［摘要］目的探究維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷治療高危型骨髓增生異常綜合征的療效及安全性。方法選取齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2019年6月—2022年6月收治的56例高危型骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象，采用簡單隨機抽樣法將患者分為對照組（30例）和研究組（26例）。對照組采用阿扎胞苷化療，研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加用維奈托克治療。比較兩組療效、不良反應(yīng)及血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、葉酸的水平。結(jié)果研究組療效總有效率高于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后研究組血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、葉酸水平均低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷化療方案可提高高危型骨髓增生異常綜合征的治療效果，且安全可靠。

［關(guān)鍵詞］高危型骨髓增生異常綜合征；維奈托克；阿扎胞苷

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.010

Clinical Analysis of Venetoclax Combined with Azacitidinein Hig-risk Myelodysplastic Syndrome

Huang Tianjiao，Liu Songtao，Zeng Qinglan，Zhou Hong，Wang Xuemei，You Chunye，An Bo，Jiang Bowen，Guo Heng**

Department of Hematology，the Second Affiliated Hospital of Qiqihar Medical University，Qiqihar161000

**Corresponding author：Guo Heng，email：1272469103@qq.com

［Abstract］ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of Venetoclax combined with Azacitidine in the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome.MethodsA total of 56 patients with high-risk myelodysplastic syndrome were enrolled from June 2019 to June 2022 in the Second Affiliated Hospital of Qiqihar Medical University.The patients were divided into a control group（n=30） and a study group（n=26） by simple random sampling.The control group received Azacitidine chemotherapy.The study group received Venetoclax combined with Azacitidine chemotherapy.The efficacy，adverse reactions，lactate dehydrogenase，β2 microglobulin，and folic acid were compared between the two groups.ResultsThe overall response rate in the study group was higher than that in the control group（Plt;0.05）.The was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups（Pgt;0.05）.After treatment， the serum levels of lactate dehydrogenase，β2 microglobulin and folic acid in the study group were all lower than those in the control group（Plt;0.05）.ConclusionVenetoclax combined with Azacitidine can improve the therapeutic effect and safety on high-risk myelodysplastic syndrome.

［Key words］Hig-risk myelodysplastic syndrome;Venetoclax;Azacitidine

骨髓增生異常綜合征是一組高異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為血細胞減少，有轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病的風(fēng)險，特別是高危型骨髓增生異常綜合征，轉(zhuǎn)化風(fēng)險高。對于骨髓增生異常綜合征的治療，臨床上通常采用去甲基化藥物阿扎胞苷及異基因造血干細胞移植等方案治療，但治療效果有限。維奈托克是B淋巴細胞瘤（B-cell lymphoma，BCL）-2因子抑制劑，隨著其對老年急性髓系白血病及復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病治療效果的肯定，有望成為治療高危型骨髓增生異常綜合征的新突破點。本研究旨在通過臨床研究探究維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷對高危型骨髓增生異常綜合征的療效及安全性，具體結(jié)果如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2019年6月—2022年6月齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的56例高危型骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象。納入標(biāo)準：①經(jīng)血常規(guī)、骨髓細胞學(xué)、免疫表型、染色體等檢查，符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南》（2019版）中骨髓增生異常綜合征的診斷標(biāo)準［1］；②基于國際預(yù)后評分系統(tǒng)，評分≥2.5分的高危型患者。排除標(biāo)準：①合并感染與出血者；②合并重要臟器功能異常者；③合并精神病者；④藥物過敏者。采用簡單隨機抽樣法將患者分為兩組：研究組26例，男12例，女14例，平均年齡（61.30±8.02）歲，平均體表面積（17.61±1.50）m2；對照組30例，男16例，女14例，平均年齡（63.63±7.34）歲，平均體表面積（17.67±1.51）m2。兩組年齡、性別和體表面積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔栽负炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2方法

對照組給予阿扎胞苷（江蘇正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，生產(chǎn)批號221026129）皮下注射，每天75 mg/m2，共7 d。在采用阿扎胞苷治療的基礎(chǔ)上，研究組加用維奈托克（愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V. 生產(chǎn)批號1165991）口服，每次100 mg，2次/d，連續(xù)給藥28 d。

1.3觀察指標(biāo)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會制定的《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南》（2019版）進

行療效判定：①完全緩解（Complete remission，CR），骨髓原始細胞≤5%，且所有細胞系成熟正常，維持時間≥4周；②骨髓完全緩解（Marrow complete remission，mCR），骨髓原始細胞≤5%，且骨髓原始細胞減少≥50%；③部分緩解（Partial remission，PR），骨髓原始細胞減少＞50%，但骨髓原始細胞仍≥5%，且維持≥4周；④血液學(xué)改善（Haematological improvement，HI），血液改善但未達到PR標(biāo)準；⑤疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD），未達到PR標(biāo)準，但至少8周無疾病進展（Progressive disease，PD）證據(jù)；⑥PD，轉(zhuǎn)為急性髓系白血病［1］?？傆行?（CR+mCR+PR+HI）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐、感染、肝腎功能受損、心律失常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

在治療前后，分別留取靜脈血4 mL，離心半徑為6 cm、3 000 r/min離心10 min，取離心后的血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）及葉酸水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3兩組血清LDH、β2-MG及葉酸水平比較

治療前兩組血清LDH、β2-MG及葉酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清LDH、β2-MG及葉酸水平均低于治療前（P＜0.05），且研究組血清LDH、β2-MG及葉酸水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

3討論

本研究顯示，應(yīng)用維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷治療高危型骨髓增生異常綜合征可提高其治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)LDH、β2-MG及葉酸與骨髓增生異常綜合征預(yù)后分層、死亡風(fēng)險及骨髓造血能力改善相關(guān)［2-4］。LDH是糖的無氧酵解及糖異生的一種重要酶，廣泛存在于機體各種細胞質(zhì)中，骨髓增生異常綜合征是造血干細胞異?？寺⌒约膊。毎l(fā)育代謝異常，故血清LDH異常增高。LDH作為骨髓增生異常綜合征患者的預(yù)后影響因素之一，具有重要的臨床意義，當(dāng)骨髓增生異常綜合征患者的LDH呈現(xiàn)高水平時，患者的生存時間明顯縮短，尤其是當(dāng)LDH≥300 U/L時，其進展為急性髓系白血病的可能性明顯增加［5-6］。β2-MG是構(gòu)成細胞膜的一種低分子蛋白，在正常人體內(nèi)非常恒定，但許多惡性腫瘤患者血清β2-MG顯著升高。β2-MG可用來評估高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征對加強化療的治療反應(yīng)，β2-MG≥2 mg/L的骨髓增生異常綜合征患者提示其預(yù)后較差［7］。葉酸是合成DNA的重要輔酶，屬于B族維生素的一種，可以促進紅細胞DNA合成，在造血過程中起重要作用，與腫瘤發(fā)病高風(fēng)險相關(guān)，是評估骨髓增生異常綜合征治療預(yù)后的指標(biāo)之一［8］。本研究中，研究組治療后血清LDH、β2-MG、葉酸水平低于單獨應(yīng)用阿扎胞苷化療的對照組，提示阿扎胞苷聯(lián)合維奈托克可改善高危型骨髓增生異常綜合征患者的預(yù)后，同時其不良反應(yīng)與單獨應(yīng)用阿扎胞苷化療比較無明顯差別。

急性髓系白血病患者生活質(zhì)量受多種因素影響，與治療效果密切相關(guān)［9］。近些年研究發(fā)現(xiàn)，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷對老年急性白血病的治療有確切的效果［10-11］。維奈托克是全球首個靶向BCL-2的小分子選擇性抑制劑類藥物，在慢性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤中顯示出較好的臨床效果。2018年美國食品與藥品管理局批準維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物或小劑量阿糖胞苷用于治療初診老年或不能耐受高強度化療的急性髓系白血病患者。2020年我國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷用于治療年齡≥75歲或因合并疾病不能接受強誘導(dǎo)化療的急性髓系白血病患者。目前去甲基化藥物仍是唯一獲批治療高危型骨髓增生異常綜合征的治療方案，但治療反應(yīng)率低，不能滿足臨床治療要求，故維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷成為治療高危型骨髓增生異常綜合征更有前景，但對高危型骨髓增生異常綜合征治療方面的研究卻少有報道，本研究提示維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷化療可提高高危型骨髓增生異常綜合征的治療效果，改善預(yù)后，且不增加不良反應(yīng)。

Bcl-2抑制劑具有調(diào)解細胞凋亡的作用，對腫瘤細胞的存亡起關(guān)鍵作用，維奈托克作為BCL-2抑制劑，具有促進急性白血病細胞凋亡的作用［12］。有研究表明，急性髓系白血病細胞系、骨髓增生異常綜合征患者原代細胞和小鼠原代異種移植物均對維奈托克非常敏感，維奈托克誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡時間均不超過2 h，與其在早期慢性淋巴細胞白血病中觀察到的體外敏感性一致［13］。去甲基化藥物可降低骨髓細胞白血病因子-1（Myeloid cell leukemia-1，MCL-1）的表達水平，表明維奈托克與去甲基化藥物之間存在協(xié)同作用［14］。Bogenberger等［15］在體外通過siRNA分別沉默BCL-XL、MCL-1和BCL-2基因表達，發(fā)現(xiàn)各組均表現(xiàn)出與阿扎胞苷的協(xié)同抑制髓系腫瘤細胞系生長的現(xiàn)象，前代BCL-XL、BCL-2和BCL-W抑制劑ABT-737，相較選擇性BCL-2抑制劑維奈托克，能更有效地抑制更多的細胞系，且與阿扎胞苷有更強的協(xié)同作用。目前ABT-737的口服生物利用度較差，故維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷有望成為治療髓系腫瘤最有前途的治療方案。國外多項研究提示，維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物阿扎胞苷方案是近年急性髓細胞白血病治療的突破性進展［16-17］。在多個國際臨床試驗中已證實，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷治療老年和初診難治急性髓細胞白血病可獲得良好療效［18-19］。隨著研究的不斷深入，維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物在急性白血病、高危型骨髓增生異常綜合征移植后維持化療及兒童急性白血病、高危型骨髓增生異常綜合征治療上也有探索性應(yīng)用，且取得一定效果［20-21］。體外研究評價維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷對骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病患者骨髓單個核細胞生存的影響結(jié)果證明，聯(lián)合方案能避免對正常造血細胞的影響［22］。Jilg等［22］在研究中證實，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷化療治療低甲基化藥物失敗的骨髓增生異常綜合征可達到較好療效，同時還能保留健康的造血能力。骨髓抑制等血液學(xué)毒性主要是藥物抑制骨髓正常干細胞分化發(fā)育導(dǎo)致的，去甲基化藥物治療導(dǎo)致骨髓抑制是骨髓增生異常綜合征最為常見的安全性事件，而聯(lián)合用藥是否會增加發(fā)熱、中性粒細胞缺乏、感染等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險須在臨床治療前慎重評估。綜上所述，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷治療高危型骨髓增生異常綜合征可提高其療效，而且未增加不良反應(yīng)。

本研究的局限性和不足：①本組中例數(shù)較少，且為單一中心的研究，所得數(shù)據(jù)可能會造成偏倚；②本研究缺乏長期隨訪，可增加長期隨訪進一步對比兩組的生存期是否存在差異。

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（2023-03-18收稿）