摘要：GABAA受體主要介導(dǎo)哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性信號傳遞，是鎮(zhèn)靜催眠藥的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在尋找具有新母核的鎮(zhèn)靜催眠藥的過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）方法顯示出巨大的優(yōu)勢。在這項(xiàng)研究中，首先，我們通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型、分子對接模型和分子力學(xué)廣義玻恩比表面積（MMGBSA）方法篩選了來自于商業(yè)數(shù)據(jù)庫中的41112種化合物。經(jīng)過篩選，我們得到了16個化合物，然后我們通過全細(xì)胞膜片鉗電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了4個結(jié)構(gòu)新穎的化合物確實(shí)為有效的GABAA受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。其中，化合物GPR120在細(xì)胞水平和動物水平都得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在重組表達(dá)α1β2γ2型受體的皮層神經(jīng)元中，在10和50 μmol?L?1濃度下，GPR120可將GABA EC3-10電流分別增強(qiáng)71.5%和163.8%。通過全分解貢獻(xiàn)分析和點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)GPR120與GABAA受體結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)是H102，與陽性藥物地西泮相似。為了進(jìn)一步驗(yàn)證GPR120在動物水平上的功能，我們進(jìn)行了運(yùn)動活動測試和翻正反射消失（LORR）實(shí)驗(yàn)。GPR120對小鼠的運(yùn)動活動有抑制作用，6 h后可恢復(fù)，說明GPR120是一種中度鎮(zhèn)靜劑。在戊巴比妥鈉（PB）誘導(dǎo)的翻正反射消失實(shí)驗(yàn)中，與生理鹽水組相比，GPR120 （20 mg?kg?1）可顯著縮短開始LORR的時間并延長LORR的持續(xù)時間。綜上所述，通過聯(lián)用多種虛擬篩選方法，我們發(fā)現(xiàn)了GPR120是一種具有新型母核的中度強(qiáng)度鎮(zhèn)靜劑。

關(guān)鍵詞：機(jī)器學(xué)習(xí)；離子通道；分子對接；虛擬篩選；GABAA受體

中圖分類號：O641