【摘 要】 目的：探討參山藥膳治療癌因性疲乏的臨床療效及作用機(jī)制。方法：60位癌因性疲乏（CRF）患者，隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組常規(guī)對癥治療。治療組常規(guī)對癥治療及參山藥膳。服用4周，觀察服藥后Piper疲乏修訂量評(píng)分、多維疲勞量表評(píng)分及中醫(yī)證候量表評(píng)分情況。依托TCMSP數(shù)據(jù)庫、GeneCards獲取參山藥膳與CRF的疾病靶點(diǎn)，構(gòu)建蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并對靶標(biāo)進(jìn)行GO及KEGG分析。結(jié)果：治療后兩組的Piper評(píng)分、多維疲勞量表評(píng)分及中醫(yī)證候量表評(píng)分均較前下降，其中治療組較對照組更低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果顯示，參山藥膳治療癌因性疲乏的核心靶點(diǎn)主要在于包括AKT1、TP53、TNF、EGFR、IL-6等。KEGG分析其主要通路為TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路。結(jié)論：參山藥膳可以緩解癌因性疲乏患者的疲乏程度，提高患者生活質(zhì)量。其改善癌因性疲乏的作用機(jī)制可能與抑制炎癥細(xì)胞因子分泌相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 參山藥膳；中醫(yī)藥；癌因性疲乏；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，炎癥因子

【中圖分類號(hào)】R255.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）12-0102-08

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.12.zgmzmjyyzz202412023

A Preliminary Study on the Efficacy and Mechanism of Shenshan Medicated Diet in Improving Cancer-Related Fatigue

LI Jing1 ZENG Zhichun1 SU Zhao1 CAO Wen2*

1.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

2. The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Chagnsha 410005，China

Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy and mechanism of Shenshan medicinal diet in the treatment of patients with qi-deficiency cancer-related fatigue （CRF）.Methods Sixty patients with CRF were randomly divided into control group and observation group， with 30 cases in each group. The control group was treated symptomatically. Observation group routine symptomatic treatment + Shenshan medicated diet. After taking the medicinal diet for 4 weeks， Piper Fatigue Scale， multidimensional fatigue scale score and TCM syndrome scale score were observed. The active chemical components and targets of Shenshan medicinal diet were retrieved from the TCMSP database， and GeneCards obtained CRF disease targets. Constructing the protein-protein interaction （PPI） network. Gene ontology （GO） function and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway enrichment analysis of common targets.Results The scores of Piper Fatigue Scale and multidimensional fatigue scale in the two CRF groups after treatment decreased compared with the previous score， and the observation group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The core targets included serine/threonine-protein kinase （AKT1），tumor protein 53，tumor necrosis factor（TNF），epidermal growth factor receptor（EGFR），Interleukin 6（IL-6）. The main pathways of KEGG’s analysis are TNF signaling pathway and IL-17 signaling pathway.Conclusion Shenshan medicinal diet can alleviate the fatigue degree of patients with cancer-related fatigue and improve the quality of life of patients. Its mechanism of action in improving cancer-related fatigue may be related to inhibition of inflammatory cytokine secretion.

Key words：Shenshan Medicinal Diet; Chinese Medicine;Cancer-related Fatigue;Network Pharmacology;Inflammatory Factors

2022年 2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新的癌癥數(shù)據(jù)，據(jù)統(tǒng)計(jì)2016年我國癌癥新發(fā)病例為406.4萬。根據(jù)報(bào)告數(shù)據(jù)估算，我國平均每天有1.11萬人被診斷為新發(fā)癌癥［1］。癌癥已成為威脅人類健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，發(fā)病率逐年增加。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及醫(yī)療手段的改善，癌癥的治療重點(diǎn)也在不斷變化，由最大程度延長患者生存周期轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣呱钯|(zhì)量。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是腫瘤患者最為常見的伴隨癥狀之一，持續(xù)時(shí)間較長并貫穿于腫瘤的的全過程，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量［2］。癌因性疲乏指患者在腫瘤治療過程中一種主觀感受，與患者的近段時(shí)間活動(dòng)量不相關(guān)，與腫瘤或腫瘤的治療相關(guān)，嚴(yán)重妨礙日常生活［3］。CRF發(fā)病機(jī)制，目前尚無定論，其治療方法無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前其治療主要采用皮質(zhì)類固醇激素或中樞興奮劑，但療效欠佳且不良反應(yīng)眾多。近年來，中醫(yī)藥在治療CRF方面取得了一定成果，為CRF的治療提供了更多思路。我國藥膳食療文化源遠(yuǎn)流長，中醫(yī)藥膳是在中醫(yī)相關(guān)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，利用傳統(tǒng)及現(xiàn)代的加工技術(shù)，將傳統(tǒng)中藥與食物按照相關(guān)組方配伍而成，具有獨(dú)特的色、香、味、形、效［4］。本研究通過選取60位CRF的患者，觀察其服用參山藥膳前后相關(guān)評(píng)分的變化，進(jìn)一步證實(shí)參山藥膳治療CRF的療效。同時(shí)，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測參山藥膳治療CRF的相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年12月至2022年9月共納入湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤血液科、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤四科住院CRF患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將60位患者分為對照組和治療組，每組各30例。治療組男性20例，女性10例；年齡在44～81歲之間，其平均年齡為（65.67±8.45）歲；納入患者中，臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期4例，Ⅲ期12例，Ⅳ期12例；腫瘤類型肺癌15例，胃癌1例，腸癌3例，宮頸癌3例，胰腺癌1例，鼻咽癌2例，乳腺癌3例，食管癌2例。對照組男性17例，女性13例；年齡在46～80歲之間，平均年齡為（66.10±9.42）歲；納入患者中，臨床分期Ⅰ期3例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期17例；腫瘤類型肺癌14例，胃癌3例，腸癌3例，宮頸癌2例，胰腺癌3例，鼻咽癌1例，乳腺癌2例，食管癌2例。本研究已通過湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審20191018號(hào)），所有患者知情同意，親自或由家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版（ICD-10）CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，其臨床表現(xiàn)為過去一月內(nèi)，反復(fù)出現(xiàn)疲乏癥狀且持續(xù)2 周以上，伴以下表現(xiàn)中的5個(gè)或以上：①全身乏力或肢體沉重；②注意力無法集中；③情緒異常，低落、挫折感、善悲等；④睡眠異常，失眠或嗜睡；⑤睡眠后仍不能恢復(fù)精力；⑥活動(dòng)困難，既往能勝任的日常活動(dòng)現(xiàn)難以完成；⑦興趣低下；⑧短期記憶力下降；⑨疲乏癥狀持續(xù)數(shù)小時(shí)不能緩解。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷的實(shí)體瘤患者且不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的帶瘤患者；②符合CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡易疲乏評(píng)估量表（BF1）疲勞達(dá)輕度及以上；③中醫(yī)辨證為氣虛證；④年齡≥18歲，≤80歲，性別不限；⑤卡氏評(píng)分在60分以上；⑥預(yù)計(jì)生存期三個(gè)月及以上；⑦無疲勞的其他原因，如無法控制的疼痛、失眠和甲狀腺功能減退等；無精神疾病和認(rèn)知障礙，語言表達(dá)清楚；⑧告知患者，患者同意接受相關(guān)檢查、治療并參與此次臨床療效評(píng)價(jià)，同時(shí)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并器質(zhì)性心腦血管疾病，嚴(yán)重的呼吸、血液、泌尿、神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎诤喜?yán)重感染、水電解質(zhì)紊亂；③診斷明確的精神或心理疾病，包括認(rèn)知障礙、焦慮抑郁證等；④語言溝通障礙或其他原因無法配合隨訪及檢查；⑤依從性差、無法合作者；⑥對本研究處方中的任一中藥成分過敏。

1.4 方法

1.4.1 臨床研究 對照組給與常規(guī)的腫瘤綜合治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上，服用參山藥膳（組方：人參、茯苓、山藥、枸杞子、桑椹、玫瑰花）。參山藥膳由湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心研制，湖南至真生物科技有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：SS20200719。規(guī)格10 mL/袋，每次口服1袋，每天3次，連服4周。

1.4.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

1.4.2.1 藥物及疾病靶點(diǎn)篩選 以人參、茯苓、山藥、枸杞子、桑葚、玫瑰花為關(guān)鍵詞，在TCMSP數(shù)據(jù)庫（http：//tcmsp-e.com/tcmsp.php）［6］中以O(shè)B值（口服生物利用度）≥30%、DL（類藥性）≥0.18為篩選條件進(jìn)行檢索，最終確定參山藥膳活性成分及靶點(diǎn)。將藥物靶點(diǎn)通過UniPort數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）［7］轉(zhuǎn)換為Gene Symbol，刪除重復(fù)值，最終結(jié)果即為活性成分的預(yù)測靶點(diǎn)。以“Cancer-related fatigue”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫 [BF]https：//www.genecards.org/ [BFQ]）［8］進(jìn)行疾病靶點(diǎn)的檢索。取score中位數(shù)為截點(diǎn)為疾病靶點(diǎn)基因篩選的標(biāo)準(zhǔn)，建立CRF靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。檢索日期截止2023年3月1日。

1.4.2.2 篩選共同靶點(diǎn) 利用Venny 2.1得出參山藥膳與CRF疾病的共同靶點(diǎn)。

1.4.2.3 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)及GO分析、KEGG分析 將藥物疾病共有靶點(diǎn)輸入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org）［9］獲得PPI網(wǎng)絡(luò)。然后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1，構(gòu)建 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖。使用DAVID（https：//david-d.ncifcrf.gov/）［10］對藥物疾病共同靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析及京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。對富集分析進(jìn)行可視化處理，繪制KEGG富集分析氣泡圖。

1.4.2.4 構(gòu)建“藥物-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò) 利用 Cytoscape 3.9.1 構(gòu)建“藥物-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”互作網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 Piper疲乏修訂量表（The Revised Piper Fatigue Scale， PFS）［11］評(píng)分 該量表由22個(gè)條目構(gòu)成，分別從行為、情感、軀體、認(rèn)知四個(gè)維度進(jìn)行疲乏評(píng)價(jià)。每個(gè)條目共計(jì)10分（0分為無疲乏，10分最嚴(yán)重），得分總數(shù)除以條目數(shù)為最后評(píng)分值，分值越高表示疲乏程度越重。

1.5.2 多維疲勞量表（The Multidimensional Fatigue Inventory -20，MFI-20）［12］評(píng)分 該量表共計(jì)20個(gè)條目，從情緒、認(rèn)知、積極性、軀體、活動(dòng)5個(gè)維度評(píng)估疲勞程度。分值范圍為1～5。5分表示完全不符合，1分表示完全符合。分?jǐn)?shù)越高表示疲勞程度越高。

1.5.3 中醫(yī)證候量表評(píng)分 氣虛證侯測評(píng)量表參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［13］進(jìn)行擬定。共計(jì)12個(gè)條目，即體倦乏力、納呆食少、面色少華、神疲懶言等。每個(gè)條目按無、輕、中、重分別處以0～3分，每個(gè)相關(guān)項(xiàng)目分?jǐn)?shù)累積。分為臨床痊愈、顯效、有效、無效4個(gè)等級(jí)。痊愈：氣虛癥狀及其體征基本或完全消失，或證候積分減少≥95%；顯效：證候積分在70%～95%之間；有效：證候積分位于30%～70%之間；無效：證候積分＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較，采用t檢驗(yàn); 不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較，采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用 Pearson χ2 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床研究結(jié)果

2.1.1 Piper評(píng)分比較

兩組治療后較治療前評(píng)分明顯下降，治療組的各項(xiàng)積分相比對照組顯著降低，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.1.2 多維疲勞量表比較 治療后，MFI-20評(píng)分顯示，治療組和對照組評(píng)分較治療前相比均降低，其中治療組治療后評(píng)分下降更為顯著。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.1.3 中醫(yī)證候量表 治療后，兩組評(píng)分較治療前顯著下降。治療組相較于對照組下降程度更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.1.4 癌因性疲乏改善總有效率 通過對癌因性疲乏患者服用參山藥膳后進(jìn)行評(píng)估，治療組癌因性疲乏改善總有效率為83.33%，對照組癌因性疲乏的改善總有效率為66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.2.1 藥物與疾病的靶標(biāo) 篩選在TCMSP數(shù)據(jù)庫中共獲得參山藥膳254個(gè)靶點(diǎn)，GeneCards數(shù)據(jù)庫中取score中位數(shù)為截點(diǎn)，共計(jì)檢索癌因性疲乏靶點(diǎn)1 845個(gè)。將兩者輸入在線網(wǎng)絡(luò)工具繪制韋恩圖（如圖1所示）。得到149個(gè)交集靶點(diǎn)。

2.2.2 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將交集靶點(diǎn)上傳至STRING數(shù)據(jù)庫，獲得PPI網(wǎng)絡(luò)，利用Cytoscape 3.9.1 軟件中的CytoNCA 插件，基于degree參數(shù)大小構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖（如圖2所示）。節(jié)點(diǎn)隨著degree的增大而變大。Degree越大，在網(wǎng)絡(luò)中起樞紐作用可能性越大，核心靶點(diǎn)可能性越高。結(jié)果顯示AKT1、TP53、TNF、EGFR、IL-6等排名較前，可能是參山藥膳治療癌因性疲乏的核心靶點(diǎn)。

2.2.3 GO及KEGG富集分析 GO富集分析功能顯示了1 076個(gè)與CRF相關(guān)的條目，其中細(xì)胞成分（cellular components，CC）91個(gè)、152個(gè)分子功能條目（molecular functions，MF）、833個(gè)生物學(xué)過程（biological process，BP）。生物學(xué)過程主要涉及基因表達(dá)的正向調(diào)控、細(xì)胞凋亡過程的負(fù)調(diào)節(jié)、對藥物的反應(yīng)、RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡過程的正向調(diào)節(jié)、正向調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄模板化過程、對雌二醇的反應(yīng)、細(xì)胞增殖的積極調(diào)節(jié)、對缺氧的反應(yīng)等過程。分子功能條目主要涉及酶結(jié)合、相同的蛋白質(zhì)結(jié)合、蛋白結(jié)合、蛋白激酶結(jié)合、蛋白激酶活性、蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、鋅離子結(jié)合、肽酶活性、蛋白質(zhì)同二聚活性、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子活性，配體激活序列特異性DNA結(jié)等。細(xì)胞成分主要包括細(xì)胞外間隙、細(xì)胞質(zhì)、胞漿、膜筏、細(xì)胞核、線粒體等。KEGG富集分析結(jié)果顯示，參山藥膳可能通過179條相關(guān)通路治療CRF。選取前20條通路進(jìn)行可視化得到氣泡圖（如圖3所示，圖中氣泡越大、顏色越紅，表示富集基因數(shù)越多、富集程度越顯著）。剔除不相關(guān)通路后，主要涉及TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路。

2.2.4 “藥物-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建 采用 Cytoscape 3.9.1 軟件構(gòu)建“藥物-成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖（如圖4所示）。該網(wǎng)絡(luò)中涉及165個(gè)節(jié)點(diǎn)，911條邊。該網(wǎng)絡(luò)中共計(jì)涉及165個(gè)節(jié)點(diǎn)，911條邊。由該網(wǎng)絡(luò)可看出化合物含量最多是山藥，其次為枸杞及人參，茯苓、玫瑰花、桑椹所含化合物相對較少。通過該網(wǎng)絡(luò)圖可看出，參山藥膳可通過某一個(gè)靶點(diǎn)作用于多個(gè)化合物，亦可以通過多個(gè)靶點(diǎn)作用于同一個(gè)化合物。

3 討論

目前對于癌因性疲乏的治療主要為藥物及非藥物兩個(gè)方面。非藥物治療包括心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)及營養(yǎng)支持等多方面。中國癌癥相關(guān)性疲乏臨床實(shí)踐診療指南建議可采用中樞興奮劑、皮質(zhì)類固醇類激素治療癌因性疲乏［2］。然而部分研究［14-15］顯示中樞興奮劑，例如哌醋甲酯、莫達(dá)非尼等可緩解CRF，然目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。有研究［16］表明皮質(zhì)類固醇激素可以在短期內(nèi)緩解CRF患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量，然而糖皮質(zhì)激素只能在有限的時(shí)間內(nèi)使用，長期使用該類藥物治療CRF無明顯獲益，且不良反應(yīng)眾多。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的理論體系，強(qiáng)調(diào)整體觀念，認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體，在生理上相互協(xié)調(diào)，病理上相互影響，因此疾病的治療也必須從整體出發(fā)，使用相應(yīng)的整體調(diào)理方法。多項(xiàng)研究［17-20］證實(shí)，中醫(yī)藥治療CRF具有顯著臨床療效。

中醫(yī)尚無專有病名記載CRF，但根據(jù)其癥狀及體征，將其歸為“虛勞”范疇。CRF以“虛”為本，“滯”為標(biāo)［21］。脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎失封藏，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，從而“虛氣”內(nèi)生，氣血津液輸布代謝失常，形成氣滯、血瘀、痰凝等邪實(shí)“留滯”從而產(chǎn)生CRF。其病位主要涉及肝、脾、腎三臟。治療多以補(bǔ)虛為本兼顧驅(qū)邪?！端貑枴そ?jīng)脈別論》提到“飲入于胃……合于四時(shí)五臟陰陽”。李東垣提出“內(nèi)傷脾胃、百病由生”。脾胃居中焦，乃五臟氣機(jī)升降之樞紐。脾胃虛弱，可致氣血生化乏源，升降失司，氣機(jī)郁滯，久則痰瘀留滯成毒，發(fā)展為癌癥［22］。學(xué)者［23］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散聯(lián)合艾灸可緩解脾胃虛弱型CRF患者的癥狀?！案握?，罷極之本”，肝失疏泄，則氣機(jī)失調(diào)，從而影響氣血津液的運(yùn)行，導(dǎo)致臟腑筋脈失養(yǎng)出現(xiàn)乏力疲勞。儲(chǔ)真真教授在臨床實(shí)踐中采用疏肝養(yǎng)血法治療CRF，取得較好療效［24］。中國藥膳文化源遠(yuǎn)流長，據(jù)記載周朝時(shí)期就有“食醫(yī)”的存在。此后歷朝歷代的醫(yī)家對其充實(shí)完善，到明清時(shí)期，藥膳食療理論體系趨于完善。藥膳使“良藥苦口”轉(zhuǎn)變?yōu)椤傲妓幙煽凇保?5］，藥食相輔相成，二者共同達(dá)到調(diào)理氣血津液、臟腑功能的作用。參山藥膳以人參、山藥、茯苓、枸杞、桑椹、玫瑰花為原料進(jìn)行組方配伍；共奏健脾補(bǔ)腎、疏肝解郁之功。人參味甘微苦，性溫，歸心、脾、腎經(jīng)，可大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，為補(bǔ)脾氣之要藥，常用于脾虛食少、氣血虧虛、心氣不足，驚悸失眠等癥。山藥味甘性平，可益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾肺腎。茯苓，據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，其味甘、淡，性平，歸心、脾、腎經(jīng)，通過健脾、寧心安神可治療痰飲眩悸、便溏泄瀉、脾虛食少、心神不安之癥。枸杞，味甘性平，可通過滋補(bǔ)肝腎，治療由肝腎精血不足導(dǎo)致的腰膝酸痛、眩暈耳鳴等癥?！缎滦薇静荨诽岬缴ｉw于肝、心、腎經(jīng)，可滋補(bǔ)陰血、生津潤燥，治療心悸失眠、眩暈等病證?！妒澄锉静荨诽岢雒倒寤ň哂行袣饨庥糁?。以上多種藥物配伍，通過組方配伍并通過傳統(tǒng)與現(xiàn)代的加工技術(shù)制作，可健脾補(bǔ)腎、疏肝解郁，使脾胃健、腎氣充、肝調(diào)達(dá)，臟腑功能和調(diào)。本研究結(jié)果顯示，癌因性疲乏患者服用參山藥膳后，其Piper評(píng)分、多維疲勞量表（MFI-20）評(píng)分、中醫(yī)證候量表評(píng)分較治療前均下降，治療后治療組各項(xiàng)評(píng)分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

據(jù)報(bào)道，人參的有效活性成分人參皂苷具有抗腫瘤作用［26］、免疫調(diào)節(jié)功能［27］，還可放松精神，減輕術(shù)后疲勞［28］。山藥多糖為山藥的主要活性成分，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗炎、抗腫瘤等多種功效［29-31］。枸杞多糖提升抗氧化活性、調(diào)節(jié)炎性因子、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用［32-34］。茯苓酸、茯苓多糖、茯苓總?cè)频炔粌H具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷徙并誘導(dǎo)其調(diào)亡的作用，還可發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、調(diào)節(jié)炎癥因子、抗抑郁等作用［35-37］。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討參山藥膳治療癌因性疲乏的有效成分、潛在作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制。通過篩選得出參山藥膳治療CRF的潛在靶點(diǎn)254個(gè)，1845個(gè)疾病靶點(diǎn)。通過“藥物-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”發(fā)現(xiàn)槲皮素、山奈酚等為主要的活性化合物，槲皮素為枸杞、玫瑰花、桑椹共有成分。根據(jù)相關(guān)研究顯示，槲皮素可抑制炎癥細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，通過抑制COX-2的表達(dá)發(fā)揮其抗炎作用［38］。槲皮素通過PI3K/AKT/mTOR和STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡［39］。山奈酚可調(diào)節(jié)CDK1、BAX、JUN等凋亡的蛋白的表達(dá)［40］，抑制腫瘤的增殖促進(jìn)其調(diào)亡。還可通過調(diào)節(jié)與自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，如p53、Bcl-2等的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤的作用［41］。PPI網(wǎng)絡(luò)圖顯示，AKT1、TP53、TNF、EGFR、IL-6等靶點(diǎn)可能是參山藥膳治療癌因性疲乏的核心靶點(diǎn)。AKT1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的基因編碼，是一種原癌基因，若AKT1表達(dá)過低，小鼠模型的疲乏程度可顯著升高［42］。EGFR即表皮生長因子受體，是一種促癌因子，可減少新生腫瘤，延緩腫瘤的生長形成及轉(zhuǎn)移［43-44］。TP53在正常人體細(xì)胞中不表達(dá)，在惡性腫瘤細(xì)胞中可高表達(dá)，是一種十分重要的抑癌基因，主要參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞損傷修復(fù)、調(diào)亡等過程［45］。腫瘤壞死因子（TNF）是一種小分子蛋白，可參與人體系統(tǒng)炎性反應(yīng)，還可調(diào)節(jié)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞表達(dá)其他炎性因子，例如IL-6，TNF-α被公認(rèn)為是炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤的關(guān)鍵促炎因子［46］。炎性因子處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列癌因性疲乏癥狀。GO富集分顯示了1076個(gè)與CRF相關(guān)的條目，其中細(xì)胞成分91個(gè)、152個(gè)分子功能條目、833個(gè)生物學(xué)過程。KEGG富集分析結(jié)果表明參山藥膳對CRF的作用機(jī)制可能涉及179條相關(guān)通路，刪除不相關(guān)通路后，主要表現(xiàn)在IL-17信號(hào)通路及TNF信號(hào)通路。

綜上所訴，參山藥膳可明顯降低Piper疲乏評(píng)分、多維疲勞量表評(píng)分，緩解癌因性疲乏患者的疲乏程度，還可顯著降低CRF患者的中醫(yī)證候積分，緩解CRF患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。治療組癌因性疲乏改善總有效率可高達(dá)83.33%，提示參山藥膳治療癌因性疲乏的具有良好的有效性。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)參山藥膳中的有效活性成分如山奈酚、槲皮素等可能作用AKT1、TP53、TNF、EGFR、IL-6等核心靶點(diǎn)，通過TNF及 IL-17等信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子水平而發(fā)揮治療CRF的作用。為CRF的防治及進(jìn)一步藥物開發(fā)提供新的參考。

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（收稿日期：2023-09-07 編輯：徐 雯）