【關(guān)鍵詞】造血干細(xì)胞移植；移植相關(guān)血栓性微血管病；閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征；移植后淋巴增殖性疾病

【中圖分類號】R457.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-05-07

常見的造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell trans?plantation，HSCT）后的并發(fā)癥主要包括復(fù)發(fā)、感染以及移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），有效預(yù)防和治療這些并發(fā)癥對于提升移植治療效果及患者的長期生存至關(guān)重要。但有一些相對少見的移植后相關(guān)并發(fā)癥，如移植相關(guān)血栓性微血管?。╰ransplantation associated thromboticmicroangiopathy，TA-TMA）、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bron?chiolitis obliterans syndrome，BOS）、移植后淋巴增殖性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disease，PTLD）等，這幾種并發(fā)癥在目前的診斷和治療中仍然存在許多困難，嚴(yán)重影響患者的生存及生活質(zhì)量。如何更好地認(rèn)識和發(fā)現(xiàn)移植后少見嚴(yán)重并發(fā)癥，并給予有效的治療措施，成為目前亟待關(guān)注和解決的問題。

1 TA-TMA

TA-TMA是造血干細(xì)胞移植術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，通常發(fā)生在移植后20～100 d。TA-TMA在異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后的發(fā)生率為0.5%～76%，自體移植后TA-TMA的發(fā)生率略低，為0%～27%[1-2]，國內(nèi)報道其在allo-HSCT 后的發(fā)生率為2.3%～4%[3-5]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報道TA-TMA發(fā)生率數(shù)據(jù)存在較大差異，很可能與不同移植中心診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異有關(guān)。

TA-TMA的主要臨床表現(xiàn)包括微血管性溶血性貧血、血小板減少、發(fā)熱、腎功能損害，一些患者可伴有神經(jīng)系統(tǒng)改變和多器官功能障礙[6]。TA-TMA的死亡率約50%，高危患者的死亡率可高達(dá)80%[1，7-8]。目前TA-TMA的診斷標(biāo)準(zhǔn)眾多，根據(jù)《造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管病診斷和治療中國專家共識（2021年版）》[9]，我國目前推薦使用Jodele S等[8]和中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會造血干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組[10]提出的TATMA診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是目前全世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的TA-TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)，其綜合考慮了臨床表現(xiàn)、實驗室標(biāo)志物和病理學(xué)特點等，實用性和準(zhǔn)確性強。最近，歐洲血液和骨髓移植學(xué)會、美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會、亞太血液和骨髓移植小組以及國際血液和骨髓移植研究中心聯(lián)合發(fā)布報告，在修改后的Jodele標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，就TA-TMA的診斷和預(yù)后特征達(dá)成了共識[11]：一是TA-TMA可以直接通過臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，不需要活檢。二是使用修改后的Jodele標(biāo)準(zhǔn)提出共識診斷標(biāo)準(zhǔn)，并增加貧血和血小板減少癥的定義。當(dāng)以下7個特征中≥4個特征在14 d內(nèi)出現(xiàn)2次時，即可診斷為TA-TMA：①貧血，定義為盡管植入了中性粒細(xì)胞，但仍無法實現(xiàn)輸血獨立性；血紅蛋白下降≥1 g/dL 或新發(fā)輸血依賴；②血小板減少癥，定義為未能實現(xiàn)血小板植入、輸血需求高于預(yù)期、血小板無效輸注或血小板完全植入后基線血小板計數(shù)減少≥50%；③乳酸脫氫酶超過正常上限；④存在破裂紅細(xì)胞；⑤高血壓；⑥可溶性C5b-9超過正常上限；⑦蛋白尿（隨機尿蛋白/肌酐比值≥1 mg/mg）。三是具有以下任何特征的患者非復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險增加，應(yīng)分層為高危TA-TMA：C5b-9升高、乳酸脫氫酶升高≥正常上限的2倍、隨機尿蛋白/肌酐比值≥1、多器官功能障礙、并發(fā)Ⅱ～Ⅳ級急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease，aGVHD）或感染（細(xì)菌或病毒）。四是所有allo-HSCT和兒童自體HSCT患者應(yīng)在移植后的前100 d內(nèi)每周篩查TA-TMA。

TA-TMA的治療首先需要及時減停鈣調(diào)抑制劑（例如環(huán)孢素、他克莫司）和mTOR受體抑制劑（例如西羅莫司），同時控制感染、高血壓、GVHD等可能會誘發(fā)TA-TMA的合并癥，若上述治療效果不佳，則可以使用血漿置換、依庫珠單抗、利妥昔單抗、去纖苷等二線治療手段[6，12-15]。近些年，國外相關(guān)臨床研究報道了各種補體定向療法在TA-TMA中的應(yīng)用，包括甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2抑制劑和第二代抗C5定向療法[15-18]。盡管TA-TMA的治療近些年取得了一些進(jìn)展，但由于其臨床表現(xiàn)及診斷的特異性還不是很高，患者是否發(fā)生TA-TMA 難以判斷，導(dǎo)致診斷及治療延遲，發(fā)生TA-TMA 的患者總體預(yù)后較差。因此，找到 TATMA發(fā)生的高危風(fēng)險因素，總結(jié)出早期診斷TA-TMA更合理的方法，早期干預(yù)并減輕TA-TMA的嚴(yán)重程度，是未來努力的方向。

2 BOS

BOS是一種以HSCT后新發(fā)的持續(xù)性氣流受限為特征的臨床綜合征。其病理表現(xiàn)主要為細(xì)支氣管損傷后引發(fā)上皮炎癥反應(yīng)及修復(fù)過程中氣道肉芽組織出現(xiàn)過度增生，這一病理變化進(jìn)而導(dǎo)致了小氣道的狹窄甚至完全閉塞，從而對患者的呼吸功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響[19- 20]。但在實際臨床工作中，BOS可僅通過肺功能改變和影像學(xué)特征建立臨床診斷，無需BOS 的病理學(xué)診斷。BOS 大多于移植后100 d 至2 年出現(xiàn)[21-22]，通常起病隱匿，早期患者可無任何癥狀表現(xiàn)，但出現(xiàn)明顯癥狀時肺部已受損嚴(yán)重，最終可發(fā)生呼吸功能衰竭甚至死亡[23-24]。

BOS在移植后的發(fā)生率為3%～6.5%[22，25-26]，在合并慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft versus host disease，cGVHD）的情況下，BOS的發(fā)生率可升高至7%～10%，因此有專家認(rèn)為BOS可視為cGVHD在肺部的具體表現(xiàn)[27-28]。BOS的臨床癥狀通常在中重度患者中才會出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為慢性干咳、勞力性呼吸困難、運動耐量下降等。其診斷主要依靠肺功能檢查、肺部高分辨CT以及病理活檢。依據(jù)《造血干細(xì)胞移植后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征診斷與治療中國專家共識（2022年版）》[ 26]，滿足以下4個標(biāo)準(zhǔn)即可診斷BOS：一是FEV1/FVC小于0.7；二是FEV1應(yīng)低于預(yù)測值的75%，在吸入β2受體激動劑后，F(xiàn)EV1增加應(yīng)少于200 mL，且改善率低于12%；三是需根據(jù)肺部CT、細(xì)菌或真菌培養(yǎng)等檢查，排除各類呼吸道感染的可能性；四是需符合以下3條中的至少1條：①肺部CT有典型BOS改變（空氣潴留征、小氣道壁增厚或擴張）；②有空氣滯留的證據(jù)，RV大于120%預(yù)測值；③存在其他部位的cGVHD。由于BOS患者常常合并肺部感染，若臨床上發(fā)現(xiàn)移植后患者反復(fù)發(fā)生肺部感染，應(yīng)考慮合并BOS診斷的可能。因此，在BOS的臨床診斷中，排除其他病因非常重要，如感染、隱源性機化性肺炎、晚期放療毒性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是目前cGVHD治療的首選方案，但對于BOS 的治療反應(yīng)較差，有效率僅為20%～40%[26，29-30]。原因可能是BOS在早期階段往往沒有明顯的呼吸道癥狀，影像學(xué)也很難發(fā)現(xiàn)，極易漏診，而當(dāng)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療時，損傷往往已經(jīng)發(fā)展到了不可逆的程度。因此，在小氣道纖維化重構(gòu)之前，即疾病早期，是BOS治療的最佳階段。有研究表明，F(xiàn)AM方案（即氟替卡松、阿奇霉素和孟魯司特的3藥聯(lián)合應(yīng)用）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療BOS，可顯著改善患者預(yù)后，2年OS約為76%，5年OS為40%～60%，比先前報道的2年OS為40% 和5年OS為20% 明顯提升[19，31-33]。此外，JAK2抑制劑蘆可替尼和抗纖維化藥物吡非尼酮等靶向炎癥和纖維化的新藥[34- 35]、體外光分離療法和間充質(zhì)干細(xì)胞在BOS的治療中也已顯示出一定的治療潛力[36]。選擇性ROCK2抑制劑在cGVHD患者的BOS治療中有近30%的緩解率，并且有逆轉(zhuǎn)纖維化的作用，也為BOS的挽救治療提供了一種潛在的新選擇[37-39]。糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用易導(dǎo)致BOS患者反復(fù)發(fā)生機會性感染，而反復(fù)的感染又是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，如何平衡糖皮質(zhì)激素應(yīng)用與感染之間的關(guān)系是目前BOS治療的矛盾點。另外，BOS與肺部感染的鑒別也是目前的難點，BOS常會與肺部感染同時存在，極易漏診和誤診。在實際臨床工作中，若患者處于肺部感染狀態(tài)，首先應(yīng)積極控制感染，再進(jìn)一步明確BOS診斷。若感染反復(fù)難愈，BOS診斷困難，可在有條件的中心謹(jǐn)慎行活檢以明確診斷[26]。對于BOS的預(yù)防，除了戒煙和積極預(yù)防感染外，移植后患者還應(yīng)定期接受肺功能常規(guī)檢查，對于存在cGVHD或其他危險因素的個體，更應(yīng)增加肺功能監(jiān)測的頻率。未來，尋找BOS特異性標(biāo)志物，早期診斷、及時治療是提高其治療效果的關(guān)鍵問題。

3 PTLD

PTLD 是移植后患者因免疫抑制狀態(tài)引發(fā)EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）感染或再激活所誘發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥。移植后患者的免疫系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致EBV特異性T細(xì)胞數(shù)量減少或功能受損，在此免疫監(jiān)控減弱的環(huán)境下，EBV易引發(fā)淋巴細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而誘發(fā)PTLD[40-42]。值得注意的是，EBV主要侵襲B細(xì)胞，但亦有部分情況感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞，從而引發(fā)T/NK細(xì)胞亞型的病變。國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)顯示allo-HSCT 后PTLD 發(fā)生率為0.8%～11.9%[43-46]，移植后1～5個月為PTLD的發(fā)病高峰期，中位發(fā)生時間為移植后55～63 d[47-48]。PTLD主要表現(xiàn)為發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，依據(jù)《造血干細(xì)胞移植后EB病毒相關(guān)淋巴增殖性疾病中國專家共識（2022 年版）》[49]，符合以下條件可診斷為“確診的PTLD”：一是臨床表現(xiàn)需具備發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大或其他結(jié)外器官受累等癥狀；二是在組織活檢病理中，需滿足以下①、②中的任意一條和③：①原有組織結(jié)構(gòu)被增生的淋巴組織所破壞；②利用細(xì)胞學(xué)或病毒標(biāo)志物檢測發(fā)現(xiàn)單克隆或寡克隆細(xì)胞群；③在組織樣本中通過DNA、RNA或蛋白檢測證實EBV感染的存在（需注意，僅血液中DNA陽性并不能作為PTLD的診斷依據(jù)）。由于PTLD早期癥狀不典型且進(jìn)展迅速，當(dāng)患者出現(xiàn)DNA血癥并伴有明顯的淋巴結(jié)或肝脾腫大或其他結(jié)外器官受累表現(xiàn)，且在排除其他潛在原因后，可考慮為“臨床診斷的PTLD”。

EBV主要感染B細(xì)胞，利妥昔單抗因此成為PTLD的一線治療選擇。研究表明，在免疫抑制劑減量的基礎(chǔ)上使用利妥昔單抗，緩解率可達(dá)84%[40，50-53]。但利妥昔單抗在預(yù)防PTLD的發(fā)生上來說意義還不明確，其僅能降低EBV-DNA血癥的發(fā)生率，不能降低PTLD的發(fā)生率[54]。此外，EBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（EBV-CTL）在PTLD 的治療中顯示出了良好的效果和應(yīng)用前景，供者來源EBV-CTL的完全緩解率可達(dá)50.0%～84.6%[55-57]，供者淋巴細(xì)胞輸注、化療、手術(shù)切除和局部放療也可用于一線治療效果不佳的PTLD患者。PTLD是allo-HSCT后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可爆發(fā)性進(jìn)展，如不能得到及時診治，死亡率可高達(dá)60%～80%[58- 59]。因此對于移植后出現(xiàn)發(fā)熱且伴有淋巴結(jié)腫大的患者，需要盡快做淋巴結(jié)活檢明確是否有PTLD的診斷。對于有明確危險因素的患者，如HLA配型不合、應(yīng)用ATG、原發(fā)病為重型再生障礙性貧血、二次移植、發(fā)生急慢性GVHD、巨細(xì)胞病毒陽性[60-62]，則需早期監(jiān)測EB病毒含量，發(fā)現(xiàn)EB病毒含量超過閾值及時行抗病毒治療，警惕PTLD的發(fā)生。

4展望

移植后的少見嚴(yán)重并發(fā)癥雖然發(fā)病率低，但臨床進(jìn)展迅速，死亡率高，部分病例從疑診到死亡僅數(shù)天。這些并發(fā)癥的診斷、鑒別及治療存在許多困難，對臨床醫(yī)生提出了更高的要求。因此，在臨床實踐過程中，需不斷加深對這些少見并發(fā)癥的認(rèn)識，注意識別高危因素，警惕此類并發(fā)癥的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。隨著未來對發(fā)病機制的不斷探索，可嘗試通過尋找特異性指標(biāo)、研制特異性藥物，并探索適當(dāng)?shù)牟呗詠肀O(jiān)測危險因素，早期發(fā)現(xiàn)此類并發(fā)癥并給予干預(yù)，不斷優(yōu)化診療流程，以期最終改善患者的總體預(yù)后。

（責(zé)任編輯：曾玲）