【關鍵詞】 外泌體；宮腔粘連；作用機制

中圖分類號：R711.7 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.015

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是宮腔良性疾病，但治療的效果較差，對生育功能影響較大，嚴重影響女性的生殖生理及身心健康。IUA發(fā)生的主要病理機制是子宮內(nèi)膜纖維化和瘢痕形成［1］。目前主要以手術治療為主，但中、重度IUA因粘連緊密，術后約有60%的機會宮腔再粘連［2］，因此術后的輔助治療很關鍵，研究者們提出激素、干細胞、宮內(nèi)節(jié)育器、子宮球囊支架、子宮內(nèi)膜類器官等方法［3-7］。外泌體（EVs）是一種細胞外囊泡，廣泛分布在尿液、血液、母乳和唾液等體液中［8］，EVs經(jīng)胞吐作用從細胞中分泌出來，通過在不同細胞間轉運因子和調(diào)節(jié)受體細胞中的生物途徑參與多種生理和病理過程，如炎癥、免疫紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥［9］。已有研究表明，EVs與IUA之間存在相關性，但確切的機制尚未明了，本綜述旨在探討EVs在IUA中的作用機制及研究進展。

1 EVs的概述

EVs是一種細胞外小囊泡，具有30～150 nm厚度的脂質(zhì)雙層結構［10］，幾乎所有的哺乳動物細胞類型均可分泌，雖然來源分布各不相同，但電鏡下均為典型的杯狀結構［11］。EVs最初是在1978年由FRIEND及其同事發(fā)現(xiàn)［12］，之后逐漸在小鼠和豬的實驗中證實存在［13-14］。僅僅20年后，就被正式證明EVs不僅存在，而且還可以通過促進血管生成、腫瘤侵襲和免疫逃逸來影響腫瘤進展［15］。不僅在腫瘤研究上發(fā)現(xiàn)EVs，早期也發(fā)現(xiàn)在孕婦體內(nèi)EVs水平高于正常女性，與孕婦體內(nèi)胎盤分泌EVs有關，這也為發(fā)育中的胎兒建立免疫特權［16］。這些發(fā)現(xiàn)也使EVs在女性生殖系統(tǒng)中的研究逐漸增多。有學者發(fā)現(xiàn)奶牛的早期胚胎丟失率很高，在研究奶牛子宮內(nèi)膜功能時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細胞能分泌EVs，是奶牛成功妊娠所必需的［17］，之后很多學者在牛、羊等的子宮內(nèi)膜中均發(fā)現(xiàn)有EVs［18-19］。隨著EVs抗炎等相關機制的發(fā)現(xiàn)，研究者們認為EVs與IUA的子宮內(nèi)膜修復有很大的關聯(lián)，主要通過抗子宮內(nèi)膜纖維化發(fā)揮作用，并且被大量挖掘［20-23］，甚至很多研究開始提出將EVs與水凝膠或其他生物材料合用，能增強EVs恢復正常子宮內(nèi)膜的作用［24-28］。但目前具體的作用機制尚未明確，值得進一步探究。

2 EVs在IUA中的作用

2.1 EVs增加子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量

IUA是由于子宮內(nèi)膜基底層受損，子宮內(nèi)膜無法周期性再生，裸露的基底層通常粘連緊密，剩余的正常子宮內(nèi)膜減少，子宮內(nèi)膜間質(zhì)、腺體分泌減少。目前，研究發(fā)現(xiàn)許多EVs能增加IUA修復中的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量，有學者使用低氧處理的骨髓干細胞（BMSC）及其 BMSC-exo治療IUA大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，大鼠的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量均增加、子宮內(nèi)膜纖維化面積均減少，且低氧處理的BMSC-exo對IUA模型大鼠具有更好的治療效果［29］。ZHAO等［30］發(fā)現(xiàn)脂肪來源的間充質(zhì)干細胞EVs（ADSC-exo）治療能使再生子宮內(nèi)膜的容受性得到改善，促進子宮內(nèi)膜再生和生育力恢復。以上研究表明，EVs能增加子宮內(nèi)膜的腺體數(shù)量，改善子宮內(nèi)膜容受性，修復子宮內(nèi)膜損傷。

2.2 EVs逆轉子宮內(nèi)膜纖維化

IUA發(fā)生在有創(chuàng)宮腔操作或感染后，其基本發(fā)病機制是創(chuàng)傷形成后炎癥因子過度激活，導致膠原蛋白沉積形成子宮內(nèi)膜纖維化［31］。大量研究表明EVs與IUA的內(nèi)膜纖維化相關。SARIBAS等［32］研究表明間充質(zhì)干細胞及EVs的治療，能使子宮內(nèi)膜增殖和血管化增加，纖維化減少。另有學者研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)血源性基質(zhì)細胞來源EVs（MenSCs-sEVs）能恢復宮腔正常形態(tài)，使血管生成和腺體再生，讓子宮內(nèi)膜纖維化情況得到逆轉［33］。而且來源于胎盤間充質(zhì)干細胞（PMSC）的EVs被發(fā)現(xiàn)能通過miR-125b-5p、miR-30c-5p和miR-23a-3p調(diào)節(jié)TGF-β/smad的途徑，來發(fā)揮促進細胞增殖、增加子宮內(nèi)膜厚度和逆轉纖維化，達到修復受損動物子宮內(nèi)膜和提高其生育的能力［34］。還有學者發(fā)現(xiàn)新型間質(zhì)細胞Telocytes的外泌體（TC-Exo）可以通過衍生的Wnt配體提供抑制子宮內(nèi)膜細胞纖維化功能［35］。不僅如此，經(jīng)血來源的基質(zhì)細胞衍生的外泌體（MenSCs EXO）還能通過UBR4介導的YAP活性來改善IUA中的子宮內(nèi)膜纖維化［36］。這些研究表明，EVs能通過抗纖維化作用逆轉子宮內(nèi)膜受損狀態(tài)，促進子宮內(nèi)膜修復。

2.3 EVs增強子宮內(nèi)膜血管生成

IUA患者宮腔內(nèi)形成纖維或肌性粘連緊密，導致局部血管減少、血運變差。BMSCs產(chǎn)生的EVs可以更有效地促進子宮內(nèi)膜和子宮肌層組織的再生，以改善大鼠模型系統(tǒng)中子宮內(nèi)膜容受性的方式驅動新生血管形成［37］。而MenSCs來源的EVs可以增加大鼠子宮內(nèi)膜的腺體級血管形成，改善子宮內(nèi)膜的容受性［38］，ZHANG等［39］發(fā)現(xiàn)EVs可以促進子宮內(nèi)膜細胞增殖和血管血運重建，有望修復受損子宮內(nèi)膜并恢復患者的生育功能。這些研究說明EVs能增強子宮內(nèi)膜的血管生成，恢復內(nèi)膜局部血運情況，有望幫助患者恢復生育力。

3 EVs在IUA發(fā)生發(fā)展中的作用機制

3.1 炎癥反應

子宮內(nèi)膜損傷期間，促炎的M1型巨噬細胞的持續(xù)存在會刺激成纖維細胞分泌過多的細胞外基質(zhì)（ECM），從而導致IUA形成。XIN等［40］構建EVs和膠原支架（CS/Exos）促進了CD163+M2巨噬細胞極化，減少了炎癥，并增加了體內(nèi)和體外的抗炎反應，證明了CS/Exos治療促進了子宮內(nèi)膜再生和生育能力恢復，可能是通過miRNA的免疫調(diào)節(jié)功能實現(xiàn)的。還有學者認為miR-202-3p過表達EVs通過調(diào)節(jié)受損子宮內(nèi)膜早期修復中的ECM重塑來促進子宮內(nèi)膜修復［41］。另有學者發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）引發(fā)的間充質(zhì)干細胞（T-MSCs）EVs能通過Jak-STAT信號通路促進子宮內(nèi)膜M1型巨噬細胞極化為M2表型，主要是通過T-MSCs-EVs中的半乳糖凝集素-1來實現(xiàn)的，以發(fā)揮EVs在IUA中的抗炎作用［42］。通過以上研究，我們發(fā)現(xiàn)EVs通過減少巨噬細胞分泌的促炎因子，從而抑制子宮內(nèi)膜細胞凋亡并促進組織修復，減少促炎因子的產(chǎn)生并增加抗炎因子的表達。

3.2 抗纖維化作用

IUA的發(fā)生機制中一項分子學說認為是多種途徑導致纖維細胞增生異?；钴S，其中TGF-β是最經(jīng)典的促纖維化因子［43］。有學者發(fā)現(xiàn)BMSC衍生的干源性EVs可能通過 TGF-β1/Smad信號通路逆轉子宮內(nèi)膜上皮細胞（EECs）中的上皮間質(zhì)轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來促進組織再生和修復功能，可能通過其旁分泌效應起作用［44］。還有學者發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞衍生EVs（HucMSC-Ex）促進缺氧誘導的EECs細胞增殖，抑制細胞凋亡、遷移和EMT，從而減輕缺氧誘導的EECs損傷，這可能與其調(diào)控miR-663a/CDKN2A表達有關，從MSC中分離的EVs通過TGF-β、Wnt、Snail和Hippo等一系列信號轉導途徑顯著逆轉子宮內(nèi)膜纖維化［45］；另有學者發(fā)現(xiàn)BMSCs的有效抗纖維化功能能夠通過EVs將miR-340轉移到ESCs，并且增強BMSCs衍生的miR-340的轉移是預防IUA的另一種方式［46］。以上研究表明EVs具有抗子宮內(nèi)膜纖維化的作用，其機制主要與EMT有關。

3.3 促血管生成

患者子宮內(nèi)膜受損后，炎癥發(fā)生導致局部組織水腫、缺血，甚至壞死，引起血管減少，且子宮內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可與其受體（VEGFRs）特異性結合，誘導子宮內(nèi)膜纖維化［47］。有研究發(fā)現(xiàn)在IUA大鼠模型中的子宮內(nèi)膜上局部使用ADSC-EVs可增強integrin-β3、LIF和VEGF的表達，促進了子宮內(nèi)膜再生和膠原重塑，改善再生子宮內(nèi)膜的容受性［23］。ZHU等［37］發(fā)現(xiàn)BMSCs衍生的EVs處理的大鼠中JAK/PI3K/mTOR/STAT3信號通路的上調(diào)可能強調(diào)了CTF1可以積極影響子宮內(nèi)膜血管生成和再生。這些研究表明EVs可通過一定途徑參與免疫調(diào)節(jié)，有利于血管生成。

3.4 促進細胞增殖、抑制細胞凋亡

宮腔遭受損傷時，正常基質(zhì)和上皮被非血管纖維組織、梭形肌成纖維細胞和不活躍的立方柱狀腺體取代，組織缺血壞死，導致炎性粘連。有研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSC）衍生的EVs（UCMSC-EVs）以劑量依賴的方式在很短的時間內(nèi)增強了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（ESC）的生長和活力，這是促進子宮內(nèi)膜修復的潛在治療方法［48］；還有學者發(fā)現(xiàn)BMSCs-EVs可能是因為miR-29a在體外促進細胞增殖和細胞遷移，并且可以修復IUA同時抵抗內(nèi)膜纖維化［49］。這些研究表明EVs通過多種方式促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。

綜上所述，EVs通過多條信號通路作用于IUA，各種機制通路之間錯綜復雜，這也提示了EVs治療IUA的多種可能性，可能仍有一些尚未被發(fā)現(xiàn)的通路，這為未來更深入的研究提供了方向。

4 總結與展望

IUA是一種常見的婦科疾病，嚴重影響女性的生殖生理和身心健康。EVs在IUA的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，但其在IUA中的具體作用機制并未闡明。EVs抗子宮內(nèi)膜纖維化靶點和轉化為有效的患者治療之間仍存在一定差距，未來的研究可以更深入探討，希望EVs可早日成為IUA新型診斷或治療手段，未來也需充分評估其利與弊，趨利避害，提高臨床實用價值。

參 考 文 獻

［1］ LIU H D， WANG S W. Role of noncoding RNA in the pathophysiology and treatment of intrauterine adhesion［J］. Front Genet， 2022， 13：948628.

［2］ BOSTEELS J， WEYERS S， D'HOOGHE T M， et al. Anti-adhesion therapy following operative hysteroscopy for treatment of female subfertility［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2017， 11（11）：CD011110.

［3］ DE MIGUEL-GóMEZ L， ROMEU M， PELLICER A， et al. Strategies for managing Asherman's syndrome and endometrial atrophy：since the classical experimental models to the new bioengineering approach［J］. Mol Reprod Dev， 2021， 88（8）：527-543.

［4］ LV H Y， WU B B， SONG J Y， et al. Hydrogel，a novel therapeutic and delivery strategy，in the treatment of intrauterine adhesions［J］. J Mater Chem B， 2021， 9（33）：6536-6552.

［5］ LIU T T， HE B， XU X B. Repairing and regenerating injured endometrium methods［J］.Reprod Sci， 2023， 30（6）：1724-1736.

［6］ HWANG S Y， LEE D B， LEE G， et al. Endometrial organoids：a reservoir of functional mitochondria for uterine repair［J］. Theranostics， 2024， 14（3）：954-972.

［7］ 石雯，王茂彩，王敏儀，等.宮腔鏡下宮腔粘連分離術的不同輔助治療方案對中重度宮腔粘連患者的臨床療效比較［J］.新醫(yī)學，2022，53（11）：833-837.

［8］ YU Z Y， TENG Y， YANG J， et al. The role of exosomes in adult neurogenesis：implications for neurodegenerative diseases［J］. Neural Regen Res， 2024， 19（2）：282-288.

［9］ ZHANG C C， JI Q， YANG Y， et al. Exosome：function and role in cancer metastasis and drug resistance［J］. Technol Cancer Res Treat， 2018， 17：1533033818763450.

［10］ KALLURI R， LEBLEU V S. The biology， function， and biomedical applications of exosomes［J］. Science， 2020， 367（6478）：eaau6977.

［11］ HONG P Y， YANG H， WU Y， et al. The functions and clinical application potential of exosomes derived from adipose mb8V/ykk/aZttAK/XJGVrqA==esenchymal stem cells：a comprehensive review［J］. Stem Cell Res Ther， 2019， 10（1）：242.

［12］ FRIEND C， MAROVITZ W， HENIE G， et al. Observations on cell lines derived from a patient with Hodgkin’s disease［J］. Cancer Res， 1978， 38（8）：2581-2591.

［13］ VAN BLITTERSWIJK W J， EMMELOT P， HILKMANN H A， et al. Rigid plasma-membrane-derived vesicles， enriched in tumour-associated surface antigens （MLr）， occurring in the ascites fluid of a murine leukaemia （GRSL）［J］. Int J Cancer， 1979， 23（1）：62-70.

［14］ DVORAK H F， QUAY S C， ORENSTEIN N S， et al. Tumor shedding and coagulation［J］. Science， 1981， 212（4497）：923-924.

［15］ KIM C W， LEE H M， LEE T H， et al. Extracellular membrane vesicles from tumor cells promote angiogenesis via sphingomyelin［J］. Cancer Res， 2002， 62（21）：6312-6317.

［16］ MINCHEVA-NILSSON L， NAGAEVA O， CHEN T， et al. Placenta-derived soluble MHC class I chain-related molecules down-regulate NKG2D receptor on peripheral blood mononuclear cells during human pregnancy：a possible novel immune escape mechanism for fetal survival［J］. J Immunol， 2006， 176（6）：3585-3592.

［17］ RACICOT K， SCHMITT A， OTT T. The myxovirus-resistance protein， MX1， is a component of exosomes secreted by uterine epithelial cells［J］. Am J Reprod Immunol， 2012， 67（6）：498-505.

［18］ BURNS G， BROOKS K， WILDUNG M， et al. Extracellular vesicles in luminal fluid of the ovine uterus［J］. PLoS One， 2014， 9（3）：e90913.

［19］ KOH Y Q， PEIRIS H N， VASWANI K， et al. Characterization of exosomal release in bovine endometrial intercaruncular stromal cells［J］. Reprod Biol Endocrinol， 2016， 14（1）：78.

［20］ LI X， DUAN H， WANG S， et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes reverse endometrial fibrosis by the miR-145-5p/ZEB2 axis in intrauterine adhesions［J］. Reprod Biomed Online， 2023， 46（2）：234-243.

［21］ YUAN D L， GUO T， QIAN H， et al. Exosomal miR-543 derived from umbilical cord mesenchymal stem cells ameliorates endometrial fibrosis in intrauterine adhesion via downregulating N-cadherin［J］. Placenta， 2023， 131：75-81.

［22］ ZHOU L M， DONG L， LI H X， et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes ameliorate TGF-β1-induced endometrial fibrosis by altering their miRNA profile［J］. Am J Transl Res， 2023， 15（5）：3203-3216.

［23］ ZHANG X D， ZHANG S W， QI J R， et al. PDGFBB improved the biological function of menstrual blood-derived stromal cells and the anti-fibrotic properties of exosomes［J］. Stem Cell Res Ther， 2023， 14（1）：113.

［24］ LIN X Y， FANG Y Q， MI X G， et al. Intrauterine injection of bioengineered hydrogel loaded exosomes derived from HUCM stem cells and spermidine prominently augments the pregnancy rate in thin endometrium rats［J］. Regen Ther， 2024， 27：63-72.

［25］ LIANG Y X， SHUAI Q Z， ZHANG X， et al. Incorporation of decidual stromal cells derived exosomes in sodium alginate hydrogel as an innovative therapeutic strategy for advancing endometrial regeneration and reinstating fertility［J］. Adv Healthc Mater， 2024， 13（13）：e2303674.

［26］ WU F L， LEI N J， YANG S Y， et al. Treatment strategies for intrauterine adhesion：focus on the exosomes and hydrogels［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2023， 11：1264006.

［27］ ZHOU Y Y， LI Q， YOU S， et al. Efficacy of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in the animal model of female reproductive diseases：a meta-analysis［J］. Stem Cell Rev Rep， 2023， 19（7）：2299-2310.

［28］ XIN L B， WEI C， TONG X M， et al. In situ delivery of apoptotic bodies derived from mesenchymal stem cells via a hyaluronic acid hydrogel：a therapy for intrauterine adhesions［J］. Bioact Mater， 2022， 12：107-119.

［29］ 熊正花，劉貝貝，楊琳娟，等.低氧處理骨髓間充質(zhì)干細胞來源的外泌體對宮腔粘連模型大鼠的療效研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2023，58（12）：911-921.

［30］ ZHAO S D， QI W B， ZHENG J H， et al. Exosomes derived from adipose mesenchymal stem cells restore functional endometrium in a rat model of intrauterine adhesions［J］. Reprod Sci， 2020， 27（6）：1266-1275.

［31］ 劉昀華，朱宏濤，胡建國.宮腔粘連發(fā)病機制的研究進展［J］.重慶醫(yī)學，2023，52（16）：2535-2539.

［32］ SARIBAS G S， OZOGUL C， TIRYAKI M， et al. Effects of uterus derived mesenchymal stem cells and their exosomes on asherman’s syndrome［J］. Acta Histochem， 2020， 122（1）：151465.

［33］ ZHANG S W， CHANG Q Y， LI P P， et al. Concentrated small extracellular vesicles from menstrual blood-derived stromal cells improve intrauterine adhesion，a pre-clinical study in a rat model［J］. Nanoscale， 2021， 13（15）：7334-7347.

［34］ LIU H D， ZHANG X， ZHANG M T， et al. Mesenchymal stem cell derived exosomes repair uterine injury by targeting transforming growth factor-β signaling［J］. ACS Nano， 2024， 18（4）：3509-3519.

［35］ CHEN T Q， WEI X J， LIU H Y， et al. Telocyte-derived exosomes provide an important source of wnts that inhibits fibrosis and supports regeneration and repair of endometrium［J］. Cell Transplant， 2023， 32：9636897231212746.

［36］ QI J R， ZHANG X D， ZHANG S W， et al. P65 mediated UBR4 in exosomes derived from menstrual blood stromal cells to reduce endometrial fibrosis by regulating YAP Ubiquitination［J］. J Nanobiotechnology， 2023， 21（1）：305.

［37］ ZHU Q Q， TANG S L， ZHU Y W， et al. Exosomes derived from CTF1-modified bone marrow stem cells promote endometrial regeneration and restore fertility［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2022， 10：868734.

［38］ 常琦圓.經(jīng)血源性間充質(zhì)干細胞來源外泌體治療大鼠宮腔粘連的研究［D］.沈陽：中國醫(yī)科大學，2020.

［39］ ZHANG L， LI Y， GUAN C Y， et al. Therapeutic effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on injured rat endometrium during its chronic phase［J］. Stem Cell Res Ther， 2018， 9（1）：36.

［40］ XIN L B， LIN X N， ZHOU F， et al. A scaffold laden with mesenchymal stem cell-derived exosomes for promoting endometrium regeneration and fertility restoration through macrophage immunomodulation［J］. Acta Biomater， 2020， 113：252-266.

［41］ WANG S F， LIU T T， NAN N， et al. Exosomes from human umbilical cord mesenchymal stem cells facilitates injured endometrial restoring in early repair period through miR-202-3p mediating formation of ECM［J］. Stem Cell Rev Rep， 2023， 19（6）：1954-1964.

［42］ LI J M， PAN Y C， YANG J J， et al. Tumor necrosis factor-α-primed mesenchymal stem cell-derived exosomes promote M2 macrophage polarization via Galectin-1 and modify intrauterine adhesion on a novel murine model［J］. Front Immunol， 2022， 13：945234.

［43］ ABUDUKEYOUMU A， LI M Q， XIE F. Transforming growth factor-β1 in intrauterine adhesion［J］. Am J Reprod Immunol， 2020， 84（2）：e13262.

［44］ YAO Y， CHEN R， WANG G W， et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells reverse EMT via TGF-β1/Smad pathway and promote repair of damaged endometrium［J］. Stem Cell Res Ther， 2019， 10（1）：225.

［45］ WANG H B， LIU S M， ZHANG W Y， et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosome repairs endometrial epithelial cells injury induced by hypoxia via regulating miR-663a/CDKN2A axis［J］. Oxid Med Cell Longev， 2022， 2022：3082969.

［46］ XIAO B， ZHU Y Q， HUANG J F， et al. Exosomal transfer of bone marrow mesenchymal stem cell-derived miR-340 attenuates endometrial fibrosis［J］. Biol Open， 2019， 8（5）：bio039958.

［47］ ZHANG Y L， LIN X N， DAI Y D， et al. Endometrial stem cells repair injured endometrium and induce angiogenesis via AKT and ERK pathways［J］. Reproduction， 2016， 152（5）：389-402.

［48］ LV C X， DUAN H， WANG S， et al. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells promote proliferation of allogeneic endometrial stromal cells［J］. Reprod Sci， 2020， 27（6）：1372-1381.

［49］ TAN Q Q， XIA D D， YING X Y. MiR-29a in exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells inhibit fibrosis during endometrial repair of intrauterine adhesion［J］. Int J Stem Cells， 2020， 13（3）：414-423.

基金項目：百色市科學研究與技術開發(fā)計劃課題（百科20213240）

第一作者簡介：潘重免，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，研究方向：婦科腫瘤。E-mail：470494468@qq.com

▲通信作者：梁月秀。E-mail：105706981@qq.com

［本文引用格式］潘重免，歸楠楠，梁月秀.外泌體在宮腔粘連中的作用機制研究進展［J］.右江醫(yī)學，2024，52（6）：564-568.