【摘要】 目的 探討輕型腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性以及抗血小板精準(zhǔn)治療對近期預(yù)后的影響。

方法 前瞻性納入了160例輕型腦梗死患者作為研究對象，通過隨機(jī)數(shù)表將其分為對照組和基因檢測組，各80例。對照組患者按照指南接受常規(guī)治療，而基因檢測組患者則根據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果接受個體化治療。

結(jié)果 CYP2C19基因中超快代謝占比為2.56%，快代謝占比為48.72%，中等代謝占比為38.46%，慢代謝占比為10.26%。兩組在入院時NIHSS評分上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在治療后NIHSS評分上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。入院時ADL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后ADL評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論 輕型腦梗死患者應(yīng)用基于藥物基因組學(xué)的精準(zhǔn)腦梗死二級預(yù)防治療能更有效改善神經(jīng)功能，提高日常生活能力。

【關(guān)鍵詞】 CYP2C19；氯吡格雷；輕型腦梗死；神經(jīng)功能

中圖分類號：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.002

Impact of CYP2C19 gene polymorphism and precise antiplatelet therapy on short-term prognosis in patients with mild cerebral infarction

LI Songliang1a， LIANG Datong1a， WEN Si1a， QIN Zuye1a， LIANG Chaoying1a， HUANG Xiufeng2， HUANG Cuiyan1a， WU Xiaowen1b▲， HE Wenjie1b， CHEN Hui1a

（1a. Department of Neurology， 1b. Medical Department， 1. The First People's Hospital of Qinzhou， Qinzhou 535000， Guangxi， China; 2. Center for Educational Evaluation and Teacher Development， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To explore the impact of CYP2C19 gene polymorphism and antiplatelet precision therapy on short-term prognosis in patients with mild cerebral infarction.

Methods A total of 160 patients with mild ischemic stroke were included in the study. A randomized number table was used to divide the study participants into control group and gene testing group， with 80 cases in each group. The control group were given conventional treatment according to the guidelines， while the gene testing group were given individualized treatment based on CYP2C19 gene testing results.

Results In the CYP2C19 gene， the proportion of ultra-fast metabolism was 2.56%， fast metabolism was 48.72%， moderate metabolism was 38.46%， and slow metabolism was 10.26%. Difference in NIHSS scores on admission between the two groups was not statistically significant （P>0.05）， but the difference in NIHSS scores after treatment between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in ADL scores at admission （P>0.05）， but there was statistically significant difference in ADL scores after treatment （P<0.05）.

Conclusion The application of precise secondary prevention treatment of cerebral infarction based on pharmacogenomics in patients with mild cerebral infarction can more effectively improve neurological functions and daily living abilities.

【Keywords】 CYP2C19; clopidogrel; mild cerebral infarction; neurological function

腦梗死是心腦血管疾病中最常見的一種疾病，由于腦部缺血引起腦組織供血不足，導(dǎo)致腦實質(zhì)壞死病變，常伴有神經(jīng)功能損害癥狀，與脂質(zhì)沉積、過氧化造成的動脈粥樣硬化有關(guān)［1-2］。臨床常采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分評估患者的神經(jīng)功能缺損情況，初步評估疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后［3］。輕型腦梗死為非致殘性腦卒中，早期予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可有效降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者功能預(yù)后［4-5］。氯吡格雷是一種前體藥物，進(jìn)入肝臟后大部分轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物排出體外，僅約15%轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在接受常規(guī)劑量的氯吡格雷治療后無法達(dá)到抑制血小板聚集的效果，最終導(dǎo)致心腦血管不良事件的發(fā)生，這種現(xiàn)象被稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance， CR）［6-8］。CR的確切機(jī)制尚未完全清楚，除與年齡、疾病史、患者依從性以及用藥相互作用等非遺傳因素有關(guān)外，還與代謝相關(guān)基因的多態(tài)性有關(guān)。尤其是藥物代謝相關(guān)的基因多態(tài)性與CR的相關(guān)性研究日益受到關(guān)注。

CYP2C19是一種位于肝臟細(xì)胞內(nèi)的酶，參與多種藥物的代謝過程［9-10］。CYP2C19基因上的關(guān)鍵突變位點是導(dǎo)致氯吡格雷療效差異的重要因素［11］。2022年，CYP2C19基因型和氯吡格雷治療的臨床藥物遺傳學(xué)實施聯(lián)盟指南指出，氯吡格雷在CYP2C19基因突變?yōu)楣δ苋毕菪停╨oss-of-function，LOF）患者中療效不佳。指南建議，對這些患者應(yīng)增加劑量或更換藥物，并根據(jù)不同代謝表型和基因型選擇相應(yīng)的用藥方案。這強調(diào)了基因多態(tài)性對氯吡格雷藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響［12］。然而，目前關(guān)于基因檢測在腦梗死患者中指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥對神經(jīng)功能和日常生活能力影響的研究較少。本研究旨在探討通過基因檢測指導(dǎo)腦梗死患者氯吡格雷個體化給藥對其神經(jīng)功能恢復(fù)和日常生活能力的影響，為患者的治療提供臨床用藥建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在2020年1月至2022年12月收治的缺血性腦卒中患者作為研究對象。研究方案經(jīng)欽州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2019006），患者均知情同意。研究期間共納入160例缺血性腦卒中患者，按照入院順序進(jìn)行編號。通過采用電腦生成的隨機(jī)數(shù)表，將患者分為對照組（80例）和基因檢測組（80例）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［13］中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)確診；③首次發(fā)病，無腦卒中病史；④臨床資料完整；⑤接受氯吡格雷治療且無用藥禁忌證；⑥發(fā)病至入院時間<7天；⑦入院時NIHSS首次評分≤4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝、腎或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎诤喜⒛δ墚惓?；③失訪患者。

1.3 CYP2C19 基因型檢測

基因檢測組患者入院后，取2 mL肘靜脈血進(jìn)行CYP2C19代謝基因分型檢測，具體步驟如下：①使用天根生化科技（北京）有限公司生產(chǎn)的DNA提取試劑盒提取血液DNA，并檢測其純度；②進(jìn)行藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics，PGx）測試；③將密封芯片放入賽默飛世爾科技（中國）有限公司生產(chǎn)的QuantStudio 12K芯片載體中進(jìn)行檢測；④保存結(jié)果，并導(dǎo)入Taqman基因分型軟件進(jìn)行分析。

1.4 治療方案

兩組患者入院當(dāng)日起，均按照指南［13］推薦的常規(guī)治療，實時監(jiān)測各項生命體征，完善相關(guān)檢查和NIHSS評分、日常生活活動能力（activity of daily living，ADL）評分。

1.4.1 對照組患者治療方案

按照指南予口服硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：75 mg/片，批號：20200110）聯(lián)合阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg/片，批號：200103）抗血小板治療。硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林首次給予300 mg負(fù)荷量，其后分別予75 mg和100 mg維持量，每日1次。聯(lián)合用藥連續(xù)治療3周后改為硫酸氫氯吡格雷75 mg，每日1次。

1.4.2 基因檢測組治療方案

在基因檢測結(jié)果出爐之前，檢測組患者的用藥劑量和用法與對照組相同。檢測結(jié)果出來后，根據(jù)基因檢測的藥物代謝類型，精準(zhǔn)調(diào)整治療方案：對于超快代謝類型，改為阿司匹林100 mg，每日1次；快代謝類型保持原方案不變；中等代謝類型將硫酸氫氯吡格雷劑量增至150 mg，其他不變；慢代謝類型將硫酸氫氯吡格雷改為替格瑞洛90 mg（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：90 mg/片，批號：B200013），每日2次，其他不變?？臁⒅?、慢代謝類型于3周后停用阿司匹林，其他藥物繼續(xù)按原量維持。兩組均連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)和評定標(biāo)準(zhǔn)

自住院起第90天，通過門診和住院病歷查閱等方式進(jìn)行隨訪，評估兩組患者的神經(jīng)功能和日常生活能力。神經(jīng)功能采用NIHSS評分，包含以下11個項目：意識水平（0～7分）、凝視（0～2分）、視野（0～3分）、面癱（0～3分）、上肢運動（0～8分）、下肢運動（0～8分）、肢體共濟(jì)失調(diào)（0～2分）、感覺（0～2分）、語言（0～3分）、構(gòu)音障礙（0～2分）和忽視（0～2分）?？傇u分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高代表神經(jīng)受損越嚴(yán)重。其中，0～4分為輕度腦卒中，5～15分為中度腦卒中，16～42分為重度腦卒中［14］。同時，對兩組患者進(jìn)行ADL評分，評估內(nèi)容包括進(jìn)食、穿衣、行走和大小便等10個項目。該評分表采用百分制，得分越高表示患者的個人生活能力越強。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)（n）或百分率（%）表示，組間比較用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

隨訪時間90天，共5例患者失訪（對照組3例，基因檢測組2例），隨訪成功率95.6%，最終對照組納入77例，基因檢測組納入78例。兩組患者性別、年齡、入院時間及基礎(chǔ)疾病構(gòu)成等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 基因檢測組基因型分布情況

本研究基因檢測組CYP2C19超快代謝類型、快代謝類型、中等代謝類型、慢代謝類型分別有2、38、30、8例，分別占2.56%、48.72%、38.46%、10.26%。見表2。

2.3 兩組NIHSS與ADL評分比較

兩組治療前NIHSS、ADL評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療90天后基因檢測組NIHSS評分低于對照組、ADL評分高于對照組（P<0.05），治療效果均優(yōu)于對照組。見表3。

3 討 論

CYP2C19基因具有多個等位基因，不同等位基因編碼的酶活性不同，影響氯吡格雷的代謝和藥效。目前，與氯吡格雷代謝密切相關(guān)的等位基因主要包括CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17，這與本研究檢測到的基因類型一致。本研究中，CYP2C19相關(guān)基因多態(tài)性分布為：CYP2C19超快代謝類型占2.56%，快代謝類型（CYP2C19*1/*1）占48.72%，中等代謝類型占38.46%，慢代謝類型占10.26%。該基因型分布與朱曉茹等［15］的研究存在一定差異，可能與檢測樣本量小及地域差異有關(guān)。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因編碼的酶活性下降，導(dǎo)致氯吡格雷活性不足，抗血小板效果差。而CYP2C19*17等位基因編碼的酶活性過高，導(dǎo)致氯吡格雷過度活化，增加出血風(fēng)險。因此，CYP2C19基因多態(tài)性可影響患者對氯吡格雷的反應(yīng)［16］。進(jìn)行CYP2C19基因檢測可以提前了解患者的酶活性狀態(tài)，從而個體化制訂氯吡格雷抗血小板治療方案，避免治療失敗和出血風(fēng)險增加。

最近發(fā)表在《新英格蘭雜志》的一項研究表明［17］，對于中國患者，在基因檢測結(jié)果指導(dǎo)下精準(zhǔn)調(diào)整氯吡格雷治療腦卒中具有重要意義，特別是對攜帶CYP2C19 LOF基因的腦梗死患者。然而，在基因檢測指導(dǎo)下治療腦卒中的方案并未統(tǒng)一。本研究參考最新版《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，對基因檢測組根據(jù)患者攜帶基因型分布不同采用不同的治療方案。由于超快代謝基因型有增加出血的風(fēng)險［18-19］，所以將聯(lián)合用藥改為阿司匹林單抗治療；中等代謝基因型采用雙倍劑量硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙抗治療方案；慢代謝基因型則采用替格瑞洛替代硫酸氫氯吡格雷，聯(lián)合阿司匹林的雙抗治療方案。本研究結(jié)果顯示，相比于硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林常規(guī)治療，經(jīng)基因檢測后實施精準(zhǔn)治療方案能更有效改善卒中患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力，增強患者回歸社會的信心，減少社會負(fù)擔(dān)。由于本研究隨訪時間較短，隨訪過程中均未有不良事件發(fā)生。本研究雖為前瞻性研究，但由于樣本量較小，隨訪時間較短，且為單中心研究，加上基因研究具有較強的地域性，得出的結(jié)論可能存在一定的偏移，未來應(yīng)進(jìn)行多中心、長時間、大樣本研究進(jìn)一步驗證CYP2C19基因檢測指導(dǎo)下氯吡格雷治療腦梗死對神經(jīng)功能恢復(fù)的有效性和安全性。此外，本研究未進(jìn)行血小板聚集率測定，未能研究基因檢測指導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥對血小板功能的影響，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，輕型腦梗死患者應(yīng)用基于藥物基因組學(xué)的精準(zhǔn)腦梗死二級預(yù)防治療能更有效改善神經(jīng)功能并提高日常生活能力。本研究為今后臨床上對腦梗死患者的診療方案提供一定的理論依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（Z20190112）

第一作者簡介：李松良，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：老年神經(jīng)病學(xué)，腦血管病。E-mail：275047254@qq.com

▲通信作者：伍曉雯。E-mail：645972753@qq.com

［本文引用格式］李松良，梁大桐，溫思，等.輕型腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性及抗血小板精準(zhǔn)治療對近期預(yù)后的影響［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（6）：491-495.