中圖分類號：R733；R739.6 文獻標(biāo)志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.017

EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤（Epstein-Barr virus-positive inflammatory follicular dendritic cell sarcoma，EBV+IFDCS）是一種具有低度惡性程度的罕見腫瘤，通常源自淋巴結(jié)或結(jié)外的濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell， FDC），屬于濾泡樹突狀細胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，F(xiàn)DCS）中的一種特殊類型。因其發(fā)病罕見，并且大部分病例臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)均不典型，病理鏡下形態(tài)學(xué)特點也難以與許多腫瘤相區(qū)分，容易造成誤診或漏診。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽上皮細胞來源的惡性腫瘤，最常見的組織學(xué)亞型為非角化的未分化癌，占NPC的95%以上，其發(fā)病被認為與EB病毒感染、遺傳及環(huán)境因素有關(guān)。EBV+IFDCS發(fā)病十分罕見，同時伴發(fā)NPC的病例目前尚未見報道，本病例的報道對于幫助我們了解EBV+IFDCS病理學(xué)特征、分子生物學(xué)特點、治療及預(yù)后，提高對多原發(fā)性癌的認識具有一定的參考價值。

1 病例介紹

1.1 一般資料

患者男性，33歲，因發(fā)現(xiàn)左頸部腫物就診，既往病史無特殊，專科查體左頸部觸及一大小約3 cm×5 cm腫物，質(zhì)中，鼻咽部可見異常隆起。血清EBV病毒核酸呈陽性，余血液學(xué)檢查均在正常范圍。影像學(xué)提示鼻咽軟組織腫塊影，左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大約56 mm×38 mm×44 mm（圖1A），診斷考慮鼻咽癌并鄰近結(jié)構(gòu)侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分別取頸部組織及鼻咽部組織進行活檢。

1.2 方法

腫瘤組織標(biāo)本分別經(jīng)固定液固定、取材、石蠟切片以及蘇木精-伊紅（HE）染色等步驟處理，最后顯微鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)。免疫組織化學(xué)染色所選抗體為對EBV+IFDCS診斷和鑒別有價值的及鼻咽癌診斷的相關(guān)抗體進行檢測，購買的抗體和試劑盒均來自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，原位雜交EBER檢測試劑則來源于北京中杉生物技術(shù)有限公司，按照試劑盒內(nèi)的說明書完成相關(guān)的操作步驟，均設(shè)有陽性對照。

1.3 大體及鏡下觀察

（頸部腫物）送檢灰紅結(jié)節(jié)形組織一塊，大小5.4 cm×4.0 cm×3.8 cm，表面光滑，切面灰紅、實性、質(zhì)稍軟。顯微鏡下于炎癥細胞背景中（圖1B），卵圓形或梭形細胞呈片狀、束狀排列（圖1C），瘤細胞胞界不清晰，染色質(zhì)呈空泡狀，可以觀察到小核仁，核分裂象少見，部分區(qū)域可觀察到多核巨細胞（圖1D）。（鼻咽腫物）送檢灰黃組織一塊，大小1.0 cm×0.8 cm×0.3 cm。癌細胞呈不規(guī)則巢狀分布，細胞為圓形、卵圓形或梭形，有1～2個大而明顯的核仁，胞界不清，部分細胞呈空泡狀核，核分裂象可見（圖2A）。

1.4 免疫組化結(jié)果

（頸部腫物）CD21（圖1E）、CD23（圖1F）、Vimentin、SSTR2（圖1H）、Cyclin D1均陽性，原位雜交檢測EBER陽性（圖1G），Ki-67增殖指數(shù)約50%，CK-Pan、p40、ck5/6、CD3、CD20、CD30、CD35、Bcl-2、CXCL-13均為陰性。（鼻咽腫物）CK-Pan、p40（圖2B）、p63（圖2C）、原位雜交檢測EBER均陽性（圖2D），Ki-67增殖指數(shù)約10%，CD21、CD23、CD35、Vimentin均陰性。

1.5 病理診斷

（頸部腫物）EBV陽性炎性濾泡性樹突狀細胞肉瘤。（鼻咽腫物）未分化型非角化性癌?；蛑嘏诺姆肿訖z測結(jié)果：BRAF基因二代測序未觀察到異常突變。

1.6 治療與隨訪

經(jīng)病理確診后，臨床醫(yī)生首先予針對EBV+IFDCS術(shù)后CHOP化療方案（環(huán)磷酰胺+硫酸長春新堿+鹽酸吡柔比星+醋酸潑尼松），經(jīng)兩周期的化療后評估療效為SD（疾病穩(wěn)定），現(xiàn)已開始進行針對鼻咽部NPC的GP化療方案（吉西他濱+順鉑），療程尚未結(jié)束。目前患者未見特殊不適，規(guī)律返院治療、復(fù)查。

2 討 論

2.1 臨床特點

FDCS被視為惡性程度較低的一種腫瘤，1986 年MONDA等［1］首先進行描述。與其他傳統(tǒng)型的FDCS不同，EBV+IFDCS的特點是腫瘤性FDC增生、淋巴漿細胞為主的炎癥細胞浸潤并且與EB病毒感染有關(guān)，部分病例鏡下具有炎性假瘤樣圖像特點，腫瘤細胞通常不同程度地顯示出FDC標(biāo)志物的陽性表達：如CD21、CD35、CD23、D2-40等［2］，2019年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類［3］將其命名為EBV陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤。EBV+IFDCS發(fā)病年齡廣，通常在19～82歲，女性發(fā)病率相對較高，好發(fā)于腹腔臟器中，尤其以肝臟、脾臟多見，個別病例也可發(fā)生在扁桃體、淋巴結(jié)、胃腸道等部位，大部分患者無明顯臨床癥狀，多數(shù)因體表發(fā)現(xiàn)無痛性腫大包塊就診［4］。

2.2 病理特征及診斷

由于臨床癥狀及影像學(xué)檢查缺乏明確特征，EBV+IFDCS術(shù)前診斷往往具有挑戰(zhàn)性，主要依賴于病理組織形態(tài)和免疫組化檢測結(jié)果確診。肉眼觀腫瘤多為包膜完整，邊界清楚，切面為實性結(jié)節(jié)狀腫物。其中，形態(tài)學(xué)上具有多樣性，典型的鏡下形態(tài)可見大量淋巴細胞、漿細胞為主的炎性背景下，散在分布呈編織狀或束狀排列的梭形或卵圓形腫瘤細胞，胞界不清，細胞輕度異型，核分裂象少見，可見較為經(jīng)典的腫瘤細胞與淋巴細胞混合并圍繞血管周圍排列呈袖套狀結(jié)構(gòu)，部分病例還可觀察到多核巨細胞的存在［5］。以上的形態(tài)學(xué)特點與炎性假瘤、鼻咽癌、淋巴瘤等多種腫瘤有重疊，明確診斷需結(jié)合免疫組化的表達。CD21、CD23、CD35為FDCS診斷時常用的抗體，最近有研究報道Clusterin、D2-40、EGFR、CXCL-13、γ-Synuclein、Fascin等標(biāo)志物也對FDCS的診斷顯示出較強的敏感性及特異性，腫瘤細胞總是單個或多個表達以上標(biāo)志物［6］。李劍等［7］研究認為CD21與CD35可作為FDCS首選的診斷標(biāo)志物，且兩者的聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單個使用。EBV被視為在EBV+IFDCS發(fā)病中起關(guān)鍵作用的因素，接近于所有的EBV+IFDCS通過原位雜交均表現(xiàn)出EBER陽性，這也是EBV+IFDCS這一亞型的一個重要特點。由此看來，F(xiàn)DC多個標(biāo)記抗體的聯(lián)合使用以及結(jié)合EBV的表達對該腫瘤的診斷、鑒別診斷及分型具有重要作用。本病例頸部腫物免疫組化CD21、CD23彌漫陽性，SSTR2、Cyclin D1均為陽性，而上皮來源及常見淋巴瘤的標(biāo)志物均為陰性，結(jié)合形態(tài)學(xué)特點、免疫組化的表達及原位雜交EBER陽性，最終得出診斷。

2.3 鑒別診斷

鑒于EBV+IFDCS形態(tài)與其他腫瘤有相似性，因此診斷時應(yīng)與具有相似組織學(xué)形態(tài)的以下腫瘤相鑒別：①炎性假瘤。二者的臨床表現(xiàn)和顯微鏡下的特征頗為相近，需依賴于FDC標(biāo)志物及EBER檢測進行區(qū)分。若EBER和FDC標(biāo)志物均為陰性，則傾向于炎性假瘤。若在腫瘤細胞EBER呈陽性，則不論其是否顯示FDC標(biāo)記，都應(yīng)判定為EBV+IFDCS。②經(jīng)典型FDCS。其背景中的淋巴細胞分布較散，腫瘤細胞密集程度更高；而EBV+IFDCS腫瘤細胞則呈散在或局部密集分布于大量以淋巴細胞、漿細胞為主的炎癥背景中。重要的一點是后者總是陽性表達原位雜交EBER，而在前者中罕見表達。③霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）。當(dāng)在EBV+IFDCS的炎癥背景中出現(xiàn)雙核和明顯大的核仁，易誤為R-S細胞，從而考慮HL，但HL中表達CD30、CD15、Pax-5，而FDC標(biāo)志物CD21、CD35為陰性，結(jié)合免疫組化得以區(qū)分。④鼻咽癌。NPC易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，EBV+IFDCS中部分區(qū)域空泡狀核及合體樣細胞的形態(tài)與NPC有重疊，且二者原位雜交EBER均呈陽性表達，但EBV+IFDCS中有典型的漩渦狀、束狀排列的形態(tài)，背景還有豐富的淋巴細胞、漿細胞圍繞血管排列與NPC不同，免疫組化上NPC表達上皮來源標(biāo)志物，而FDC標(biāo)志物為陰性，綜上也可鑒別。

2.4 發(fā)病機制

目前，F(xiàn)DCS的發(fā)病機制尚不明確，有學(xué)者認為腫瘤可能與Castleman病、EBV感染等因素有關(guān)。EBV是最早發(fā)現(xiàn)的與人類多種腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系的一種γ皰疹病毒，被認為是EBV+IFDCS亞型重要的病因?qū)W因素。B淋巴細胞及上皮細胞是其主要宿主細胞，在感染宿主細胞后，病毒DNA或逆轉(zhuǎn)錄合成的互補DNA以整合或環(huán)狀形式呈潛伏感染狀態(tài)存在于細胞或組織中［8］。研究證實，EBV+IFDCS中EBV的潛伏感染模式與其他EBV相關(guān)腫瘤如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T細胞淋巴瘤相似［9］，并且都是由單個EBV感染細胞的克隆擴增引起的。當(dāng)存在于細胞核中游離體的病毒基因組重新被激活時，表達各種蛋白和基因，有利于腫瘤的形成和相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。學(xué)者們［10］通過southern雜交印記試驗證實該EB病毒以單克隆的游離體形式存在，提示EB病毒感染發(fā)生于FDC 腫瘤性增生之前。在鼻咽癌的原位癌中檢測出EB病毒感染也提示感染發(fā)生在鼻咽癌發(fā)生之前［11］。本例患者同時發(fā)生頸部EBV+IFDCS伴NPC，均與EB病毒感染有關(guān)，考慮可能與EB病毒感染宿主細胞后呈潛伏感染狀態(tài)，當(dāng)機體免疫力下降時，病毒基因組被重新激活并可以無限制的繁殖，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了有利的平臺。其他因素如免疫識別能力下降、Ｂ細胞被其他病毒感染而引起增殖、繼發(fā)性基因突變或者畸形，從而導(dǎo)致了兩種腫瘤同時發(fā)生。兩種不同腫瘤在同一個體組織中遺傳及分子生物學(xué)上的相互影響和聯(lián)系尚待進一步研究明確。

2.5 相關(guān)分子通路

FDCS已有一些分子遺傳學(xué)特征被發(fā)現(xiàn)，GRIFFIN等［12］揭示了PD-L1、PD-L2以及腫瘤抑制基因涉及的NF-κB信號通路的激活，均在腫瘤的生成和演進過程中起到關(guān)鍵性的作用。在GO等［13］的研究中發(fā)現(xiàn)了40%未檢測到遺傳異?；蚓哂信R床意義的變異EBV+炎癥亞型的患者顯示BRAF V600E突變。這些分子通路的發(fā)現(xiàn)為將來FDCS的相關(guān)靶向治療提供了基礎(chǔ)。我們在本例病例中進行了BRAF基因二代測序，未觀察到有異常突變，與一些研究結(jié)果不相符，這可能與病例單一有關(guān)。對于EBV+IFDCS的分子遺傳學(xué)特征，還需要不斷探索。

2.6 治療及預(yù)后

由于EBV+IFDCS發(fā)病罕見，目前還沒有統(tǒng)一的規(guī)范化治療指南，主要治療方法為手術(shù)切除。術(shù)后是否進行放化療仍存在爭議?；熞话悴捎肅HOP方案，此外，還有ABVD、EPOCH、DHAP、ICE等多種治療方案，但總體來看效果均有限［14］。分子檢測中發(fā)現(xiàn)PD-L1、PD-L2、BRAF等基因的表達，其相應(yīng)的免疫療法也為將來的治療提供了新的希望。EBV+IFDCS有相對較好的預(yù)后，惡性程度低，但具有復(fù)發(fā)風(fēng)險，少部分病例會有區(qū)域淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移［15］。

本例病例在頸部發(fā)生EBV+IFDCS同時伴鼻咽部NPC，發(fā)病罕見，綜合患者的檢查情況，我們首先考慮頸部腫物由鼻咽部NPC轉(zhuǎn)移而來，但免疫組化除了原位雜交EBER陽性外，其余上皮來源的標(biāo)志物均陰性，同時常見的淋巴瘤標(biāo)志物也未見表達，而FDC來源的標(biāo)志物CD21、CD23彌漫陽性表達，最終該病例診斷為多原發(fā)性癌（multiple primary carcinomas，MPC）中的雙重癌。本例患者的診治過程為研究兩種疾病的關(guān)聯(lián)性和治療方法提供了新的思路，也提示我們，應(yīng)提高對罕見疾病及多原發(fā)性癌的認識?？傊珽BV+IFDCS是罕見的惡性腫瘤，同時發(fā)生鼻咽癌的病例也極罕見，需要進一步的研究和探索，我們希望通過回顧性分析該例病例及文獻復(fù)習(xí)，為廣大的臨床及病理醫(yī)生和研究者提供一些參考和啟示。

參 考 文 獻

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基金項目：廣西高校中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項目（2020KY13022）；右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中青年骨干人才項目（y20213004）；廣西臨床重點專科（病理）建設(shè)項目（桂衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2022〕21號）

第一作者簡介：黃圓葉，女，醫(yī)學(xué)學(xué)士，醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤病理。E-mail：782847967@qq.com

▲通信作者：蘇群英。E-mail：suqunying201809@163.com

［本文引用格式］黃圓葉，林潔，黎俊楠，等.頸部EBV陽性炎性濾泡樹突狀細胞肉瘤伴鼻咽癌1例［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（6）：573-576.

【關(guān)鍵詞】 濾泡樹突狀細胞肉瘤；鼻咽癌；多原發(fā)性癌；EB病毒