【摘要】目的 觀察伏立康唑與伊曲康唑治療慢性肺曲霉菌?。–PA）的效果，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2023年1月張家港澳洋醫(yī)院收治的110例CPA患者分為對(duì)照組與觀察組，各55例，分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法。對(duì)照組患者接受口服伊曲康唑治療，觀察組患者接受口服伏立康唑治療。比較兩組患者療效、炎癥因子、肺功能指標(biāo)水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與對(duì)照組比較，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高（均P<0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和降鈣素原（PCT）水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（均P<0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平均升高，且觀察組均更高（均P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 伏立康唑治療CPA的臨床效果優(yōu)于伊曲康唑，能夠有效減輕炎癥反應(yīng)，提高患者肺功能，安全性理想。

【關(guān)鍵詞】伏立康唑；伊曲康唑；慢性肺曲霉菌病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者是慢性肺曲霉菌?。╟hronic pulmonary aspergillosis，CPA）的主要發(fā)病人群，CPA的發(fā)生通常是因COPD患者免疫功能低下導(dǎo)致肺部被曲霉菌感染[1]。疾病早期患者通常無(wú)顯著癥狀，然而，若未能及時(shí)治療，病情可能進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭等嚴(yán)重后果，甚至危及生命[2]。針對(duì)CPA的治療多采取抗菌策略，其中，伊曲康唑的作用機(jī)制是通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇合成酶，阻斷真菌細(xì)胞膜的生物合成過(guò)程，從而起到抑菌和滅菌作用[3]。然而，臨床研究表明，伊曲康唑?qū)PA患者癥狀的緩解效果不佳，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性[4]。伏立康唑通過(guò)抑制麥角固醇的生物合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，不僅使真菌細(xì)胞膜的通透性增加，還使真菌細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)容易外泄，進(jìn)而破壞了真菌細(xì)胞的正常生理功能，從而實(shí)現(xiàn)抗菌效果[5]。相較于伊曲康唑，伏立康唑在抑制和殺滅真菌方面具有更高的選擇性和有效性[6]?；诖?，本研究觀察伏立康唑與伊曲康唑治療CPA的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年1月張家港澳洋醫(yī)院收治的110例CPA患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各55例。對(duì)照組患者中男性與女性分別為28例和27例；年齡21～60歲，平均年齡（40.51±13.21）歲；病程1～5年，平均病程（2.62±0.58）年。觀察組患者中男性與女性分別為29例和26例；年齡20～60歲，平均年齡（40.45±13.05）歲；病程1～4年，平均病程（2.51±0.52）年。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)張家港澳洋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵符合CPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；⑶近期未使用糖皮質(zhì)激素治療者；⑷無(wú)肺部手術(shù)史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并精神疾病者；⑵合并心、肝和腎等功能障礙者；⑶合并免疫系統(tǒng)疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括多索茶堿片（江蘇宣泰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030633，規(guī)格：0.2 g/片）0.2 g/次，2次/d；羧甲司坦片[萬(wàn)全萬(wàn)特制藥（廈門）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021139，規(guī)格：0.25 g/片]0.5 g/次，3次/d；氨溴特羅口服溶液[北京韓美藥品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040317，規(guī)格：100 mL/瓶（鹽酸氨溴索150 mg與鹽酸克侖特羅0.1 mg）]20 mL/次，2次/d；甲潑尼龍片[津藥和平（天津）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg/片]4 mg/次，1次/d。給予對(duì)照組患者口服伊曲康唑膠囊（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090329，規(guī)格：0.1 g/粒）治療，0.2 g/次，2次/d，連續(xù)治療3 d后改為0.2 g/次，1次/d。給予觀察組患者口服伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055751，規(guī)格：50 mg/片）治療，第1天：400 mg/次，2次/d；后20 d的治療劑量：200 mg/次、2次/d。兩組患者的治療時(shí)間均為21 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者療效。顯效：癥狀（咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，體溫正常，病原菌檢測(cè)呈陰性，肺部CT[美國(guó)西門子醫(yī)療系統(tǒng)股份有限公司，國(guó)械注進(jìn)20173062264，型號(hào)：Biograph mCT S（40）]掃描結(jié)果顯示病灶已消失；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，體溫有所降低，病原菌檢測(cè)呈陰性，肺部CT掃描結(jié)果顯示病灶縮??；無(wú)效：癥狀未好轉(zhuǎn)甚至加重，體溫、病原菌檢測(cè)和肺部CT掃描結(jié)果均提示無(wú)改善[9]。⑵比較兩組患者炎癥因子水平。采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用離心機(jī)（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時(shí)間為5 min，半徑為15 cm）取血清，測(cè)定患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，于治療前后檢測(cè)，儀器采用全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，魯械注準(zhǔn) 20192220157，型號(hào)：BK-400），測(cè)定方法均為酶聯(lián)免疫吸附法；測(cè)定降鈣素原（PCT）水平（測(cè)定方法為免疫熒光法）。⑶比較兩組患者肺功能指標(biāo)水平。于治療前后采用肺功能測(cè)試系統(tǒng)（偉亞安醫(yī)療器械公司，國(guó)械注進(jìn)20152070627，型號(hào)：MasterScreen SeS）測(cè)定患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平（測(cè)定時(shí)點(diǎn)均為治療前后）。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、便秘和視力減退。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 與對(duì)照組相比，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-8和PCT水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的FEV1、FVC水平均升高，且觀察組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

在機(jī)體免疫功能降低、器官移植或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的情況下，曲霉屬真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)提高，從而導(dǎo)致CPA。CPA常見(jiàn)癥狀有咳嗽、發(fā)熱和乏力等，嚴(yán)重的CPA可能導(dǎo)致呼吸衰竭，使患者無(wú)法正常呼吸，從而危及生命。此外，如果感染得不到及時(shí)有效的控制，還可能導(dǎo)致敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)一步加劇患者的生命危險(xiǎn)。因此，在CPA患者的治療過(guò)程中，需針對(duì)患者癥狀，明確感染真菌菌株情況，及時(shí)采取治療措施。伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病等嚴(yán)重真菌感染，其通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成來(lái)發(fā)揮抗真菌作用。麥角固醇是真菌細(xì)胞膜的重要組成部分，伊曲康唑主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上的細(xì)胞色素P450依賴性酶，影響麥角固醇的合成，從而干擾真菌細(xì)胞的正常代謝過(guò)程[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者整體療效和總有效率優(yōu)于對(duì)照組，這表明伏立康唑治療CPA的臨床效果較伊曲康唑更好。分析原因?yàn)榉⒖颠蚧静皇芫昊蛲蛔兊挠绊懀虼似淇咕V覆蓋了目前發(fā)現(xiàn)的所有曲霉菌菌株類型。且有研究認(rèn)為，伏立康唑可通過(guò)干擾真菌細(xì)胞膜的酵母醇合成，有效抑制生成真菌細(xì)胞壁，進(jìn)而達(dá)到阻止真菌生長(zhǎng)與繁殖的效果[11]。相較于同類抗真菌藥物——伊曲康唑，伏立康唑的起效速度更快，在治療真菌感染時(shí)可以更快速地緩解臨床癥狀，同時(shí)還能提高治療效果。TNF-α、IL-8和PCT水平的變化可反映機(jī)體對(duì)肺曲霉菌感染的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的程度，檢測(cè)其水平變化對(duì)評(píng)估病情具有重要意義。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組患者的TNF-α、IL-8和PCT水平均降低，且觀察組均更低，這提示伏立康唑能有效抑制患者炎癥反應(yīng)。分析原因?yàn)楦腥具^(guò)程中的炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)抗病原體的自我保護(hù)機(jī)制。然而，過(guò)度的炎癥反應(yīng)可能引發(fā)組織損傷，甚至危及生命。伏立康唑的應(yīng)用能迅速消滅曲霉菌，降低菌株對(duì)肺組織的刺激效應(yīng)，不僅增強(qiáng)了抗菌活性，還能夠預(yù)防感染的發(fā)生。伏立康唑可通過(guò)抑制真菌的生長(zhǎng)與繁殖，減輕感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低患者的TNF-α、IL-8和PCT水平。

FEV1值降低可反映氣道阻塞較為嚴(yán)重，而較低的FVC值可反映肺部容積減少。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的FEV1、FVC水平均升高，且觀察組更高，這提示伏立康唑有助于提高患者肺功能。分析原因?yàn)榉⒖颠蛟谇宄≡w的同時(shí)，還能夠減輕肺部炎癥，改善肺部通氣和換氣功能，從而提高患者FEV1、FVC水平。伏立康唑可通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的合成速率、破壞真菌細(xì)胞壁完整，達(dá)到殺滅真菌的目的。若曲霉菌侵入肺部血管，不但會(huì)誘發(fā)肺部的局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)影響患者肺功能，誘導(dǎo)血栓形成，阻塞肺動(dòng)脈血流運(yùn)行，進(jìn)一步降低FEV1、FVC水平。伏立康唑能夠有效地清除病原體，減輕肺部炎癥，繼而達(dá)到改善患者肺功能的效果[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)差異。這提示觀察組方案未增加不良反應(yīng)，患者耐受性良好。分析原因?yàn)榉⒖颠蚓哂懈叨鹊倪x擇性，能夠針對(duì)特定病原體進(jìn)行精準(zhǔn)消殺，避免對(duì)正常細(xì)胞造成損傷；所以，在治療真菌感染時(shí)，伏立康唑能夠在保證療效的同時(shí)，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但未來(lái)建議增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究，以驗(yàn)證和鞏固本研究結(jié)論。

綜上所述，伏立康唑治療CPA的臨床效果比伊曲康唑更好，且能夠有效降低炎癥反應(yīng)水平，提高患者肺功能，安全性理想。

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作者簡(jiǎn)介：施曉慧，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸感染方向。