【摘要】乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝性DNA病毒，HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因。隨著病情進(jìn)展，可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化，還可能累及腎臟，造成乙型病毒性肝炎腎損傷，增加腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。明確乙型病毒性肝炎腎損傷機(jī)制和早期診斷標(biāo)記物，對(duì)指導(dǎo)臨床和改善患者預(yù)后等方面具有重要作用。本文對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)其早期診斷標(biāo)記物和檢測(cè)方法進(jìn)行知識(shí)更新，以期為今后深入開展乙型病毒性肝炎腎損傷治療研究和早期診斷提供參考。

【關(guān)鍵詞】乙型病毒性肝炎；腎損傷；早期診斷；標(biāo)記物；檢測(cè)方法

乙型病毒性肝炎是臨床常見疾病，隨著病情進(jìn)展，甚至?xí)?dǎo)致肝硬化或失代償期肝硬化狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。在乙型病毒性肝炎病理進(jìn)程中，乙型肝炎病毒（HBV）可直接感染腎臟組織細(xì)胞，影響腎功能；另外，HBV 的DNA可經(jīng)免疫復(fù)合物沉淀破壞腎臟組織，誘發(fā)腎損傷[2]。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)生提示患者病情惡化，增加治療難度。了解乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機(jī)制，明確評(píng)估乙型病毒性肝炎腎損傷的早期風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)臨床干預(yù)和改善患者預(yù)后具有重要意義。目前已有研究對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析[3]，但目前相關(guān)研究尚少。基于此，本研究對(duì)既往有關(guān)乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機(jī)制與早期診斷標(biāo)記物進(jìn)行總結(jié)，為今后臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機(jī)制

1.1 HBV直接損害腎臟

1.1.1 HBV直接破壞腎組織 HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因，HBV不僅會(huì)侵襲肝臟，還會(huì)直接累及腎臟，破壞腎臟組織細(xì)胞。有研究顯示，HBV能夠侵及腎小球、腎小管和腎間質(zhì)組織，破壞腎實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致腎損傷[4]。隨著乙型病毒性肝炎病情進(jìn)展，肝功能持續(xù)降低，白蛋白的合成減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致腎組織缺血，進(jìn)而誘發(fā)腎損傷[5]。此外，乙型肝炎E抗原（HBeAg）不僅沉積于腎小球，還能夠與相應(yīng)抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物，再沉積于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)腎小球腎炎，降低腎功能，加重腎損傷[6]。

1.1.2 HBV介導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷腎臟 有研究發(fā)現(xiàn)，乙型病毒性肝炎患者機(jī)體多發(fā)炎癥反應(yīng)，使腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）與白細(xì)胞表面Toll樣受體等炎癥因子侵及腎實(shí)質(zhì)，破壞腎小管上皮細(xì)胞，并減少腎臟血流灌注，誘導(dǎo)并加重腎損傷[7]。還有臨床研究顯示，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）也可參與乙型病毒性肝炎腎損傷過程，AIM2可與HBV的 DNA結(jié)合，活化半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促進(jìn)炎癥復(fù)合體形成，導(dǎo)致IL-18和IL-1β釋放增多，提高乙型病毒性肝炎相關(guān)性腎病風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.2 乙型病毒性肝炎并發(fā)癥累及腎臟

乙型病毒性肝炎呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情惡化，可出現(xiàn)門靜脈高壓癥、膽汁淤積癥和肝纖維化等并發(fā)癥，最終累及腎臟，提高腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.1 門靜脈高壓癥 隨著病情進(jìn)展，乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展至肝硬化階段，引起循環(huán)障礙和門靜脈高壓，循環(huán)血流量降低，部分患者可能出現(xiàn)神經(jīng)激素水平失衡，引起腎血管收縮，減少腎臟血流，使腎組織發(fā)生缺血壞死[9]。

1.2.2 膽汁淤積癥 HBV感染后可破壞機(jī)體免疫力，并直接損害毛細(xì)膽管，增加膽汁淤積風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)毒素淤積增加可抑制三磷酸腺苷（ATP）酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，膽汁淤積癥發(fā)生后可進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)[10]。另外，膽汁淤積癥可加重炎癥反應(yīng)，累及腎臟，破壞腎小管，成為腎損傷的誘因。

1.2.3 肝纖維化 乙型病毒性肝炎患者肝功能持續(xù)進(jìn)行性降低，HBV還可破壞肝組織，導(dǎo)致正常肝小葉數(shù)量減少、肝竇毛細(xì)血管化等病理變化，使肝實(shí)質(zhì)組織結(jié)構(gòu)紊亂，促進(jìn)肝纖維化的形成，成為腎損傷的誘因。也有臨床報(bào)道顯示，肝纖維化程度與腎損傷具有相關(guān)性[11]，但具體機(jī)制尚未完全闡明，這可能成為今后研究方向。

1.3 乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷

核苷酸類似物被臨床廣泛用于乙型病毒性肝炎的治療，該藥可直接抑制HBV復(fù)制，且起效時(shí)間短[12]。但長(zhǎng)期使用核苷酸類似物的不良反應(yīng)也逐漸引起臨床重視，主要原因?yàn)楹塑账犷愃莆镏饕?jīng)腎臟代謝，長(zhǎng)期服藥可能使藥物蓄積于腎小管，這將影響線粒體功能，間接誘發(fā)腎損傷[13]。恩替卡韋是臨床一線使用核苷酸類藥物，已有關(guān)于該藥對(duì)腎功能毒性作用的報(bào)道[14]。替諾福韋艾拉酚胺屬于新型核苷酸類似物，經(jīng)腎臟排泄較少，在乙型病毒性肝炎患者治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，其在乙型病毒性肝炎治療中的價(jià)值值得今后深入研究。

2 乙型病毒性肝炎腎損傷早期診斷標(biāo)記物

2.1 腎損傷常規(guī)標(biāo)記物 血肌酐（SCr）多指內(nèi)生SCr，經(jīng)腎小球?yàn)V過，是臨床常用評(píng)估腎功能的指標(biāo)之一。乙型病毒性肝炎患者早期血清SCr水平正常，隨著疾病進(jìn)展，患者出現(xiàn)腎損傷和腎功能降低，血清SCr水平可出現(xiàn)異常升高，既往多用于動(dòng)態(tài)評(píng)估腎功能狀態(tài)[15]。因此，近年來有關(guān)腎損傷早期標(biāo)記物的研究不斷增加。

尿素氮（BUN）是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，也是目前臨床用于評(píng)估腎功能狀態(tài)的常用指標(biāo)之一?？赏ㄟ^監(jiān)測(cè)血清BUN的動(dòng)態(tài)變化為乙型病毒性肝炎腎損傷病情評(píng)估和預(yù)后判斷提供依據(jù)，對(duì)臨床治療方案的調(diào)整也具有指導(dǎo)價(jià)值。但BUN水平受多種因素影響，部分甲狀腺功能亢進(jìn)、消化道出血患者也可能出現(xiàn)BUN水平異常升高[16-17]。因此，BUN對(duì)急性腎損傷的早期識(shí)別敏感度有限。

胱抑素C（CysC）屬低分子、堿性非糖化蛋白質(zhì)，主要經(jīng)腎臟代謝，因此，CysC對(duì)于診斷腎損傷具有較高敏感度[18]。韋琪等[19]研究還發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與腎損傷程度呈線性相關(guān)，其診斷急性腎損傷的敏感度達(dá)92%。CysC也成為臨床早期監(jiān)測(cè)乙型病毒性肝炎腎損傷的常用指標(biāo)之一。

腎小球?yàn)V過率（eGFR）是評(píng)估腎功能和腎損傷程度的重要量化指標(biāo)，是診斷臨床各類腎臟疾病、腎功能分期和評(píng)估療效的重要依據(jù)[20]。在乙型病毒性肝炎抗病毒治療期間，監(jiān)測(cè)eGFR水平有助于識(shí)別早期腎損傷情況，指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期治療，降低乙型病毒性肝炎腎損傷程度。

α1-微球蛋白（α1-MG）屬小分子糖蛋白，主要由肝臟分泌。正常情況下，α1-MG經(jīng)腎小管會(huì)被重吸收，因此，尿α1-MG水平對(duì)腎小管損傷的敏感度高，對(duì)判斷乙型病毒性肝炎早期腎損傷具有較高應(yīng)用價(jià)值[21]。另外，有研究認(rèn)為，乙型病毒性肝炎累及腎小管使腎小管功能受損后，肝臟可能代償性地增加α1-MG分泌[22]。

β2-微球蛋白（β2-MG）是由氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈多肽，有研究顯示，95%以上的β2-MG會(huì)被腎臟近曲小管的上皮細(xì)胞重吸收并分解[23]，因此尿β2-MG水平可能與腎小管功能密切相關(guān)，在發(fā)生乙型病毒性肝炎早期腎損傷后，腎小管功能降低，機(jī)體對(duì)尿β2-MG的降解吸收作用降低，導(dǎo)致尿β2-MG水平在短時(shí)間內(nèi)快速上升。尿β2-MG對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷敏感度較高，監(jiān)測(cè)尿β2-MG水平可為乙型病毒性肝炎治療期間腎損傷的早期診斷提供重要依據(jù)。

2.2 新型乙型病毒性肝炎腎損傷標(biāo)記物 視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是由肝臟分泌，與視黃醇結(jié)合而成的復(fù)合體，可被腎小管吸收。因此，常規(guī)情況下，尿液中RBP水平極低。而在腎損傷后，腎小管重吸收作用減弱，尿RBP水平會(huì)異常升高，且其表達(dá)水平與腎損傷程度具有相關(guān)性[24]。因此，尿RBP對(duì)乙型病毒性肝炎腎損傷的診斷效能較高，備受臨床關(guān)注。

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）屬脂蛋白，最初在活化的中性粒細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，參與細(xì)胞分化和凋亡、炎癥反應(yīng)等多種病理過程。一旦發(fā)生乙型病毒性肝炎腎損傷，尿NGAL水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高。因此，NGAL被作為乙型病毒性肝炎早期腎損傷的標(biāo)記物之一。有研究顯示，血清NGAL和 CysC檢測(cè)能早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的腎功能損傷情況[25]。但近年來有研究顯示，對(duì)于合并慢性腎臟病的患者，在發(fā)生急性腎損傷時(shí)，NGAL水平的診斷效能可能受到影響[26]。因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意結(jié)合患者病史。

N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）是一種分子量較大的溶酶體酶，主要經(jīng)腎小管代謝，在腎小管發(fā)生損傷時(shí)，尿NAG水平則升高。因此，尿NAG對(duì)腎小管損傷的診斷具有較高敏感度。近年來，臨床有研究將NAG與常規(guī)腎損傷標(biāo)記物聯(lián)合[27]，提高早期腎損傷的檢出率，這可能成為今后臨床應(yīng)用方向。

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）是脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族重要成員，乙型病毒性肝炎患者機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，L-FABP分泌增多，減輕細(xì)胞毒性作用，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。在發(fā)生腎損傷后，L-FABP能促進(jìn)細(xì)胞毒性脂質(zhì)經(jīng)尿液排泄，以減輕其對(duì)腎小管的損傷。臨床也有研究認(rèn)為，尿L-FABP水平可用于HBV感染后急性腎損傷的診斷[28]。但臨床對(duì)此尚有爭(zhēng)議， 有學(xué)者認(rèn)為 L-FABP 水平對(duì)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值有限 [29]。 這可能成為今后研究方向。

3 乙型病毒性肝炎腎損傷標(biāo)記物的檢測(cè)方法

3.1 常用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 比色法是指通過測(cè)量有色物質(zhì)溶液顏色的深度，以確定待測(cè)成分含量的方法，該方法操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉，在基層醫(yī)院應(yīng)用廣泛，用于血清SCr、BUN水平測(cè)定。

化學(xué)發(fā)光免疫分析法是根據(jù)發(fā)光信號(hào)的不同強(qiáng)度以測(cè)定指標(biāo)水平，該方法敏感度高、重復(fù)性好、技術(shù)成熟且無放射性危害，易于在基層醫(yī)院推廣，備受臨床關(guān)注，對(duì)于檢測(cè)α1-MG、β2-MG等常規(guī)腎損傷標(biāo)記物較為適宜[30]。

酶聯(lián)免疫吸附法將酶標(biāo)抗原與抗原抗體復(fù)合物融合，再利用底物將酶顯色，以此測(cè)定指標(biāo)水平。該技術(shù)具有檢測(cè)速度快、成本低、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用廣泛，尤其適用于RBP、NGAL和L-FABP等新型腎損傷標(biāo)記物的測(cè)定。近年來，有研究將凝集素和生物素-親和素系統(tǒng)用于酶聯(lián)免疫吸附法中，以進(jìn)一步提高檢測(cè)的準(zhǔn)確率[31]。

熒光免疫法是根據(jù)待測(cè)指標(biāo)的不同發(fā)射光強(qiáng)度來評(píng)估其水平，該方法檢測(cè)特異度、準(zhǔn)確率高，檢測(cè)速度快，適用于各類腎損傷標(biāo)記物水平測(cè)定[32]，但該技術(shù)需專用熒光免疫分析儀，且價(jià)格相對(duì)較高，這可能是其臨床應(yīng)用受限的原因之一。

3.2 eGFR的計(jì)算方法 目前，臨床對(duì)于eGFR尚缺乏權(quán)威的測(cè)定方法，多利用腎臟濾過標(biāo)記物清除率的變化，通過不同的公式計(jì)算得到eGFR水平。但各種方法存在優(yōu)勢(shì)和不足。

新型湘雅方程：該方法基于內(nèi)源性SCr清除率，計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確率高，且可重復(fù)性強(qiáng)[33]，具有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于高蛋白飲食習(xí)慣、肌肉量大的患者應(yīng)慎用。

全年齡譜（FAS）Cr-CysC方程：該方法測(cè)定eGFR水平的準(zhǔn)確率高，適用于各種年齡的患者，尤其適用于老年患者。有研究認(rèn)為，該方法較常規(guī)慢性腎臟疾病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）的準(zhǔn)確率更高[34-35]。

動(dòng)力學(xué)腎小球?yàn)V過率（eGFR）：該方程綜合腎損傷發(fā)生后SCr水平異常程度和分布容積間的時(shí)間間隔，該公式的計(jì)算方法較為簡(jiǎn)便，可為臨床干預(yù)提供依據(jù)。另外，該方法重復(fù)性好，可適用于如乙型病毒性肝炎肝硬化或乙型病毒性肝炎慢、急性肝衰竭患者eGFR水平的評(píng)估[36]。

4 小結(jié)

隨著乙型病毒性肝炎疾病進(jìn)展，多合并不同程度的腎損傷。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及HBV的腎臟損害作用、乙型病毒性肝炎相關(guān)并發(fā)癥對(duì)腎組織的損傷、乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷等。乙型病毒性肝炎腎損傷的常規(guī)標(biāo)記物包括SCr、BUN、CysC、eGFR、α1-MG和β2-MG等，新型標(biāo)記物包括RBP、NGAL、NAG和L-FABP等，檢測(cè)方法包括比色法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、酶聯(lián)免疫吸附法和熒光免疫法等，eGFR多通過方程計(jì)算。臨床應(yīng)用應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則，依據(jù)具體情況，合理選擇。

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作者簡(jiǎn)介：周萍，大學(xué)本科，主管技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)。