【摘要】同型半胱氨酸是一種甲硫氨酸在體內(nèi)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，目前臨床檢驗(yàn)中通常采用循環(huán)酶法和化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測(cè)定。研究顯示，高同型半胱氨酸水平與心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、非酒精性脂肪肝病、精神疾病、腫瘤等多種疾病有關(guān)。因此，監(jiān)測(cè)同型半胱氨酸水平對(duì)臨床診療和預(yù)防相關(guān)疾病有重要意義。

【關(guān)鍵詞】同型半胱氨酸；檢測(cè)；心腦血管疾??；糖尿??；精神疾病

同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）是人體內(nèi)的甲硫氨酸（又稱(chēng)蛋氨酸）循環(huán)脫甲基后產(chǎn)生的一種含硫的氨基酸，可參與葉酸和維生素 B12 的代謝過(guò)程，以及多種甲基化合成反應(yīng)，是蛋氨酸在人體內(nèi)代謝過(guò)程中的一種中間產(chǎn)物。Hcy水平升高會(huì)對(duì)人體造成一系列的危害，包括損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖、致血栓作用、影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)等，從而引發(fā)心腦血管疾病、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥、非酒精性脂肪肝病、精神疾病、腫瘤等多種疾病。因此，了解并監(jiān)測(cè)Hcy水平對(duì)相關(guān)疾病的臨床診療和預(yù)防具有重要意義。

1 人體內(nèi)的Hcy是如何代謝的？

Hcy在體內(nèi)的代謝方式主要有3種途徑：⑴蛋氨酸循環(huán)；⑵葉酸循環(huán)；⑶半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫化反應(yīng)。具體機(jī)制見(jiàn)圖1[1]。

1.1 蛋氨酸循環(huán) 在蛋氨酸合成酶的催化作用下，5-甲基四氫葉酸（M-THF）提供甲基供體，以維生素B12為輔因子，Hcy參與形成蛋氨酸。蛋氨酸再次代謝時(shí)可生成 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），經(jīng)轉(zhuǎn)化生成Hcy。

1.2 葉酸循環(huán) 在參與蛋氨酸合成的同時(shí)，Hcy也交叉參與葉酸循環(huán)。同樣，在酶的催化下，維生素 B12作為輔助因子，M-THF作為甲基供體，Hcy參與生成四氫葉酸（THF）。

1.3 半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫化反應(yīng) 在胱硫醚 -β合成酶（CBS）的催化作用下，維生素B6作為輔助因子，Hcy 與絲氨酸反應(yīng)生成胱硫醚后又裂解成半胱氨酸，進(jìn)一步反應(yīng)生成谷胱甘肽等。

2 如何檢測(cè)人體內(nèi)血清Hcy水平？

Hcy是一個(gè)總稱(chēng)，它包括血液中的游離 Hcy和蛋白結(jié)合型Hcy。Hcy在體內(nèi)循環(huán)中，大部分形式是與血漿蛋白結(jié)合的氧化形式，在二硫鍵的作用下與血漿中的白蛋白結(jié)合，形成蛋白-Hcy；也有少量還原型Hcy和二硫化物Hcy以游離的形式存在。Hcy的檢測(cè)方法有多種，目前臨床檢驗(yàn)中通常采用循環(huán)酶法和化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測(cè)定Hcy[2]。

2.1 循環(huán)酶法測(cè)定血清Hcy的原理 在Hcy-甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，游離形式的Hcy與SAM反應(yīng)生成甲硫氨酸與S-腺苷Hcy （SAH）；SAH在SAH-水解酶的作用下，水解形成腺苷和Hcy，進(jìn)入Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶催化的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，形成循環(huán)反應(yīng)，放大了檢測(cè)信號(hào)。形成的腺苷脫氨生成次黃苷和氨，氨在谷氨酸脫氫酶的催化下，與NADH反應(yīng)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+。340 nm檢測(cè)時(shí)，ADH減少造成吸光度值下降，由于吸光度值與血清中Hcy濃度成比例，據(jù)此可計(jì)算血清Hcy的濃度。

不同性別、年齡人群中，Hcy水平有所不同，參考區(qū)間見(jiàn)表1。

2.2 化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測(cè)定血清Hcy的原理 游離的Hcy在S腺苷同型半胱氨酸水解酶（rSAHHase）的作用下轉(zhuǎn)化為S腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH和吖啶酯標(biāo)記的S-腺苷-Hcy會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與微粒子上的單克隆抗體結(jié)合，之后對(duì)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果用相對(duì)發(fā)光單位（RLUs）表示。血清樣本中的Hcy含量與RLUs值成反比。參考區(qū)間見(jiàn)表2。

2.3 Hcy水平檢測(cè)的注意事項(xiàng)

⑴明顯溶血和血脂標(biāo)本可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。

⑵女性Hcy的水平低于男性，年齡越大者其Hcy水平越高。

⑶藥物影響因素：接受S-腺苷-甲硫氨酸治療者的Hcy水平會(huì)假性增高。某些抗腫瘤藥物可導(dǎo)致血清Hcy水平升高，其機(jī)制為藥物可抑制葉酸代謝；另外，甲氨蝶呤、卡馬西平、苯妥英鈉、利尿劑以及一些口服避孕藥等也會(huì)使Hcy水平升高。

⑷食物影響因素：動(dòng)物蛋白中含蛋氨酸量較高，攝入過(guò)多易導(dǎo)致Hcy水平升高，進(jìn)行檢測(cè)前數(shù)日內(nèi)應(yīng)避免進(jìn)食較多奶酪、魚(yú)類(lèi)、蝦米、干貝等高蛋氨酸食物。

3 什么是高Hcy血癥？

由于血中 Hcy 的濃度受到年齡、性別、人群種族影響，同時(shí)也受檢測(cè)方法之間差異的影響，因此，Hcy參考范圍在不同地區(qū)及實(shí)驗(yàn)室之間存在一定差異。

高Hcy血癥的判定標(biāo)準(zhǔn)：目前常用Hcy的參考范圍為0～15 μmol/L。輕度高Hcy血癥：15～30 μmol/L；中度高Hcy血癥：30～100 μmol/L；重度Hcy血癥：>100 μmol/L。也有專(zhuān)家將高 Hcy 血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為 10 μmol/L，并建議高血壓患者都應(yīng)監(jiān)測(cè) Hcy水平。如2020年，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)骨健康與營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等制定的《高同型半胱氨酸血癥診療專(zhuān)家共識(shí)》中，編者結(jié)合我國(guó)人群特點(diǎn)，并回顧近30年已發(fā)表的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)證據(jù)，將Hcy≥10 μmol/L定義為高Hcy血癥。并根據(jù)血清總Hcy的濃度不同，進(jìn)一步將成人高Hcy血癥劃分為輕度（10～15 μmol/L）、中度（15～30 μmol/L）和重度（>30 μmol/L）3個(gè)等級(jí)。

4 高Hcy水平的臨床意義

目前認(rèn)為血液中的Hcy水平是一項(xiàng)重要的健康指標(biāo)，與血壓、血糖、體質(zhì)量指數(shù)、膽固醇等指標(biāo)同等重要。

4.1 Hcy與心腦血管疾病 大量研究表明，Hcy水平的升高與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

⑴動(dòng)脈粥樣硬化：Hcy代謝時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，致使血管內(nèi)膜增厚、彈性膜破壞；同時(shí)，Hcy還會(huì)促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[3]。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要病理、生理基礎(chǔ)，因此Hcy監(jiān)測(cè)水平有助于預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

⑵高血壓：高 Hcy水平可以通過(guò)抑制內(nèi)源性硫化氫的生成，活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ并作用于血管緊張素受體，最終導(dǎo)致血壓升高等一系列病理過(guò)程；我國(guó)約3/4高血壓患者伴有高 Hcy 血癥。目前高血壓防治指南認(rèn)為 Hcy ≥ 10 μmol/L 是高血壓的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，提議篩查高血壓伴高 Hcy水平的患者，以針對(duì)性治療[4]。

⑶腦卒中：在我國(guó)人群中，年齡、血壓水平是腦卒中發(fā)生的相關(guān)因素，除此之外，Hcy 水平升高也是腦卒中發(fā)生的相關(guān)因素。血清Hcy水平升高與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。我國(guó)的多中心大型病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，Hcy水平升高可導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 87%；進(jìn)一步隨訪，高 Hcy水平患者的腦卒中復(fù)發(fā)率及全因死亡率都明顯升高[5]。另外，高血壓與高Hcy水平對(duì)加大腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有協(xié)同作用。

此外，Hcy水平升高還與急性心肌梗死、心力衰竭等其他心腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)。因此，對(duì)于存在心腦血管疾病危險(xiǎn)因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病等）的患者，或已患有心腦血管疾病的患者，應(yīng)格外關(guān)注血清Hcy水平。

4.2 Hcy與糖尿病及其并發(fā)癥 糖尿病腎病患者的血清Hcy水平高于非糖尿病腎病患者，糖尿病患者Hcy代謝獲得性障礙的可能原因是胰島素抵抗或缺乏。Hcy水平升高還可以導(dǎo)致糖尿病微血管病變，是糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的促進(jìn)因素。Hcy致糖尿病微血管病變損傷的機(jī)制復(fù)雜，可能原因?yàn)?，Hcy作為內(nèi)源性致病因子，其在血液水平增高時(shí)，代謝生成有毒性產(chǎn)物并堆積，誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮功能下降；也有研究結(jié)果提示高Hcy可促進(jìn)微血管硬化和血栓形成[6]。

4.3 Hcy與肝臟疾病 肝臟是人體代謝Hcy的重要場(chǎng)所，肝細(xì)胞如發(fā)生損傷，則會(huì)導(dǎo)致Hcy水平升高；增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷甚至凋亡，加重肝損傷。研究證實(shí)，Hcy與非酒精性脂肪肝病的發(fā)病密切相關(guān)，非酒精性脂肪肝病患者的Hcy水平明顯升高，高Hcy水平可能是非酒精性脂肪肝病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也可能是可用于輔助非酒精性脂肪肝病診斷的非侵入性指標(biāo)[7]。盡早檢測(cè)非酒精性脂肪肝病患者的血清Hcy水平可能為此疾病的預(yù)防及治療提供參考。

4.4 Hcy與精神疾病 Hcy 水平異常與多種精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y、情感障礙等）關(guān)系密切。近年有不少研究提示，精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙抑郁發(fā)作等患者中血清Hcy水平均明顯升高[1]。通過(guò)調(diào)節(jié)精神疾病患者的氨基酸水平可能對(duì)預(yù)防、減緩精神疾病的發(fā)生、發(fā)展有益[8]。有研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者血清Hcy水平及認(rèn)知功能之間有顯著相關(guān)性，可通過(guò)血清Hcy水平與其他因子聯(lián)合預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能和疾病發(fā)展情況[9]。

4.5 Hcy與腫瘤 Hcy水平與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，如乳腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、血液腫瘤等多種腫瘤患者血漿中Hcy水平均有升高。Hcy水平對(duì)血液腫瘤患者的治療效果和預(yù)后可產(chǎn)生一定影響，血漿高水平Hcy與患者臨床預(yù)后不佳有關(guān)，但Hcy在血液腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)結(jié)論有待多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。

4.6 Hcy與妊娠 Hcy水平的升高可能會(huì)對(duì)孕婦和新生兒造成不良影響，這種影響包括但不限于新生兒的畸形和缺陷、復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于育齡期婦女進(jìn)行Hcy水平的檢測(cè)顯得尤為重要和必要。

4.7 Hcy與其他疾病 提高Hcy水平可能會(huì)影響骨密度和骨強(qiáng)度，從而影響骨健康。高Hcy水平被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也可能導(dǎo)致兒童骨骼畸形和生長(zhǎng)發(fā)育延遲；此外，Hcy水平異常與阿爾茨海默病、炎癥性腸病、慢性萎縮性胃炎等胃疾病患者都有相關(guān)關(guān)系。

總之，Hcy在人體內(nèi)的代謝過(guò)程復(fù)雜且關(guān)鍵，其水平異常與多種疾病關(guān)系密切。通過(guò)了解Hcy的代謝途徑、檢測(cè)方CcYVhPqbLXvcfvz85iy4jl6OxzU8xUjlEe+uHvyS3hE=法以及水平異常的臨床意義，我們可以更好地預(yù)防和診療相關(guān)疾病。未來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，Hcy在人體健康中的作用將得到更全面的認(rèn)識(shí)，基于Hcy水平的治療將為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供更多有效手段。

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作者介紹：路釗，碩士研究生，主管技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。

通信作者：劉辰庚，博士研究生，主任技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。E-mail：brown117@163.com