王學(xué)燕 汪媛媛 季明德

摘要：目的? 觀察高血壓患者Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。方法? 選擇2018年1月-2019年5月我院收治的原發(fā)性高血壓患者，按照合并頸動(dòng)脈粥樣硬化情況將其分為兩組，即高血壓組193例，高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化組192例，另設(shè)健康對(duì)照組151例。行頸動(dòng)脈超聲檢查，檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。比較三組各指標(biāo)水平及與CIMT的相關(guān)性。應(yīng)用ROC曲線分析單項(xiàng)及聯(lián)合診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值。結(jié)果? 高血壓組Lp-PLA2、Hcy高于對(duì)照組，AT-Ⅲ低于對(duì)照組（P<0.05）；高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）高于高血壓組（P<0.05），高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）粥樣硬化所占比高于高血壓組（P<0.05）；Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷曲線下面積（AUC）最大。結(jié)論? 在高血壓患者中，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于早期預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化有較大的價(jià)值，早于頸動(dòng)脈超聲檢查。

關(guān)鍵詞：Lp-PLA2；Hcy；CRP；Lp（a）；AT-Ⅲ；頸動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)：R541.4；R544.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.12.020

文章編號(hào)：1006-1959（2024）12-0093-05

Value of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ in Predicting the Risk of Carotid Atherosclerosis

in Patients with Hypertension

Abstract：Objective? To observe the value of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ in predicting the risk of carotid atherosclerosis in patients with hypertension.Methods? Patients with essential hypertension admitted in our hospital from January 2018 to May 2019 were selected and divided into two groups according to the combination of carotid atherosclerosis， namely the hypertension group （193 patients） and the hypertension combined with carotid atherosclerosis group （192 patients）， and 151 healthy controls was set as healthy control group. All subjects underwent carotid ultrasonography， and carotid intima-media thickness （CIMT） was measured. The levels of each index in the three groups and their correlation with CIMT were compared. ROC curve was used to analyze the value of single and combined diagnosis of carotid atherosclerosis.Results? Lp-PLA2 and Hcy in the hypertension group were higher than those in the control group， and AT-Ⅲ was lower than that in the control group （P<0.05）. The levels of Lp-PLA2， Hcy and Lp（a） in the hypertension combined with carotid atherosclerosis group were higher than those in the hypertension group （P<0.05）. The proportion of Lp-PLA2， Hcy and Lp（a） atherosclerosis in the hypertension combined with carotid atherosclerosis group was higher than that in the hypertension group （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ was the largest.Conclusion? For patients with hypertension， the combined detection of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ has great value in early prediction of carotid atherosclerosis， which is better than carotid ultrasound.

Key words：Lp-PLA2;Hcy;CRP;Lp（a）;AT-Ⅲ;Carotid atherosclerosis

近年來高血壓已成為常見的心腦血管疾病之一，與西方國(guó)家相比，我國(guó)人群的發(fā)生率更高[1]。機(jī)體血管在長(zhǎng)期高壓刺激下，在其他因素共存下會(huì)加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS），最終影響心臟、腎臟及大腦功能，該病若進(jìn)展，引起的后果不容忽視[2]。AS的產(chǎn)生和進(jìn)展與多種因素有關(guān)，如高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病、吸煙等[3]。探索新的標(biāo)志物對(duì)于預(yù)估AS的發(fā)生、評(píng)估患者病情以及科學(xué)地選擇治療方案極為重要。近年的研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、同型半胱氨酸（Hcy）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、脂蛋白（a）[Lp（a）]等介質(zhì)可能參與了AS的形成和發(fā)展，是AS的危險(xiǎn)因素[4，5]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是AS的早期征象，可作為心腦血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究擬通過彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，探究高血壓患者各指標(biāo)與CIMT的相關(guān)性及各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)AS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

1.1 一般資料? 收集2018年1月-2019年5月入住江蘇省中醫(yī)院治療的原發(fā)性高血壓患者為對(duì)象。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象對(duì)本研究知情且簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》對(duì)原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②健康體檢者經(jīng)病史詢問既往無外周動(dòng)脈硬化病史及心腦血管病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓、房顫、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、高脂血癥、高尿酸血癥等；②腎臟系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等；③組織壞死、急慢性炎癥等；④創(chuàng)傷、深靜脈血栓等；⑤近期服用影響各指標(biāo)水平的藥物（如利尿劑、他汀類藥物等）；⑥長(zhǎng)期吸煙、飲酒者；⑦妊娠或哺乳期婦女。按照合并AS情況將其分為兩組，即高血壓組193例，年齡23～91歲；高血壓合并AS組192例，年齡34～90歲；另選健康體檢者151例作為對(duì)照組，年齡31～85歲。

1.2檢測(cè)方法

1.2.1雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)? 采用 PHILIPS iu-22 多功能彩色多普勒超聲診斷儀（Phillip 公司，荷蘭），探頭頻率5～12 MHz?；颊呷⊙雠P位，確保頸部充分顯露，依次檢查兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸外及頸內(nèi)動(dòng)脈，并測(cè)量CIMT。CIMT判斷標(biāo)準(zhǔn)：CIMT<1.0 mm，正常頸動(dòng)脈，提示動(dòng)脈內(nèi)膜光滑；1.0 mm≤CIMT≤1.5 mm，內(nèi)膜增厚，動(dòng)脈內(nèi)膜較為毛糙；CIMT>1.5 mm，提示存在局限性隆起，內(nèi)膜斑塊形成。當(dāng)任何一側(cè)頸動(dòng)脈存在內(nèi)膜增厚或（和）斑塊形成時(shí)均認(rèn)定為存在頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2.2 Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ、TEG檢測(cè)? 所有研究對(duì)象均空腹12 h后清晨采集靜脈血。采用酶聯(lián)免疫夾心法測(cè)定Lp-PLA2，Model 680型酶標(biāo)儀；化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定Hcy，ARCHITECT i2000SR免疫分析儀；速率散射比濁法測(cè)定CRP，QuikRead go immunity analyzer；液相免疫沉淀法測(cè)定Lp（a），OLYMPUS AU5800生化分析儀；發(fā)色底物法進(jìn)行AT-Ⅲ檢測(cè)，STA-R Evolution凝血分析儀。同時(shí)檢測(cè)患者一般參數(shù)，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C），OLYMPUS AU5800生化分析儀。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用GraphPad Prism 5.0作圖。正態(tài)及近似正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較使用單因素方差分析。率的比較使用χ2檢驗(yàn)，使用Sperman相關(guān)分析。繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組一般參數(shù)及各指標(biāo)比較? 三組年齡、性別、BMI及 TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；高血壓組Lp-PLA2、Hcy、CIMT高于對(duì)照組，AT-Ⅲ低于對(duì)照組；高血壓合并AS組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）、CIMT高于高血壓組，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、CIMT高于對(duì)照組，AT-Ⅲ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2三組頸動(dòng)脈粥樣硬化檢出情況分析? 高血壓合并AS組粥樣硬化所占比例高于高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3高血壓合并AS患者血漿中各指標(biāo)與CIMT相關(guān)性分析? 相關(guān)分析顯示，高血壓合并AS患者血漿中Lp-PLA2、Hcy水平與CIMT呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

2.4單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的診斷價(jià)值? 通過繪制ROC曲線，顯示Lp-PLA2和Hcy的單獨(dú)診斷價(jià)值較大。對(duì)5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行不同模式組合，評(píng)估不同組合的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.747，95%CI為0.706～0.787，其AUC最大，準(zhǔn)確性最高（68.8%），高于Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）組合（AUC為0.728），Lp-PLA2、Hcy、CRP組合（AUC為0.714），以及Lp-PLA2、Hcy組合（AUC為0.710），見表4。

3討論

AS是一種緩慢進(jìn)展的慢性炎癥病理狀態(tài)，各種炎癥介質(zhì)、趨化因子參與其發(fā)生發(fā)展[6，7]。在與AS相關(guān)的介質(zhì)里，CRP不僅是一種高敏感的炎性標(biāo)志物，亦具有激活補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血栓形成的作用[8]。目前，AS的藥物治療方案主要針對(duì)脂質(zhì)代謝和血小板活化途徑，如他汀類和阿司匹林[9]。近幾年來，調(diào)控導(dǎo)致AS發(fā)生的各種炎癥途徑藥物，包括中藥抗炎治療的開展有望成為新的治療方案[10]。有研究報(bào)道[11]，健脾祛痰中藥復(fù)方對(duì)AS動(dòng)物模型發(fā)揮確切的抗炎治療作用。Lp-PLA2水平升高與心血管事件相關(guān)[12]。另有研究報(bào)道[13]，Lp-PLA2、hs-CRP可能是預(yù)測(cè)患者早期神經(jīng)功能缺損和粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要生物學(xué)指標(biāo)，Lp-PLA2 與AS病理過程密切相關(guān)，在AS的診治過程中具有指導(dǎo)意義。Hcy是蛋氨酸脫甲基產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，可通過氧化應(yīng)激、削弱內(nèi)皮系統(tǒng)功能、促進(jìn)血管平滑肌增殖，增加血栓性疾病的發(fā)生率[14，15]。Hcy通過調(diào)控花生四烯酸的代謝和促凝血因子生成，破壞凝血和纖溶功能的平衡，可促使血栓性疾病、冠心病的發(fā)生[16]。血清apoA-1、Cys C、Hcy水平與老年冠心病患者冠脈病變程度均存在不同程度相關(guān)性[17]。Lp（a）能通過干擾脂質(zhì)和纖溶系統(tǒng)而參與冠狀A(yù)S的發(fā)生和發(fā)展，其水平與冠狀A(yù)S危險(xiǎn)性密切相關(guān)[18，19]。然而Lp（a）在不同性別和年齡段體內(nèi)的代謝過程不一致，可能Lp（a）具有高度遺傳性[20，21]。有研究報(bào)道[22]，急性腦梗死患者AS斑塊形成與 Lp（a）水平呈正相關(guān)。本研究經(jīng)相關(guān)分析認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2、Hcy與AS有一定相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)CRP、Lp（a）有相關(guān)性。三組在CRP、Lp（a）的比較方面，高血壓組與對(duì)照組無顯著差異，但高血壓合并AS組高于對(duì)照組。在ROC分析中，發(fā)現(xiàn)單個(gè)指標(biāo)Hcy、Lp-PLA2在診斷AS風(fēng)險(xiǎn)曲線下面積較大，提示Hcy、Lp-PLA2在AS的預(yù)測(cè)方面是較好的指標(biāo)，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷AS的價(jià)值最大。

在AS的形成過程中，機(jī)體的凝血抗凝血系統(tǒng)功能失調(diào)起著非常重要的作用。AT-Ⅲ與高凝狀態(tài)密切相關(guān)，其活性下降預(yù)示血栓形成狀態(tài)。有研究表明[23]，在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，AT-Ⅲ活性降低可能預(yù)測(cè)急性冠脈事件的進(jìn)展，并且AT-Ⅲ活性降低的程度與冠狀動(dòng)脈狹窄呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓組與高血壓合并AS組均低于對(duì)照組，說明高血壓患者無論是否并發(fā)AS，其體內(nèi)已然存在一種易栓狀態(tài)。經(jīng)相關(guān)分析AT-Ⅲ與AS無相關(guān)性，經(jīng)ROC曲線分析，AT-Ⅲ也不適合用于AS的診斷。AS是一個(gè)廣泛存在、緩慢漸進(jìn)的一個(gè)病理過程，比如高脂血癥、糖尿病、腎臟病、高尿酸血癥等[4]，均可出現(xiàn)漸進(jìn)性的AS病變，因牽涉疾病較多，且不同病理改變間可能互相影響或促進(jìn)病程進(jìn)一步發(fā)展，故本研究排除了此類病患，僅探討了血液中指標(biāo)在預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床上常使用多普勒超聲方法監(jiān)測(cè)AS，但主要傾向于表淺的動(dòng)脈，比如頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、腎動(dòng)脈，了解AS病情的輕重。超聲檢查發(fā)現(xiàn)AS一般晚于血液學(xué)指標(biāo)的改變，而血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)具有快速、無創(chuàng)的特點(diǎn)，且當(dāng)多指標(biāo)聯(lián)合發(fā)現(xiàn)有較高的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)可以盡早進(jìn)行藥物干預(yù)，必要時(shí)與其他檢查手段相互配合以提高診斷的準(zhǔn)確性。血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，在高血壓合并腦梗死患者中，血漿Lp-PLA2、Hcy與頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，高血壓伴腦梗死患者Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合檢測(cè)有助于盡早預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]卡比努爾·克依木，帕力達(dá)·阿不力孜，苗海軍，等.新疆維吾爾族、漢族中老年人群10年間常見慢性心腦血管疾病演變趨勢(shì)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2022，42（14）：3597-3601.

[2]Bieber M，Werner RA，Tanai E，et al.Stroke-induced chronic systolic dysfunction driven by sympathetic overactivity[J].Ann Neurol，2017，82（5）：729-743.

[3]Sun W，Li G，Zeng X，et al.Clinical and Imaging Characteristics of Cerebral Infarction in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Combined with Cerebral Artery Stenosis[J].J Atheroscler Thromb，2018，25（8）：720-732.

[4]馮朝申，何文濤，張新麗.頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素及預(yù)防對(duì)策[J].新疆醫(yī)學(xué)，2023，53（3）：305-308.

[5]陶曉哲，王榮英，孫彥杰.血清蛋白磷脂酶A2和同型半胱氨酸水平與急性腦梗死的關(guān)系研究[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2023，47（9）：1097-1099.

[6]Hansson GK，Libby P，Tabas I.Inflammation and plaque vulnerability[J].J Intern Med，2015，278（5）：483-493.

[7]吳瑩，劉亞玲.三維超聲血管斑塊定量分析技術(shù)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估效果分析[J].上海醫(yī)藥，2023，44（12）：34-37.

[8]盧文宣，劉國(guó)娟，彭勛.同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、D-二聚體及血脂相關(guān)參數(shù)在低危急性肺栓塞患者早期診斷中應(yīng)用價(jià)值[J].臨床軍醫(yī)雜志，2022，50（4）：406-408.

[9]張琳，曹甜甜，呂俊剛，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)腦小血管病患者血脂、血小板聚集率、炎癥因子水平及認(rèn)知功能的比較[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2022，30（2）：117-120.

[10]湯紫薇，谷依檬，薛梅，等.基于免疫炎癥學(xué)說中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2022，28（7）：1192-1198.

[11]王紅松，單曉曉，趙國(guó)棟，等.半夏白術(shù)天麻湯對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用及其機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2021，27（7）：9-15.

[12]烏云嘎，魏君，常宏，等.LP-PLA2：預(yù)測(cè)心血管疾病的新興標(biāo)志物[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2022，26（9）：1417-1419.

[13]郭繼強(qiáng)，丁興龍，徐金格.Lp-PLA2、hs-CRP與急性腦梗死及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2022，9（42）：4149-4151.

[14]Zhong J，Wang Y，Wang X，et al.Significance of CAVI， hs-CRP and homocysteine in subclinical arteriosclerosis among a healthy population in China[J].Clin Invest Med，2013，36（2）：E81-E86.

[15]董海燕，章艷，呂莉麗，等.高壓氧治療對(duì)急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者認(rèn)知功能及血清同型半胱氨酸水平的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志，2020，27（1）：92-94.

[16]Donate-Correa J，Luis-Rodríguez D，Martín-Nú?ez E，et al.Inflammatory targets in diabetic nephropathy[J].J Clin Med，2020，9（2）：458.

[17]蔡云峰.老年冠心病患者血清脂蛋白A-1、胱抑素C、同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性分析[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2023，2（33）：479-481.

[18]Nordestgaard BG，Chapman MJ，Ray K，et al.Lipoprotein（a） as a cardiovascular risk factor：current status[J].Eur Heart J，2010，31（23）：2844-2853.

[19]王娟，劉志云，丁宏勝，等.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者小而密低密度脂蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和組織蛋白酶S水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J].中華高血壓雜志，2020，28（6）：572-575.

[20]Shi YP，Cao YX，Jin JL，et al.Lipoprotein（a）as a predictor for the presence and severity of premature coronaryartery disease：a cross-sectional analysis of 2433 patients[J].Coron Artery Dis，2021，32（1）：78-83.

[21]Widen E，Raben TG，Lello L，et al.Machine learningprediction of biomarkers from SNPs and of disease riskfrom biomarkers in the UK Biobank[J].Genes（Basel），2021，12（7）：991.

[22]毛荷蓮，侯萬樂.急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與血清脂蛋白a、MMP-9、D-D水平相關(guān)研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2021，28（7）：1198-1201.

[23]Brummel-Ziedins K，Undas A，Orfeo T，et al.Thrombin generation in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease： dependence on plasma factor composition[J].J Thromb Haemost，2008，6（1）：104-110.