的抗生素方案治療［1，21］。早期使用抗菌藥物可有效改善患者預(yù)后。有研究建議對手術(shù)治療的膿腫給予4～6周的抗生素治療，對保守治療的患者或較大膿腫經(jīng)手術(shù)治療后仍殘留多發(fā)性膿腫的患者靜脈給予6～8周的抗生素治療［21］。

選擇抗菌藥物的原則首先應(yīng)考慮血腦屏障透過率和藥物化學(xué)性質(zhì)，除此之外其他重要因素還包括血漿藥代動力學(xué)、血漿蛋白結(jié)合、腦血流、有效腦毛細(xì)血管表面積、血-腦脊液屏障運(yùn)輸、腦內(nèi)分布、腦脊液周轉(zhuǎn)、細(xì)胞外交換、腦組織結(jié)合和藥物代謝等［2223］。

結(jié)合上述觀點(diǎn)，抗菌藥物首選頭孢菌素為基礎(chǔ)的方案［14］。大腦是厭氧菌膿腫中最常見的部位［24］，經(jīng)驗性抗菌藥物應(yīng)覆蓋厭氧菌感染，應(yīng)首先應(yīng)用甲硝唑［25］。隱源性膿腫應(yīng)采用頭孢菌素、甲硝唑和萬古霉素的經(jīng)驗性治療［26］。對于有免疫抑制的患者，可以使用萬古霉素和美羅培南聯(lián)合治療［27］。同時，有觀點(diǎn)建議在BA和腦膜炎合并感染的患者治療中加入氨芐西林［28］。鄒揚(yáng)帆等［29］研究顯示，BA患者術(shù)中術(shù)后膿腫腔內(nèi)使用抗生素沖洗可縮短全身抗生素治療的療程，同時也可以降低膿腫復(fù)發(fā)率。

當(dāng)前對于BA患者糖皮質(zhì)激素的使用來說，并未形成統(tǒng)一的共識。糖皮質(zhì)激素有時被添加到治療方案中，以減少與膿腫相關(guān)的水腫［14，30］。然而，由于擔(dān)心其免疫抑制和對抗生素滲透的潛在負(fù)面影響，糖皮質(zhì)激素在BA治療中的價值仍有爭議［31］。一項薈萃分析指出，在使用抗生素治療的BA患者中，地塞米松的使用與死亡率增加無關(guān)［32］。糖皮質(zhì)激素對BA患者預(yù)后的影響目前仍缺乏有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，難以形成定論，需進(jìn)一步研究。

3.2 手術(shù)治療 當(dāng)膿腫的直徑大于2.5 cm、出現(xiàn)腦疝及腦室周圍膿腫、經(jīng)藥物治療臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無明顯改善等情況為外科手術(shù)適應(yīng)證。BA的外科治療選擇包括開顱全切除、超聲引導(dǎo)或立體定向抽吸［25］。

因BA進(jìn)展快、并發(fā)癥嚴(yán)重，手術(shù)病例中急癥手術(shù)比例較高，相關(guān)資料較為缺乏，病例對照試驗相對較少，目前對于手術(shù)方式的最優(yōu)選擇仍存在爭議。于新等［33］提出立體定向手術(shù)作為一項對于BA十分有效的治療手段，無論單發(fā)或多發(fā)膿腫，均應(yīng)首選立體定向手術(shù)，但未在全國范圍內(nèi)形成統(tǒng)一結(jié)論。有研究試圖通過系統(tǒng)回顧與薈萃分析對兩種手術(shù)方式進(jìn)行比較，最終仍未得出有力結(jié)論［34］。同時，有報道使用術(shù)中超聲引導(dǎo)穿刺，也可取得良好效果［35］。因此當(dāng)前仍主張對于手術(shù)方式的選擇應(yīng)根據(jù)患者身體狀況、膿腫的部位、大小及膿腫壁的薄厚進(jìn)行個性化選擇。

膿腫位于表淺位置、非功能區(qū)則可以選擇開顱手術(shù)治療，經(jīng)開顱切除手術(shù)具有其自身優(yōu)點(diǎn)：（1）解除顱內(nèi)占位，緩解顱內(nèi)高壓；（2）獲得足量樣本進(jìn)行微生物檢查，進(jìn)而指導(dǎo)抗菌藥物治療；（3）膿腫清除徹底，無膿腫壁殘留，復(fù)發(fā)風(fēng)險較低。有研究表示對于淺表非言語區(qū)存在包膜的BA，切除術(shù)可以改善患者預(yù)后，并縮短平均住院日和術(shù)后抗生素使用時間［36］。對于結(jié)核性BA伴硬腦膜浸潤的患者，為了防止復(fù)發(fā)，應(yīng)切除受侵犯硬腦膜［10］。

穿刺抽吸在治療BA過程中與開顱切除同樣有效，因為具有更小侵入性的優(yōu)點(diǎn)被更多選擇［37］，但存在厚壁膿腫難以突破的問題，同時膿腫壁的殘留也是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。立體定向穿刺抽吸對位于基底節(jié)區(qū)、腦干和功能區(qū)的膿腫非常有效［25］，使用立體定向抽吸術(shù)可減少手術(shù)創(chuàng)傷，更易到達(dá)深部位置，達(dá)到診斷治療目的，同時腦室內(nèi)膿腫應(yīng)用立體定向穿刺引流也可獲得較好的預(yù)后。但膿腫抽吸也存在可能導(dǎo)致膿液漏出和化膿性物質(zhì)不完全清除，導(dǎo)致腦膜炎、腦室破裂或復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)，特別是在多次、反復(fù)穿刺的情況下［25］。

中國基層醫(yī)院因缺乏立體定向相關(guān)設(shè)備及技術(shù)，手術(shù)方式選擇仍需結(jié)合當(dāng)?shù)貙嶋H及患者獲益情況綜合考慮。無論選擇何種手術(shù)方式，都需結(jié)合抗感染藥物治療，根據(jù)其微生物學(xué)檢測結(jié)果制定個性化治療方案，以期患者獲得良好的預(yù)后。

4 預(yù) 后

BA的預(yù)后一直是該項疾病治療面臨的巨大問題，其治療后常有并發(fā)癥存在，甚至植物狀態(tài)、重度殘疾甚至死亡也并不罕見，應(yīng)在臨床工作中引起重視。有研究發(fā)現(xiàn)，BA危重患者的不良結(jié)局與年齡較高、并發(fā)癥的存在和入院時意識水平下降有關(guān)［38］。也有研究提出，BA患者死亡率增加的預(yù)后因素包括BA腦室內(nèi)破裂、免疫缺陷、年齡>65歲、BA直徑>3 cm［14］。BA腦室內(nèi)破裂是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與高死亡率相關(guān)［15］。一項研究顯示，BA腦室內(nèi)破裂總死亡率為27.4%，48%的患者預(yù)后較差（嚴(yán)重殘疾、植物狀態(tài)和死亡）［39］。

當(dāng)前BA的致殘率、病死率仍較高，患者對于看護(hù)人有嚴(yán)重依賴性，對患者生活質(zhì)量有極大的影響。同時對于遺留神經(jīng)功能障礙的患者，勞動力損失和經(jīng)濟(jì)支出增加也會同步加重家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一項隊列研究顯示BA患者與較低就業(yè)率和較高個人領(lǐng)取殘疾養(yǎng)老金比例相關(guān)［6］印證了這一觀點(diǎn)。這對于BA患者的康復(fù)治療提出新的挑戰(zhàn)。當(dāng)前腦機(jī)接口（brain computer interface，BCI）作為一項新興技術(shù)，在臨床治療中的研究進(jìn)展較快，當(dāng)前已有報道描述了可能用于控制外骨骼、輪椅的技術(shù)現(xiàn)狀［40］，是否能將此類技術(shù)應(yīng)用于改善BA患者存在的偏癱等問題，以此提高其生活質(zhì)量并降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，應(yīng)持續(xù)關(guān)注。

近日也有研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病前無精神病史的BA患者，術(shù)后出現(xiàn)需住院的重型精神疾病的風(fēng)險無明顯增加，但其出現(xiàn)需精神藥物干預(yù)的輕型精神疾病的風(fēng)險增加［41］，對于這一發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制、兩種疾病間的聯(lián)系等問題需進(jìn)一步研究論證。同時，有研究提出BA確診后10年內(nèi)的患癌風(fēng)險明顯上升［42］，這一觀點(diǎn)同樣需要更多數(shù)據(jù)與研究的支持，其對于BA患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有著重要意義。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，當(dāng)前隨著診療技術(shù)及經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)步，BA的發(fā)病率明顯降低，但中國近年來大部分地區(qū)的發(fā)病率統(tǒng)計有待更新。同時BA作為一項臨床常見的具有致命風(fēng)險疾病仍應(yīng)引起神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師的重視。BA致病菌范圍廣泛，而新的致病菌也在不斷被發(fā)現(xiàn)中，口腔環(huán)境及牙科疾病的篩查在明確BA感染來源過程中也極為重要。臨床診斷過程中，mNGS因其高敏感性和特異性，對臨床治療有更大的幫助作用，同時新的更為準(zhǔn)確的診斷技術(shù)是臨床當(dāng)前所需要的。在治療過程中，以頭孢菌素為基礎(chǔ)的方案作為藥物治療的首選，經(jīng)驗性治療加用甲硝唑，當(dāng)致病菌明確后應(yīng)行針對性治療。早期改用口服抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究。手術(shù)治療首選立體定向穿刺，但應(yīng)根據(jù)實際情況做出最有利的選擇。BA的預(yù)后差，致殘率、病死率高始終是治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)，所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于疾病的治療及患者的生存質(zhì)量提高具有明顯意義。在BA預(yù)后中，與精神疾病及患癌風(fēng)險增加的研究方向新進(jìn)展，本研究也將持續(xù)關(guān)注。期待未來有更多研究聚焦該疾病，以使BA患者獲得更多的受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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