【摘要】

目的：探討系統(tǒng)評(píng)價(jià)骨通貼膏（熱壓法）的用藥安全性。方法：通過(guò)急性毒性試驗(yàn)、皮膚刺激和過(guò)敏試驗(yàn)、小鼠嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)進(jìn)行骨通貼膏安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果：以骨通貼膏（熱壓法）樣品分別給大鼠完整及破損皮膚局部外貼，含膏漿2000 mg/kgBW的一次性限量急性皮膚毒性試驗(yàn)，未見(jiàn)出現(xiàn)明顯急性皮膚毒性反應(yīng)。樣品對(duì)家兔完整及破損皮膚均無(wú)刺激性；樣品對(duì)豚鼠皮膚為無(wú)致敏性；微核試驗(yàn)用藥組與陰性對(duì)照組比較，微核發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。結(jié)論：骨通貼膏（熱壓法）對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物皮膚無(wú)刺激，不致敏，無(wú)吸收中毒，亦無(wú)潛在的致突變作用。

【關(guān)鍵詞】

熱塑性橡膠；骨通貼膏；急毒；過(guò)敏；致突變

【中圖分類號(hào)】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2024）16-0016-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.16.zgmzmjyyzz202416005

Experimental Study on Toxicology of Gutong Plaster （Hot Pressing Method）

CHEN Yufeng1WU Chaoquan2MO Yuhuan2NONG Xueduo2ZENG Sen3

1.Guilin Huarun Tianhe Pharmaceutical Co.， Ltd.， Guilin 541000，China;

2.Guangxi Institute for Food and Drug Control，Nanning 530000，China;

3.Guilin Tianhe Pharmaceutical Yiwei Co. ， Ltd.， Guilin 541000，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the safety of Gutong Plaster （ hot pressing method ）. Methods The safety of Gutong Plaster was evaluated by acute toxicity test， skin irritation and allergy test， mouse polychromatic erythrocyte micronucleus test. Results The samples of Gutong Plaster （ hot pressing method ） were applied to the intact and damaged skin of rats， and no obvious acute skin toxicity was observed in the one-time limited acute skin toxicity test containing 2000 mg/kg BW paste. The sample had no irritation to the intact and damaged skin of rabbits.The sample was non-allergic to guinea pig skin; there was no significant difference in the incidence of micronucleus between the micronucleus test group and the negative control group （ P>0.05 ）. Conclusion Gutong Plaster （ hot pressing method ） has no irritation， no sensitization， no absorption poisoning， and no potential mutagenic effect on the skin of experimental animals.

Keywords：

Thermoplastic Rubber; Gutong Plaster; Acute Toxicity; Allergy; Mutagenesis

骨通貼膏是采用消炎、擴(kuò)張毛細(xì)血管、滲透功能強(qiáng)的天然藥物，同時(shí)輔助透皮吸收促進(jìn)劑，運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)加工制成的外用貼劑。主要成分有丁公藤、麻黃、當(dāng)歸、干姜、白芷、海風(fēng)藤、乳香、三七、姜黃、辣椒、樟腦、肉桂油、金不換、薄荷腦。輔料為橡膠、氧化鋅、松香、羊毛脂、黃凡士林、月桂氮卓酮等［1］。用于治療骨質(zhì)增生、肩周炎、頸（腰）椎病、風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤(pán)突出等各種慢性骨?。?］。有祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，對(duì)各種慢性骨病引起的局部疼痛、腫脹、麻木重著，或屈伸不利，或活動(dòng)受限有較好的療效［3-5］。

骨通貼膏等中藥貼膏作為藥物透皮制劑，與散劑等傳統(tǒng)內(nèi)服劑型相比，有使用方便、可以避免首過(guò)效應(yīng)、提高患者順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)［6］。以往骨通貼膏使用的輔料為煙片膠，是天然橡膠，有異性蛋白，易導(dǎo)致過(guò)敏、皮膚刺激。近年來(lái)，企業(yè)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行創(chuàng)新升級(jí)，采用熱塑性橡膠作為骨通貼膏的基質(zhì)材料，經(jīng)過(guò)物理加熱捏合而制成新型的骨通貼膏，其具有黏性適中、對(duì)皮膚的牽拉刺激作用小、過(guò)敏率低等特點(diǎn)，且熱塑性橡膠性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥起反應(yīng)。為確保臨床用藥安全，課題組對(duì)其進(jìn)行了多項(xiàng)毒理實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

1材料和方法

1.1材料

1.1.1檢測(cè)樣品骨通貼膏（熱壓法，批號(hào)：221103，桂林華潤(rùn)天和藥業(yè)有限公司，制劑每貼面積為7 cm×10 cm，含膏漿1.7～1.8 g/100 cm2），外用，貼于患處，每日1次。臨床按成人每日用2貼計(jì)。人推薦日劑量為2.33 cm2/kg 體重（膏漿0.042 g/kg 體重）或體表面積88.0 cm2/m2體表面積（膏漿1.58 g/m2體表面積）?？瞻踪N膏（熱塑性橡膠制成，不加藥物，批號(hào)：20211222，桂林華潤(rùn)天和藥業(yè)有限公司）用于皮膚刺激性、過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)和小鼠嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)基質(zhì)對(duì)照用。

1.1.2對(duì)照品2， 4-二硝基氯代苯（上海試劑一廠），用70%乙醇配成1%（致敏誘導(dǎo)用）及0.1%（激發(fā)反應(yīng)用）兩種濃度供試，用于皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)致敏和激發(fā)用；環(huán)磷酰胺，購(gòu)于上海源葉生物科技有限公司。

1.1.3動(dòng)物來(lái)源急性皮膚毒性試驗(yàn)：SD大鼠，SPF級(jí)，♀♂各半，體重260～300 g，廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK桂2022-0001。多次皮膚刺激性試驗(yàn)：新西蘭兔，普通級(jí)，♀♂各半，體重2.5～2.8 kg，廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK桂2022-0001。皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)：Hartley豚鼠，普通級(jí)，♀♂各半，體重252～290 g，廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK桂2022-0001。小鼠嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)：小鼠，SPF級(jí)，♀♂各半，體重30～35 g，廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK桂2022-0001。

1.1.4儀器及其他顯微鏡，JJ2000電子天平，PL3001-S電子天平，CP224S型電子天平，ACS-30電子計(jì)價(jià)秤等。

1.2方法

1.2.1急性皮膚毒性試驗(yàn)方法取上述大鼠100只（♀♂各半），每鼠背部及兩側(cè)皮膚用電動(dòng)毛剪去毛，范圍約10 cm×6 cm。24 h后按體重隨機(jī)均分為5組，每組20只（♀♂各半）：空白對(duì)照組、樣品完整皮膚組、樣品破損皮膚組、基質(zhì)對(duì)照完整皮膚組、基質(zhì)對(duì)照破損皮膚組。破損皮膚造型方法：以75%乙醇消毒去毛區(qū)皮膚，用消毒手術(shù)刀在去毛區(qū)表皮劃“井”形傷口，每刀口長(zhǎng)約2 cm，以滲血為度。兩組動(dòng)物均給予受試藥物：按動(dòng)物體重給予貼膏，給藥劑量為2000 mg/kg，參照樣品含膏漿重量計(jì)算相對(duì)應(yīng)貼膏面積并將貼膏敷貼于去毛區(qū)皮膚區(qū)域，覆蓋一層醫(yī)用膠布，并用膠帶包扎固定，持續(xù)24 h后除去包扎和膠布，用溫水洗去皮膚藥物。觀察給藥期間及至藥后14 d大鼠的局部及全身反應(yīng)等情況。

1.2.2多次皮膚刺激性試驗(yàn)方法取健康無(wú)皮疾的新西蘭家兔24只（♀♂各半），每只家兔背部脊柱左、右兩側(cè)各1個(gè)區(qū)域皮膚去毛，每側(cè)范圍約4 cm×4 cm。24 h后按體重隨機(jī)均分為4組（每組6只，♀♂各半）：樣品完整皮膚組、樣品破損皮膚組、基質(zhì)對(duì)照完整皮膚組、基質(zhì)對(duì)照破損皮膚組。破損皮膚造型方法：以75%乙醇消毒去毛區(qū)皮膚，用消毒手術(shù)刀在兩側(cè)去毛區(qū)表皮劃“井”形傷口，每刀口長(zhǎng)約2 cm，以滲血為度。各組動(dòng)物均給予相應(yīng)受試藥物：將樣品貼膏及基質(zhì)對(duì)照分別剪成3 cm×3 cm的試樣，敷貼于各兔左側(cè)去毛區(qū)皮膚（面積為4 cm×4 cm），用醫(yī)用膠布及膠帶包扎固定；右側(cè)去毛區(qū)皮膚不做處理作為空白對(duì)照，5 h后除去試樣，于除去試樣1 h后觀察敷貼部位的皮膚反應(yīng)，評(píng)分；從第二天開(kāi)始，每次敷貼前觀察皮膚評(píng)分后，用電動(dòng)毛剪剪毛，敷貼5 h后除去試樣，于除去試樣1 h后觀察敷貼部位的皮膚反應(yīng)，評(píng)分。連續(xù)敷貼14 d，每次除去藥物后1 h，每次給藥前及末次敷貼去除藥物1 h、24 h、48 h、72 h（共30個(gè)觀察點(diǎn)），觀察皮膚反應(yīng)并評(píng)分，評(píng)分按參考文獻(xiàn)［7］中“皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”評(píng)分記錄。首先計(jì)算每一觀察時(shí)間點(diǎn)各組積分均值，然后計(jì)算觀察期限內(nèi)每天每只動(dòng)物刺激積分均值，并按參考文獻(xiàn)［7］“皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”判定皮膚刺激強(qiáng)度。

1.2.3皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)方法取豚鼠60只（♀♂各半），每鼠背部脊柱右側(cè)皮膚去毛，范圍約4 cm×4 cm。24 h后按體重隨機(jī)均分為受試藥物組（20只，♀♂各半）、基質(zhì)對(duì)照組（20只，♀♂各半）、陰性對(duì)照組（10只，♀♂各半）、陽(yáng)性對(duì)照組（10只，♀♂各半），分組后即致敏給藥：將試藥敷貼或涂敷于左側(cè)去毛區(qū)皮膚上；受試藥物組敷貼有藥膏藥（分別制成3 cm×3 cm試樣），陰性對(duì)照組不作處理，陽(yáng)性對(duì)照組敷貼1% 2， 4-二硝基氯苯（用0.5 mL溶液浸濕3 cm×3 cm的滅菌紗布?jí)K后貼敷），并用醫(yī)用膠布及膠帶包扎固定；6 h后除去包扎和試藥；第7天、第14天分別同法致敏給藥各1次。于首次致敏給藥第27天，每鼠背部脊柱左側(cè)皮膚去毛，范圍約4 cm×4 cm，并于第28天激發(fā)給藥：按前述方法將對(duì)應(yīng)試藥（陽(yáng)性組為0.1% 2， 4-二硝基氯苯）分別敷貼或涂敷于對(duì)應(yīng)各組動(dòng)物的左側(cè)去毛區(qū)皮膚，并用醫(yī)用膠布及膠帶包扎固定；6 h后除去包扎和試藥，觀察即時(shí)、24 h、48 h、72 h局部皮膚的紅斑、水腫等情況，按參考文獻(xiàn)［7］主動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（ACA）試驗(yàn)的“皮膚過(guò)敏反應(yīng)程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評(píng)分，并綜合計(jì)算動(dòng)物組“致敏率”，按參考文獻(xiàn)［7］主動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（ACA）試驗(yàn)的“皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)“致敏強(qiáng)度”進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1、表2。測(cè)定開(kāi)始時(shí)和結(jié)束時(shí)的動(dòng)物體重。當(dāng)受試物組動(dòng)物出現(xiàn)皮膚反應(yīng)積分≥2，判定該動(dòng)物出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)陽(yáng)性。

1.2.4小鼠嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)方法選用小鼠60只，分為6組，每組10只，雌雄各半，每鼠背部脊柱左側(cè)皮膚去毛，范圍約4 cm×4 cm。設(shè)樣品三個(gè)劑量組，分別為高劑量組（4 cm×4 cm）、中劑量組（3 cm×3 cm）、低劑量組（2 cm×2 cm）；另設(shè)基質(zhì)對(duì)照組（3 cm×3 cm）、陰性對(duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組。給予受試物方式：將不同規(guī)格試藥敷貼于左側(cè)去毛區(qū)皮膚上，并用醫(yī)用膠帶包扎固定；6 h后除去包扎和試藥，每日1 次，連續(xù)7 d給予受試物，兩次給受試物的間隔時(shí)間為24 h。陰性對(duì)照組不作任何處理，為空白對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照組通過(guò)灌胃方式給予環(huán)磷酰胺（1 mg/mL），給藥體積為為20 mL/kg，末次給予受試物后6 h，處死動(dòng)物。取股骨骨髓涂片，在顯微鏡下觀察，每只動(dòng)物計(jì)數(shù)2000個(gè)嗜多染紅細(xì)胞（PCE）中有微核的細(xì)胞數(shù)，計(jì)算微核率（‰）；計(jì)數(shù)200個(gè)紅細(xì)胞（RBC）數(shù)以及PCE數(shù)，計(jì)算PCE/RBC比值。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，雌雄分別統(tǒng)計(jì)，以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示。對(duì)符合正態(tài)分布且方差齊的數(shù)據(jù)，則進(jìn)行單因素方差分析和多重比較（SNK-q檢驗(yàn)）；對(duì)不符合正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)，則進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)）。其中， 遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果中，微核率的比較使用泊松分布法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1急性皮膚毒性試驗(yàn)以骨通貼膏（熱壓法）樣品分別給大鼠完整及破損皮膚局部外貼，含膏漿2000 mg/kg BW（按體重用藥劑量計(jì)，產(chǎn)品相當(dāng)于日臨床用量的48倍；按單位體表面積用藥量計(jì)，此量為日臨床用量的4倍）的一次性限量急性皮膚毒性試驗(yàn)，未見(jiàn)出現(xiàn)明顯急性皮膚毒性反應(yīng)。各組大鼠去除貼劑后未見(jiàn)給藥區(qū)皮膚紅斑和水腫；給藥后14 d內(nèi)各組大鼠的外觀、行為、眼和粘膜、四肢活動(dòng)、進(jìn)食、排泄及呼吸、循環(huán)、自主神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等均未見(jiàn)明顯異常；無(wú)死亡現(xiàn)象；未見(jiàn)對(duì)體重有明顯影響，體重增長(zhǎng)正常；破損皮膚組動(dòng)物于6 d后傷口愈合良好。

2.2多次皮膚刺激性試驗(yàn)樣品對(duì)完整、破損皮膚組的試驗(yàn)區(qū)刺激性反應(yīng)平均分值均與對(duì)照區(qū)側(cè)相近，完整皮膚組試驗(yàn)區(qū)、對(duì)照區(qū)每天每只動(dòng)物平均總分值分別為0分、0分，破損皮膚組試驗(yàn)區(qū)、對(duì)照區(qū)每天每只動(dòng)物平均總分值分別為0分、0分；熱塑性橡膠基質(zhì)對(duì)完整、破損皮膚組的試驗(yàn)區(qū)刺激性反應(yīng)平均分值均與對(duì)照區(qū)側(cè)相近，完整皮膚組試驗(yàn)區(qū)、對(duì)照區(qū)每天每只動(dòng)物平均總分值分別為0分、0分，破損皮膚組試驗(yàn)區(qū)、對(duì)照區(qū)每天每只動(dòng)物平均總分值分別為0分、0分。提示骨通貼膏及空白貼膏對(duì)家兔完整皮膚及破損皮膚均無(wú)刺激性，未見(jiàn)引起皮膚粗糙增厚或變薄，破損皮膚愈合良好，與對(duì)照區(qū)側(cè)比較無(wú)顯著差異。

2.3皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)對(duì)于骨通貼膏樣品，按標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，認(rèn)為樣品對(duì)豚鼠皮膚具有無(wú)致敏性。其組內(nèi)最高反應(yīng)分值為0分，與空白對(duì)照組反應(yīng)相同，故認(rèn)為樣品所致豚鼠皮膚過(guò)敏反應(yīng)程2.4小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)受試物各劑量組嗜多染紅細(xì)胞數(shù)在總紅細(xì)胞中比例與陰性對(duì)照組的差異均在20%以內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表示骨通貼膏（熱壓法）對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞增殖無(wú)不良影響。雌性小鼠陽(yáng)性對(duì)照組微核發(fā)生率高于陰性對(duì)照組（P<0.05），雌性小鼠各劑量組與陰性對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）。雄性小鼠陽(yáng)性對(duì)照組微核發(fā)生率高于陰性對(duì)照組（P<0.05），雄性小鼠各劑量組與陰性對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P>0.05），表明骨通貼膏（熱壓法）在小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)中為陰性結(jié)果。結(jié)果見(jiàn)表4。

3討論

熱塑性橡膠，簡(jiǎn)稱TPE，又稱熱塑性彈性體，是一類在常溫下顯示橡膠彈性、受熱時(shí)呈可塑性的高分子材料。熱塑性橡膠具有普通硫化膠的類似物性，相似的結(jié)構(gòu)（均為聚異戊二烯結(jié)構(gòu)），但不需硫化，可與熱塑性樹(shù)脂一樣，用普通塑料加工方法成型，制品可回收再加工而不失其基本性能。骨通貼膏基質(zhì)骨架材料為高分子聚合物，無(wú)以往天然橡膠貼膏基質(zhì)中的高蛋白類物質(zhì)和不飽和松香酸，可減少皮膚過(guò)敏反應(yīng)［8］。熱塑性橡膠黏接強(qiáng)度高并且低敏、低刺激、皮膚相容性好、載藥量大并且適應(yīng)熱熔或溶劑型涂布，可配置成適宜人體皮膚生物學(xué)和透濕性要求而且不易過(guò)敏的新型基質(zhì)［9］。這種新型材料的開(kāi)發(fā)，給橡膠工業(yè)帶來(lái)重大革新。它打破了橡膠和塑料之間的傳統(tǒng)界限，在節(jié)能、省力和防止環(huán)境污染方面，更具經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

骨通貼膏熱壓法生產(chǎn)過(guò)程分為捏煉、混合、涂膠、收卷、分切和包裝幾個(gè)工序。熱壓法生產(chǎn)橡膠膏劑與溶劑法相比：不使用溶媒，無(wú)易燃易爆揮發(fā)性物體，安全、環(huán)保，廠房占地面積小，揮發(fā)性藥物損失少，生產(chǎn)效率高，投資少［9-10］。中藥的毒性與無(wú)毒性是中醫(yī)中藥理論的重要組成部分。古代和現(xiàn)代醫(yī)生對(duì)同一種中藥的毒性有不同的描述，給臨床用藥帶來(lái)了一定的難度。究其原因，一方面可能是中藥毒性的客觀判定標(biāo)準(zhǔn)較少，且中藥毒性的影響因素很多。例如配伍是否合理，用量是否合適，炮制工藝是否得當(dāng)，劑型是否合適，這些都能影響藥物的毒性。此外，中藥的產(chǎn)地、用藥部位、采收時(shí)間、貯存條件等對(duì)中藥的毒性也有一定的影響［11］。研究人員常運(yùn)用急性毒性實(shí)驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、單次皮膚刺激試驗(yàn)和大鼠致畸試驗(yàn)等試驗(yàn)進(jìn)行中藥及保健食品安全性評(píng)價(jià)［11-12］。骨通貼膏（熱壓法）采用熱塑性橡膠為輔料基質(zhì)，運(yùn)用熱壓法生產(chǎn)，輔料發(fā)生了改變，為確保臨床用藥安全，課題組對(duì)其進(jìn)行了急毒、刺激、過(guò)敏和誘變實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示骨通貼膏（熱壓法）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮膚無(wú)刺激、不致敏、無(wú)吸收中毒，亦無(wú)潛在的誘變作用，表明臨床應(yīng)用安全可靠，為臨床用藥提供了科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-08編輯：劉斌）