［摘要］隨著人口老齡化速度的加快，老年人患齲情況日益嚴(yán)峻。變異鏈球菌是主要致齲菌，乳桿菌和血鏈球菌等也參與了齲病的發(fā)生發(fā)展，而戈登鏈球菌可以抑制齲病。本文就變異鏈球菌與上述口腔微生物相互作用作一綜述，為老年齲病防治提供新思路。

［關(guān)鍵詞］齲??；變異鏈球菌；血鏈球菌；戈登鏈球菌

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.023

Recent Advances in Research on Interactions between Streptococcus Mutansand Oral Cariogenic Microorganisms

Gao Wenjia，Xie Yuandong，Li Chunwang，Wang Yawen，Yuan Meng，Li Yi**

Hospital of Stomatology，Jilin University，Changchun130021

**Corresponding author：Li Yi，email：lyi99@jlu.edu.cn

［Abstract］As the global population ages at an accelerated pace，the prevalence of dental caries among the elderly is escalating，presenting a growing health concern.Streptococcus mutans is widely acknowledged as the primary cariogenic bacteria，while Lactobacillus and Streptococcus sanguinis also play significant roles in the initiation and progression of dental caries.In contrast，Streptococcus gordonii demonstrates an inhibitory effect on dental caries.This article meticulously reviews the intricate interactions among Streptococcus mutans，Lactobacillus，Streptococcus sanguinis，and Streptococcus gordonii in the oral microbiome.By delving into these microbial dynamics，it offers novel perspectives for the prevention and treatment of dental caries among the elderly.These insights contribute to the development of innovative strategies aimed at addressing the complexities of dental caries in the context of an aging population.

［Key words］Dental caries;Streptococcus mutans;Streptococcus sanguinis;Streptococcus gordonii

與其他年齡組相比，老年人患口腔疾病的風(fēng)險更高，全球幾乎一半的老年人患有未經(jīng)治療的齲齒，齲病會導(dǎo)致其牙齒脫落和咀嚼困難。齲病是一種多因素引發(fā)的細(xì)菌生物膜性疾病，細(xì)菌產(chǎn)酸的反復(fù)刺激導(dǎo)致礦物質(zhì)流失和牙齒結(jié)構(gòu)破壞?？谇晃⑸锶郝浞€(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致齲病發(fā)生的關(guān)鍵因素，而變異鏈球菌是主要致齲菌，乳桿菌、白色念珠菌以及小韋榮球菌，也參與了齲病的發(fā)生和發(fā)展。變異鏈球菌與牙菌斑中某些微生物之間的相互作用對齲病的發(fā)展產(chǎn)生了重大影響。本文對此作一綜述，為齲病的防治提供理論依據(jù)。

1變異鏈球菌與血鏈球菌

血鏈球菌是構(gòu)成口腔正常菌群的革蘭氏陽性厭氧菌，作為一種機(jī)會致病菌，常見于心內(nèi)膜炎和齲?。?］。血鏈球菌是最早定植于口腔的先鋒菌，有助于后續(xù)微生物的附著，是口腔生物膜形成的關(guān)鍵細(xì)菌［2］。糖發(fā)酵產(chǎn)酸，推動齲病的發(fā)生發(fā)展，包括脫礦和齲洞形成［3］。血鏈球菌可以通過產(chǎn)生過氧化氫（Hydrogen peroxide，H2O2）拮抗變異鏈球菌，并抑制變異鏈球菌的致齲性，因此，血鏈球菌能夠在一定程度上限制齲病的發(fā)生和發(fā)展［4］。

變異鏈球菌產(chǎn)生的細(xì)菌素是變鏈素，它是一種具有抗菌活性的多肽，在種間競爭中可以抑制其他細(xì)菌的生長，抑制變鏈素和H2O2的產(chǎn)生可以抑制變異鏈球菌與血鏈球菌之間的競爭［5］。有學(xué)者制備了兩菌在同一生態(tài)位競爭情況下形成的生物膜，在頻繁接觸蔗糖的模擬齲病環(huán)境中，變異鏈球菌可以形成一種酸性致齲生物膜以排除競爭對手，先接種變異鏈球菌再接種血鏈球菌時，其產(chǎn)酸潛力大，牙釉質(zhì)脫礦率高，生物膜形成量大，生物膜中蛋白質(zhì)含量高；相反，先接種血鏈球菌再接種變異鏈球菌時，其產(chǎn)酸潛力小，牙釉質(zhì)脫礦率低，生物膜形成量小，生物膜中蛋白質(zhì)含量低。當(dāng)變異鏈球菌作為最早的牙釉質(zhì)定植細(xì)菌時，血鏈球菌的活細(xì)胞數(shù)量和H2O2產(chǎn)量都急劇減少。這些結(jié)果表明，在變異鏈球菌最早定植在牙釉質(zhì)的條件下，血鏈球菌不能競爭和取代變異鏈球菌［6］。

野生型變異鏈球菌編碼一種真核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Serine/ threonine protein kinase，STPK），即蛋白激酶B（Protein kinase B，PknB）。PknB缺失的變異鏈球菌突變體對血鏈球菌產(chǎn)生的H2O2敏感，生物膜表型改變，轉(zhuǎn)化效率降低，耐酸能力降低，致齲能力下降，而野生型變異鏈球菌對血鏈球菌產(chǎn)生的H2O2不敏感。表明PknB在兩菌的種間競爭中對血鏈球菌產(chǎn)生的H2O2作出反應(yīng)，從而保護(hù)變異鏈球菌，其在變異鏈球菌中的功能性表達(dá)是應(yīng)對低濃度H2O2環(huán)境所必需的［7］。

2變異鏈球菌與戈登鏈球菌

戈登鏈球菌是一種革蘭氏陽性的緩癥組鏈球菌，是新萌出或清潔過的牙齒表面的早期定植菌，并且是形成齦上和齦下生物膜的主要成分［8］。戈登鏈球菌產(chǎn)生的H2O2可以抑制變異鏈球菌的生長，還可以產(chǎn)生堿性氨以減輕牙齒表面局部的酸度，有助于抑制齲病的發(fā)生，牙菌斑中戈登鏈球菌的檢出率與齲病呈負(fù)相關(guān)［9］。變異鏈球菌和戈登鏈球菌之間存在著復(fù)雜的競爭關(guān)系。戈登鏈球菌在丙酮酸氧化酶介導(dǎo)下通過H2O2抑制變異鏈球菌［10］。反過來，變異鏈球菌通過變鏈素Ⅳ殺死鄰近的戈登鏈球菌，釋放的DNA被變異鏈球菌攝?。?1］。

變異鏈球菌拮抗戈登鏈球菌的活性和變異鏈球菌在牙齒表面定植的活性是其導(dǎo)致齲病的先決條件。有學(xué)者評估了從早期兒童齲和無齲兒童的齦上菌斑中分離的變異鏈球菌臨床分離株對戈登鏈球菌的拮抗作用，分為拮抗組和非拮抗組，通過系統(tǒng)發(fā)育樹和主成分分析發(fā)現(xiàn)，兩組變異鏈球菌臨床分離株的基因組存在顯著差異，如SMU_137和SMU_139這兩個基因，在拮抗組呈高表達(dá)，在非拮抗組呈低表達(dá)，兩者表達(dá)的產(chǎn)物分別是蘋果酸-乳酸發(fā)酵過程中的兩種酶：蘋果酸脫氫酶和蘋果酸脫羧酶可能在變異鏈球菌拮抗戈登鏈球菌的生長中發(fā)揮了重要作用［9］。細(xì)菌膜囊泡（Membrane vesicles，MVs）攜帶核酸、蛋白質(zhì)、酶和毒素等，葡糖基轉(zhuǎn)移酶（Glucosyltransferases，Gtfs）是變異鏈球菌MVs的主要蛋白，可利用蔗糖形成細(xì)胞外多糖（Exopolysaccharides，EPS），并促進(jìn)變異鏈球菌生物膜形成，Gtfs缺失的變異鏈球菌突變體的MVs能夠抑制戈登鏈球菌生物膜的形成，但對浮游狀態(tài)的戈登鏈球菌生長沒有影響［12］。

luxS基因編碼合成S-核糖高半胱氨酸裂解酶（S-ribosylhomocysteinelyase，LuxS），參與口腔細(xì)菌種間信號反應(yīng)，還參與變異鏈球菌生物膜的形成以及耐酸性和氧化應(yīng)激耐受性的調(diào)節(jié)，野生型戈登鏈球菌和變異鏈球菌形成的雙菌種生物膜的生物量比變異鏈球菌單菌種的大，luxS基因缺失的戈登鏈球菌突變體和變異鏈球菌形成的雙菌種生物膜的生物量顯著低于野生型兩者的，與變異鏈球菌單菌種生物膜的生物量相似。與變異鏈球菌單菌種生物膜以及l(fā)uxS基因缺失的戈登鏈球菌突變體和變異鏈球菌形成的雙菌種生物膜相比，野生型兩者形成的雙菌種生物膜具有更多的EPS。結(jié)果表明，luxS基因的缺失改變了變異鏈球菌和戈登鏈球菌雙菌種生物膜的形成與結(jié)構(gòu)，使生物膜中的EPS含量減少，致齲能力減弱［13］。

3變異鏈球菌與乳桿菌

乳桿菌是嗜酸性革蘭陽性桿狀或球芽桿菌，是人類胃腸道的正常菌群成分之一，尤其常見于口腔，雖然乳桿菌不是積極參與齲病發(fā)展的最重要的細(xì)菌，但是其豐度在齲病晚期顯著增加［14］。乳桿菌可以產(chǎn)生有機(jī)酸、H2O2、細(xì)菌素和黏附抑制劑，促進(jìn)齲病的發(fā)生發(fā)展。但乳桿菌產(chǎn)生有機(jī)酸可以抑制變異鏈球菌的生長，減緩齲病的嚴(yán)重程度。

從無齲受試者口腔中分離出的乳桿菌抑制變異鏈球菌生長的能力強(qiáng)于從齲活躍受試者口腔中分離出的乳桿菌［15］。乳桿菌在專門培養(yǎng)其生長的MRS培養(yǎng)基中37 ℃厭氧培養(yǎng)20 h后的終末低pH值可以促進(jìn)其對變異鏈球菌的抑制作用，當(dāng)終末pH值為4.0左右時，與無齲且沒有變異鏈球菌定植的受試者相比，有變異鏈球菌定植的齲活躍組及齲靜止組受試者的患齲風(fēng)險因乳桿菌通過產(chǎn)生蛋白質(zhì)、細(xì)菌素和代謝物等介質(zhì)促進(jìn)了變異鏈球菌的耐酸能力，大約提高8倍［16］。

通過對比干酪乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、胚芽乳桿菌和唾液乳桿菌這4種乳桿菌對從牙本質(zhì)中分離出的變異鏈球菌的作用時發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌和羅伊氏乳桿菌對其抑菌活性最大，而胚芽乳桿菌和唾液乳桿菌的抑菌活性最低；4種乳桿菌上清液對變異鏈球菌的生長均有很強(qiáng)的抑制作用，而中和4種乳桿菌上清液的酸度后，其抑制作用顯著降低；向4種乳桿菌上清液添加過氧化氫酶后，只有唾液乳桿菌對其抑菌作用顯著降低，表明除了唾液乳桿菌上清液外，H2O2對所測乳桿菌抑菌活性的作用較低，唾液乳桿菌上清液還使變異鏈球菌黏附和預(yù)形成的生物膜顯著降低，表明乳桿菌可以通過限制變異鏈球菌的生長和毒力特性抑制齲病發(fā)生［17］。

從無齲受試者口腔中分離出來的乳桿菌臨床分離株對變異鏈球菌均有抑菌活性。在沒有乳桿菌上清液的情況下，變異鏈球菌形成的生物膜中存在大量細(xì)菌細(xì)胞并有胞外基質(zhì)形成；變異鏈球菌和乳桿菌上清液相互作用組則驗(yàn)證了變異鏈球菌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)形成數(shù)量的減少［18］。結(jié)果表明，大多數(shù)乳桿菌菌株在浮游培養(yǎng)環(huán)境中可以釋放抑制變異鏈球菌生長的生物活性物質(zhì)，而對這些菌株的鑒定有助于開發(fā)新的預(yù)防齲病的益生菌制劑。

4變異鏈球菌與小韋榮球菌

小韋榮球菌是口腔中專性厭氧的革蘭氏陰性菌，常見于生物膜，可與乳桿菌共聚集，通過發(fā)酵短鏈有機(jī)酸獲得能量，發(fā)酵的副產(chǎn)物是乳酸鹽，利用乳酸鹽作為新陳代謝的主要碳源和能源［19］。小韋榮球菌是機(jī)會致病菌，主要與齲齒的發(fā)展、牙髓感染以及牙周炎有關(guān)［20］。作為早期定植菌，其在生物膜形成和促進(jìn)其他菌種生物膜形成以及牙菌斑形成中也發(fā)揮了重要作用［21］。小韋榮球菌可以代謝變異鏈球菌產(chǎn)生的乳酸，減輕微環(huán)境中的酸壓力，從而促進(jìn)變異鏈球菌生長，使其進(jìn)一步產(chǎn)酸，同時變異鏈球菌幫助小韋榮球菌在牙齒表面定植。

變異鏈球菌和小韋榮球菌雙菌種生物膜比兩者單菌種生物膜對抗菌藥物氯己定的耐藥性更強(qiáng)［22］。從根齲患牙和對側(cè)健康牙齒上采集牙根表面的齦上菌斑樣本中分離出變異鏈球菌和小韋榮球菌，兩者的雙菌種生物膜比變異鏈球菌單菌種生物膜更堅(jiān)固，而雙菌種生物膜可以將變異鏈球菌產(chǎn)生的乳酸代謝為較弱的丙酸和乙酸［23］。說明這兩種細(xì)菌混合在一起時可在一定限度上促進(jìn)齲病的發(fā)展。

當(dāng)不加入銅離子時，變異鏈球菌和小韋榮球菌雙菌種生物膜量顯著大于變異鏈球菌單菌種的；當(dāng)銅離子濃度達(dá)到100 μmol/L時，銅離子對雙菌種生物膜的抑制效果明顯優(yōu)于對單菌種的，說明銅離子對雙菌種生物膜有較好的抑制作用，因此可以考慮在口腔抗菌藥物或材料的研發(fā)中加入銅離子，預(yù)防和治療齲?。?4］。相比變異鏈球菌單菌種生物膜，雙菌種生物膜中的EPS合成明顯增加，編碼Gtfs的gtfB和gtfC基因，在變異鏈球菌與小韋榮球菌共培養(yǎng)后，該基因表達(dá)量顯著增加，表明小韋榮球菌可以促進(jìn)變異鏈球菌合成EPS，而EPS不僅限制了酸的擴(kuò)散，而且還吸引更多微生物，有助于形成更厚的生物膜，保護(hù)其內(nèi)部的變異鏈球菌和小韋榮球菌，對治療齲病的藥物起屏障作用，促進(jìn)齲病的發(fā)生發(fā)展［25］。

5變異鏈球菌與白色念珠菌

白色念珠菌是口腔中最常見的機(jī)會致病真菌，在牙齒表面定植，與其他細(xì)菌協(xié)同作用引起齲病，如老年人的根面齲［26］。在根面齲損中的檢出率約40%，能滲入牙本質(zhì)小管并與膠原蛋白結(jié)合，通過分泌水解酶并在酸性條件下降解膠原蛋白，促進(jìn)齲病的進(jìn)程［27］。代謝途徑的變化會影響白色念珠菌的致病性，如酵母菌絲的形態(tài)和表型的轉(zhuǎn)換［28］。

白色念珠菌和變異鏈球菌的關(guān)系在口腔中可以具有協(xié)同作用。在生物膜中共同培養(yǎng)時，變異鏈球菌的存在會導(dǎo)致白色念珠菌毒力基因表達(dá)上調(diào)，而雙菌種生物膜對口腔上皮組織的侵襲和損傷能力比單菌種生物膜更強(qiáng)［29］。即增加了變異鏈球菌的毒力和齲病的嚴(yán)重程度。有學(xué)者構(gòu)建了白色念珠菌細(xì)胞壁黏附素凝集素樣序列1（Agglutinin-like sequences 1，Als1）和菌絲壁蛋白1（Hyphal wall protein 1，Hwp1）缺失的白色念珠菌突變體，Als1和Hwp1在單菌種生物膜形成過程中對白色念珠菌細(xì)胞間相互作用十分重要，通過共聚焦掃描激光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，在Als1缺失的白色念珠菌突變體中，變異鏈球菌更容易靠近白色念珠菌的菌絲相細(xì)胞；在Hwp1缺失的白色念珠菌突變體與變異鏈球菌雙菌種生物膜中，變異鏈球菌更容易靠近白色念珠菌的酵母相細(xì)胞，Hwp1使白色念珠菌由酵母型轉(zhuǎn)化為菌絲型的能力增加，從而使其致齲毒力增加［30］。結(jié)果表明，白色念珠菌的Als1和Hwp1可以調(diào)節(jié)其與變異鏈球菌的相互作用，因兩者均位于白色念珠菌細(xì)胞表面，有望成為治療齲病的靶點(diǎn)。

白色念珠菌和變異鏈球菌之間的關(guān)系在口腔中也可以是拮抗的。白色念珠菌在酵母菌和絲狀菌之間轉(zhuǎn)換的能力對其毒力的影響是至關(guān)重要的，絲狀菌的侵襲性比酵母菌強(qiáng)，cAMP/ PKA細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在白色念珠菌的形態(tài)變化中起主要作用［31］。有學(xué)者構(gòu)建了變異鏈球菌突變環(huán)素（Mutanocyclin，MUC）基因簇的框內(nèi)缺失突變體，發(fā)現(xiàn)了白色念珠菌和變異鏈球菌之間的一種新的拮抗關(guān)系：變異鏈球菌分泌MUC可抑制白色念珠菌的絲狀生長和毒力，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)白色念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)換，包括改變Ras1/cAMP/PKA細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及細(xì)胞壁生物起源［32］。因此，變異鏈球菌可以抑制白色念珠菌的菌絲形成和毒力，使白色念珠菌的致齲能力降低。

6小結(jié)與展望

變異鏈球菌在齲病的發(fā)展中并不是單獨(dú)起作用的。血鏈球菌和戈登鏈球菌分泌H2O2以抑制變異鏈球菌的致齲性。小韋榮球菌和白色念珠菌與變異鏈球菌一起促進(jìn)齲病。未來的防治靶點(diǎn)可以關(guān)注于變異鏈球菌和小韋榮球菌雙菌種生物膜以及白色念珠菌的Als1和Hwp1，從而開發(fā)新型抗致齲微生物的藥物，維持老年人口腔生態(tài)平衡，以利于老年齲病的防治。

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（2023-09-10收稿）