【摘要】目的 探討利拉魯肽聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療對(duì)2型糖尿病（T2DM）合并骨質(zhì)疏松（OP）患者血糖控制、骨密度（BMD）指標(biāo)的改善作用，為臨床提高該疾病的治療效果提供參考依據(jù)。方法 選取2020年1月至2023年1月張家港市第五人民醫(yī)院收治的T2DM合并OP患者191例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，均接受胰島素注射、口服維生素、鈣劑等常規(guī)治療，對(duì)照組（95例，聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療）和觀察組（96例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療）。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。觀察比較兩組患者治療3個(gè)月后臨床療效，治療前與治療3個(gè)月后血糖、BMD指標(biāo)變化，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效高于對(duì)照組；與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血清趨化素水平均降低，且觀察組均較對(duì)照組更低，股骨頸、腰椎L1～4 BMD水平均升高，且觀察組均較對(duì)照組更高（均P<0.05）；治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 利拉魯肽聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療T2DM合并OP患者臨床效果顯著，可有效控制血糖，提高BMD，進(jìn)一步改善患者預(yù)后，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】利拉魯肽 ; 唑來(lái)膦酸 ; 2型糖尿病 ; 骨質(zhì)疏松 ; 血糖 ; 骨密度

【中圖分類(lèi)號(hào)】R758.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.12.0042.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.013

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，患者在糖尿病病理生理過(guò)程中出現(xiàn)骨量減少及骨骼微結(jié)構(gòu)破壞，會(huì)致使患者發(fā)生骨質(zhì)疏松（OP），OP的發(fā)生還會(huì)提高患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且致殘率較高[1]。目前臨床對(duì)于此類(lèi)患者治療的基本原則為積極穩(wěn)定血糖、改善骨密度（BMD）。唑來(lái)膦酸能夠抑制破骨細(xì)胞、抑制骨細(xì)胞的重吸收，對(duì)于改善OP癥狀、預(yù)防骨折等并發(fā)癥發(fā)生效果較好，但長(zhǎng)期、大劑量使用可能引起高鈣血癥等，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[2]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物，對(duì)胰島素β細(xì)胞的再生、修復(fù)過(guò)程有著促進(jìn)作用，隨著研究的不斷深入，其對(duì)骨代謝水平也能產(chǎn)生較好的調(diào)節(jié)效果[3]?；诖耍狙芯恐荚谔接懤旊穆?lián)合唑來(lái)膦酸治療T2DM合并OP患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2023年1月張家港市第五人民醫(yī)院收治的T2DM合并OP患者191例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組（95例）和觀察組（96例）。對(duì)照組患者中男性51例，女性44例；年齡55～75歲，平均（65.33±4.11）歲；T2DM病程3～8年，平均（4.53±1.52）年；BMI 19～28 kg/m2，平均（26.22±1.07） kg/m2；入院時(shí)空腹血糖（FBG）7.2～9.6 mmoL/L，平均（8.52±1.07） mmoL/L。觀察組患者中男性53例，女性43例；年齡56～76歲，平均（64.89±4.02）歲；T2DM病程2～7年，平均（4.66±1.45）年；BMI 20～28 kg/m2，平均（25.93±1.24） kg/cm2；入院時(shí)FBG 7.2～9.8 mmoL/L，平均（8.48±1.09） mmoL/L。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》 [4]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》 [5]中OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合上述診斷；⑵超過(guò)1個(gè)部位骨密度T值 ≤-2.5；⑶初次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑵長(zhǎng)期應(yīng)用激素類(lèi)藥物；⑶Ⅰ型糖尿病。本研究經(jīng)張家港市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者或家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療，早、晚餐前15 min皮下注射門(mén)冬胰島素30注射液（中國(guó)諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20217010，規(guī)格：100 U/mL，3 mL/支），劑量0.3～0.5 U/kg體質(zhì)量，2次/d；予以靜脈滴注600 mg維生素D3注射液[江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021403，規(guī)格：1 mL∶15 mg（60萬(wàn)單位）]，1次/d；口服骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格：0.25 μg/粒]，1次/d，0.25 μg/次，早餐或晚餐后口服，同時(shí)患者需進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)方面調(diào)節(jié)，飲食：需攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡飲食，同時(shí)需戒煙、限酒，少喝咖啡和濃茶；運(yùn)動(dòng)：根據(jù)個(gè)人情況選擇適合自己的運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，如散步、慢跑、拉伸、太極拳等，可多種運(yùn)動(dòng)方式結(jié)合，做到循序漸進(jìn)，長(zhǎng)期堅(jiān)持。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受唑來(lái)膦酸注射液[河北仁合益康集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20233205，規(guī)格：100 mL∶5 mg] 5 mg，與100 mL 0.9%氯化鈉注射液混合后靜脈滴注，30 mL/h，一次性滴注完畢（研究周期內(nèi)僅給藥1次）。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，皮下注射利拉魯肽注射液（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20230066，規(guī)格：3 mL∶18 mg），0.6 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療3個(gè)月后依據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥康復(fù)干預(yù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》 [6]評(píng)估兩組患者骨質(zhì)疏松改善情況，顯效：與治療前比，正位腰椎1～4（L1～4）部位BMD上升或下降<30%；有效：與治療前比，BMD下降30%～60%；無(wú)效：與治療前比，BMD下降>60%?？傆行?顯效率+有效率。⑵血糖控制。采集兩組患者治療前及治療3個(gè)月后的清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min）取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（長(zhǎng)春賽諾邁德醫(yī)學(xué)技術(shù)有限責(zé)任公司，型號(hào)：SUNMATIK-6020）檢測(cè)血清FBG、空腹胰島素（FINS）水平，另采集兩組患者空腹肘靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀（無(wú)錫博慧斯生物醫(yī)藥科技有限公司，型號(hào)：A1C-EXP M11）測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c），并采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。⑶BMD指標(biāo)。分別于治療前及治療3個(gè)月后采集兩組患者空腹肘靜脈血3 mL，離心處理同⑵，取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)趨化素水平，采用雙能X線骨密度儀（北京通用電氣華倫醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：Prodigy Pro）測(cè)定兩組患者股骨頸、腰椎L1～4 BMD水平。⑷不良反應(yīng)。觀察記錄治療期間兩組胃腸脹氣、惡心、發(fā)熱、腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（胃腸脹氣+惡心+發(fā)熱+腹瀉）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血糖控制比較 與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低，且觀察組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者BMD指標(biāo)比較 與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者血清趨化素水平均降低，且觀察組較對(duì)照組更低，股骨頸、腰椎L1～4 BMD水平均升高，且觀察組均較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

T2DM合并OP患者骨量減少、骨強(qiáng)度驟減、脆性升高，骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，改善機(jī)體血糖代謝聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物是T2DM合并OP患者的主要治療方案。唑來(lái)膦酸是臨床治療骨質(zhì)疏松癥常用的藥物，對(duì)破骨細(xì)胞活性具有較為良好的阻抑作用，可預(yù)防骨質(zhì)疏松。利拉魯肽可抑制胰高血糖素釋放的作用，同時(shí)，利拉魯肽還通過(guò)下丘腦攝食中樞的GLP-1受體和胃壁GLP-1受體的激活，延緩胃排空，抑制患者食欲，進(jìn)而減少患者飲食的攝入，控制血糖水平，且該藥可直接作用于肝臟，發(fā)揮抑制肝糖輸出的作用從而達(dá)到調(diào)控血糖的作用[7-8]。

趨化素主要參與骨代謝調(diào)節(jié)，有利于維持骨代謝平衡；對(duì)T2DM合并OP患者正位腰椎L1～L4及左側(cè)股骨頸進(jìn)行BMD檢查可以準(zhǔn)確檢查骨質(zhì)疏松程度，可預(yù)測(cè)骨折危險(xiǎn)性。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效高于對(duì)照組，與治療前比，治療3個(gè)月后觀察組患者血清趨化素水平較對(duì)照組更低，股骨頸、腰椎L1～4 BMD水平均較對(duì)照組更高，這提示常規(guī)治療聯(lián)合利拉魯肽與唑來(lái)膦酸，可有效增強(qiáng)患者骨密度，治療效果更佳。利拉魯肽可調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而加速骨細(xì)胞增殖，有效啟動(dòng)并增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖還可增加成骨細(xì)胞數(shù)量、抑制破骨細(xì)胞活性，與常規(guī)治療及唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療更能增強(qiáng)其治療效果[9]。

84d632365b5bf89fb0a1ba28e163378162b0e180004ea6cf8945e5cef0c2b395本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療3個(gè)月后觀察組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR均較對(duì)照組更低，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示常規(guī)治療聯(lián)合利拉魯肽與唑來(lái)膦酸T2DM合并OP患者可有效控制其血糖水平，且安全性良好。分析其原因可能為利拉魯肽能夠提升機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，從而更好地控制患者血糖，有效改善因血糖過(guò)高所引起的骨細(xì)胞障礙情況，緩解高血糖對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞平衡的影響，可促進(jìn)新生骨小梁形成、增加骨小梁厚度，進(jìn)而改善OP程度，且還可改善高糖高脂環(huán)境，改善胰島素抵抗，減少糖基化終末產(chǎn)物沉積，促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)，可有效啟動(dòng)并增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖、分化，提升骨密度[10]。

綜上，利拉魯肽聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療T2DM合并OP患者可控制血糖水平，提高BMD，治療效果顯著，安全性好，值得進(jìn)一步加強(qiáng)推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

FOBELO M J， SANCHEZ S. Adherence and preference of intravenous zoledronic acid for osteoporosis versus other bisphosphonates[J]. Eur J Hosp Pharm， 2019， 26（1）： 4-9.

林家民， 李娟， 張帆. 唑來(lái)膦酸鈉聯(lián)合碳酸鈣D3片治療骨質(zhì)疏松癥的療效及其骨生化指標(biāo)的變化[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2021， 50（6）： 756-760.

白婧， 代嘉， 高倩， 等. 利拉魯肽治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者血清趨化素水平和骨密度變化的研究[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2020， 28（3）： 207-210.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中華糖尿病雜志， 2018， 10（1）： 4-67.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志， 2017， 10（5）： 413-443.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分會(huì)， 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松康復(fù)分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥康復(fù)干預(yù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志， 2019， 41（1）： 1-7.

李麗萍， 李龐敏， 薛升奎， 等. 利拉魯肽聯(lián)合唑來(lái)磷酸治療初診T2DM合并OP的療效及對(duì)患者骨代謝、骨密度指標(biāo)的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2022， 33（21）： 2730-2733.

劉燕， 董志明， 余瑞芬， 等. 唑來(lái)磷酸聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床價(jià)值分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2021， 15（10）： 185-187.

李毅， 何勝?gòu)?qiáng)， 魯沁， 等. 唑來(lái)磷酸聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床價(jià)值[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志， 2020， 48（7）： 817-820.

范曉霞， 姚勇利， 胡耀嘉， 等. 利拉魯肽聯(lián)合阿法骨化醇治療老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的療效及對(duì)骨保護(hù)蛋白、Apelin-13的效果觀察[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2020， 28（5）： 341-344.

作者簡(jiǎn)介：何正文，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌。

通信作者：鄂維琴，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌。E-mail：25930429@qq.com