【摘要】目的 探討結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）的發(fā)生和發(fā)展，與血清腫瘤標(biāo)志物、25-羥維生素D [25-（OH）D]的表達(dá)水平之間的相關(guān)性，為提高CTD-ILD患者的治療效果提供依據(jù)。方法 選取2021年5月至2022年8月期間于麻城市人民醫(yī)院收治的80例結(jié)締組織病患者開(kāi)展前瞻性研究，根據(jù)是否合并間質(zhì)性肺疾病，劃分為CTD-noILD組（40例，結(jié)締組織病不合并相關(guān)間質(zhì)性肺?。┖虲TD-ILD組（40例，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。涣硗?，選取30例同期在院內(nèi)進(jìn)行健康體檢的健康志愿者作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象均實(shí)施血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D及血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）檢查。比較3組研究對(duì)象的血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D及ESR、CRP水平；分析血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關(guān)性。結(jié)果 與對(duì)照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類(lèi)抗原199（CA199）及ESR、CRP水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組；25-（OH）D水平均降低，且CTD-ILD組低于CTD-noILD組；經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關(guān)性；25-（OH）D與ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)（均P<0.05）。結(jié)論 相較于CTD-noILD，CTD-ILD患者血清腫瘤標(biāo)志物水平升高，25-（OH）D水平降低，且血清CEA、CYFRA21-1、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關(guān)，25-（OH）D與ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)締組織病 ; 間質(zhì)性肺病 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 25-羥維生素D

【中圖分類(lèi)號(hào)】R563.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.12.0110.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.035

結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）是一組以特定的結(jié)締組織病為基礎(chǔ)的肺部疾病，種類(lèi)多且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及免疫系統(tǒng)的異常激活，主要侵犯包括肺泡和小支氣管周?chē)拈g質(zhì)，可破壞肺間質(zhì)的炎癥、纖維化及肺泡結(jié)構(gòu)。CTD-ILD患者可能表現(xiàn)為呼吸急促、乏力、干咳、胸痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可影響肺功能，甚至危及生命。科學(xué)有效的輔助診斷方法，對(duì)疾病診治至關(guān)重要，血清腫瘤標(biāo)志物是一種可以在血液中檢測(cè)到的特定蛋白或物質(zhì)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程中呈現(xiàn)不同的異常表達(dá)形式。有研究指出，CTD-ILD患者雖然無(wú)惡性腫瘤，但也存在血清腫瘤標(biāo)志物的高表達(dá)，檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）等腫瘤標(biāo)志物的水平可能為臨床診斷提供有價(jià)值的依據(jù)[1]。維生素D作為一種激素，具有調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝的作用，25-羥維生素D [25-（OH）D]是維生素D的體內(nèi)主要存在形式，臨床可通過(guò)檢測(cè)25-（OH）D的水平，了解患者維生素D的水平。近年來(lái)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的低表達(dá)與肺功能損傷、炎癥等有一定的關(guān)系，而CTD-ILD患者的肺功能受損、炎癥反應(yīng)，25-（OH）D也存在異常[2]?；诖?，本研究旨在探討血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D水平與CTD-ILD的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年5月至2022年8月期間于麻城市人民醫(yī)院收治的80例結(jié)締組織病患者開(kāi)展前瞻性研究，根據(jù)是否合并間質(zhì)性肺疾病，劃分為CTD-noILD組（40例，結(jié)締組織病不合并相關(guān)間質(zhì)性肺病）與CTD-ILD組（40例，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病），另外，選取30例同期在院內(nèi)進(jìn)行健康體檢的健康志愿者作為對(duì)照組。對(duì)照組研究對(duì)象中男性15例，女性15例；年齡28～78歲，平均（58.65±3.54）歲。CTD-nILD組患者中男性25例，女性15例；年齡28～78歲，平均（59.96±3.64）歲。CTD-ILD組患者中男性22例，女性18例；年齡27～79歲，平均（61.54±3.88）歲。3組研究對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴所有患者符合《混合性結(jié)締組織病的診治》 [3]中結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且CTD-ILD組同時(shí)符合《2018中國(guó)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》 [4]中間質(zhì)性肺病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵CTD-ILD組和CTD-noILD患者行肺部影像學(xué)檢查，明確合并ILD或者單純CTD；⑶對(duì)照組志愿者身體健康，體檢結(jié)果正常；⑷意識(shí)、精神狀態(tài)良好，可正常溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有確切病原學(xué)依據(jù)的感染性肺部病變；⑵合并有嚴(yán)重臟器功能不全；⑶由職業(yè)、環(huán)境及藥物因素等原因造成的肺部病變。麻城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)此研究實(shí)施，患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 ⑴血清腫瘤標(biāo)志物水平：抽取所有研究對(duì)象晨起空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，以化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號(hào)：cobas e411型]檢測(cè)血清CEA、CA125、CA153、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類(lèi)抗原199（CA199）水平。⑵血清25-（OH）D水平及臨床指標(biāo)：采血和制備血清方法同⑴，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清25-（OH）D、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用血細(xì)胞分析儀（深圳市帝邁生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：D1-CRP）檢測(cè)血沉（ESR）水平。⑶相關(guān)性分析：采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 與對(duì)照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組研究對(duì)象血清25-（OH）D及ESR、CRP水平比較 與對(duì)照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清25-（OH）D水平均更低，CTD-ILD組低于CTD-noILD組；CTD-noILD組和CTD-ILD組患者ESR、血清CRP水平均升高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP水平的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199水平與ESR、CRP水平均呈正相關(guān)性；25-（OH）D水平與ESR、CRP水平均呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

CTD-ILD是一類(lèi)影響結(jié)締組織的自身免疫性疾病，患者肺間質(zhì)呈現(xiàn)不同程度損傷，臨床可有呼吸困難、胸痛等表現(xiàn)，其癥狀和嚴(yán)重程度因患者的結(jié)締組織病種類(lèi)、病情進(jìn)展而異。CTD-ILD是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜、病因多樣的疾病，疾病常伴隨著免疫功能的異常，以及炎癥和纖維化等病理生理過(guò)程的發(fā)生，在診斷過(guò)程中，通常基于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)分析、生化指標(biāo)檢測(cè)及肺功能等相結(jié)合。CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199、25-（OH）D等指標(biāo)通常被用來(lái)評(píng)估腫瘤、炎癥及免疫功能等方面的情況[5]，雖然其主要被應(yīng)用于癌癥的診斷和監(jiān)測(cè)，但在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，這些指標(biāo)可能反映了機(jī)體免疫功能的狀態(tài)，對(duì)于評(píng)估疾病的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度具有一定的指導(dǎo)意義，其在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的水平可能發(fā)生改變；且這些指標(biāo)在炎癥和纖維化過(guò)程中可能發(fā)生變化，因此可能作為評(píng)估CTD-ILD病情的輔助指標(biāo)[6-7]。本研究通過(guò)對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行分析，可以更全面地評(píng)估患者的病情和預(yù)后。

通常情況下，腫瘤標(biāo)志物的升高可能與腫瘤的存在或進(jìn)展相關(guān)，而炎癥指標(biāo)的增加可能反映了機(jī)體對(duì)疾病狀態(tài)的反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解CTD-ILD患者的疾病特征及其與腫瘤和炎癥之間的關(guān)系[8]。結(jié)締組織病患者普遍存在25-（OH）D水平降低情況，25-（OH）D水平降低與ESR、肺功能障礙密切相關(guān)[9]。主要原因是，維生素D水平的下降，會(huì)造成金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)失去平衡，導(dǎo)致肺部纖維化的發(fā)生。CRP是一種可作為全身性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，結(jié)締組織病患者機(jī)體免疫系統(tǒng)可發(fā)生異常變化，常伴隨炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)ESR可大致推測(cè)疾病的發(fā)展，CTD-ILD患者CRP及ESR水平較健康人群呈明顯升高趨勢(shì)[10]。本研究中，與對(duì)照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199及ESR、CRP水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組；25-（OH）D水平均降低，且CTD-ILD組低于CTD-noILD組，這提示血清腫瘤標(biāo)志物水平、25-（OH）D及ESR、CRP可作為CTD-ILD診斷和評(píng)估的指標(biāo)。

進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199水平與ESR、CRP均呈正相關(guān)，25-（OH）D與ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)，這表明這些腫瘤標(biāo)志物的升高可能與疾病的炎癥程度有關(guān)。究其原因，CEA是具有人類(lèi)胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其水平不但在惡性腫瘤中有所上升，在肺部疾病、肝炎等炎癥性疾病中也有明顯的高表達(dá)。CA153在肺炎性結(jié)節(jié)和肺癌組織中呈高表達(dá)。CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，來(lái)自體腔上皮細(xì)胞，一般作為卵巢上皮癌的腫瘤標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型間質(zhì)性肺疾病中，CA125水平在間質(zhì)性肺疾病患者血清表達(dá)水平高于社區(qū)獲得性肺炎[11]。CA199是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，在血清中以唾液黏蛋白的形式存在，在不同類(lèi)型間質(zhì)性肺疾病中可出現(xiàn)明顯地升高，有研究顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病中血清CA199水平高于析類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組[12]，提示CA199可作為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷的研究指標(biāo)。CTD-ILD患者中的肺組織存在著的炎癥，故CRP、ESR等明顯上升，因此，上述腫瘤標(biāo)志物與炎癥因子呈正相關(guān)。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，雖然能在肺癌的診斷中具有明顯的意義，但在肺炎、支氣管炎等炎癥疾病中，指標(biāo)水平處于正常的范圍內(nèi)，其指標(biāo)與ESR、CRP未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。

此外，本研究中，25-（OH）D水平與ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)，這表明維生素D的缺乏可能與彌漫性間質(zhì)性肺疾病的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用可能是25-（OH）D與ESR、CRP負(fù)相關(guān)的關(guān)鍵，維生素D能夠抑制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子是促進(jìn)炎癥反應(yīng)和提高ESR、CRP水平的重要因素。因此，較高的

25-（OH）D水平可能通過(guò)減少這些促炎因子的產(chǎn)生，降低炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致ESR和CRP水平降低。此外，維生素D不足可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）功能下降，從而無(wú)法有效抑制自體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和組織損傷，反映在ESR和CRP的升高上。由此可見(jiàn)，25-（OH）D水平與ESR、CRP的負(fù)相關(guān)關(guān)系在CTD-ILD中可能通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用來(lái)解釋。維生素D通過(guò)抑制促炎癥細(xì)胞因子、改善Tregs功能和減少肺部炎癥與纖維化，減輕結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病的炎癥和組織損傷，最終反映為ESR、CRP水平的下降[13]。

綜上，相較于CTD-noILD，CTD-ILD患者血清腫瘤標(biāo)志物水平升高，25-（OH）D水平降低，且血清CEA、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關(guān)，25-（OH）D水平與ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)，提示上述指標(biāo)可作為彌漫性間質(zhì)性肺疾病的早期診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

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作者簡(jiǎn)介：喻艷，大學(xué)本科，主管技師，研究方向：免疫、生化檢驗(yàn)。

通信作者：姚霏，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。E-mail：460937576@qq.com