摘 要： 寄生蟲(chóng)病流行范圍廣泛，嚴(yán)重威脅人類健康并影響畜牧業(yè)發(fā)展。miRNAs是一類長(zhǎng)度約19～24 nt的高度保守的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNAs，寄生蟲(chóng)會(huì)表達(dá)大量的miRNAs介導(dǎo)其感染宿主，同時(shí)宿主miRNAs的表達(dá)譜也會(huì)發(fā)生改變，這些miRNAs將影響宿主的抗性或易感性，miRNAs已成為研究寄生蟲(chóng)和宿主互作機(jī)制的熱點(diǎn)方向之一。本文綜述了不同種類寄生蟲(chóng)表達(dá)的miRNAs在其感染宿主中的作用及宿主miRNAs對(duì)寄生蟲(chóng)的調(diào)控，旨在為研發(fā)基于miRNAs的抗寄生蟲(chóng)感染的治療措施提供參考。

關(guān)鍵詞： miRNAs；寄生蟲(chóng)；感染機(jī)制；免疫應(yīng)答

中圖分類號(hào)：S852.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)： 0366-6964（2024）09-3812-12

Research Advances in the Mechanism of Parasite-host Interaction Mediated by miRNAs

GAO" Yuxin" LIU" Qing2， CHEN" Jilan1， MA" Hui1*

（1.State Key Laboratory of Animal Biotech Breeding， Institute of Animal Science，

Chinese Academy of Agricultural Sciences， Beijing 100193，" China;

2.College of Animal Science， Shanxi Agricultural University， Taigu 030801，" China）

Abstract：" Parasitic diseases are widespread and pose a serious threat to human health and animal husbandry. miRNAs are a class of highly conserved endogenous non-coding single-stranded small molecule RNAs with a length of approximately 19-24 nt. Parasite will express a large number of miRNAs to mediate its infection to the host， and the expression profiles of the host miRNAs will also change. These miRNAs will affect the host’s resistance or susceptibility， and miRNAs have become one of the hot areas to study the interaction mechanism between parasites and host. This article reviews the role of miRNAs expressed by different species of parasites in infecting the host and the regulatory effect of host miRNAs on parasites， aiming to provide therapeutic methods of anti-parasitic infection based on miRNAs.

Key words： miRNAs; parasites; infection mechanism; immune response

*Corresponding author：" MA Hui， E-mail： caumah@163.com

miRNAs是機(jī)體內(nèi)源性表達(dá)的長(zhǎng)度為19～24個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA，其可與特定的mRNA結(jié)合并發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)［1］。1993年，Lee等［2］在秀麗隱桿線蟲(chóng)中首次鑒定到miRNA即lin-4。Pasquinelli等［3］發(fā)現(xiàn)在秀麗隱桿線蟲(chóng)和高等生物中存在高度保守的miRNA即let-7，說(shuō)明miRNAs在物種中廣泛存在。隨著在植物、動(dòng)物和微生物中鑒定出更多的miRNAs，且這些miRNAs是mRNA和蛋白質(zhì)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，表明miRNAs在基因表達(dá)調(diào)控方面發(fā)揮著復(fù)雜的生物學(xué)功能［4-6］。因此，本文主要從寄生蟲(chóng)miRNAs在侵染宿主中的作用和宿主miRNAs對(duì)寄生蟲(chóng)的調(diào)控兩個(gè)方面綜述了miRNAs在寄生蟲(chóng)感染中作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為寄生蟲(chóng)感染后免疫調(diào)控機(jī)制研究及寄生蟲(chóng)病的防治提供參考。

1 miRNAs概述

1.1 miRNAs調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制

在動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行DNA翻譯功能時(shí)，通常由RNA聚合酶Ⅱ參與轉(zhuǎn)錄miRNAs的編碼基因，經(jīng)5′m7G頭［7］和3′-poly （A）尾［8］等加工，形成起始miRNA（pri-miRNA）。大部分pri-miRNA也是由RNA聚合酶Ⅱ催化經(jīng)一系列的剪接及聚腺苷酸化［8］，少部分由RNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄［9］。隨后，在Drosha酶的參與下，pri-miRNA被加工成約70個(gè)核苷酸組成的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，即前體miRNA（pre-miRNA），Drosha的兩個(gè)RNase結(jié)構(gòu)可切割pri-miRNA的5′和3′末端，這決定了pre-miRNA的長(zhǎng)度［10］。產(chǎn)生的pre-miRNA在Ran-GTP和核轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白（exportin-5）的作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，在Dicer酶和RNA結(jié)合蛋白的作用下被切割成成熟的miRNA雙鏈體，分別是成熟的miRNA引導(dǎo)鏈和miRNA隨從鏈［11］；雙鏈分離后，miRNA引導(dǎo)鏈（5′端）與附著Argonaute（AGO）蛋白結(jié)合，形成RNA誘導(dǎo)的具有功能性的AGO-miRNA沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC），RISC與靶基因的表達(dá)和調(diào)控有關(guān)［12-13］。隨后，由于miRNAs序列中部分序列的互補(bǔ)性，RISC會(huì)被誘導(dǎo)至靶mRNA［14］；RISC復(fù)合物促進(jìn)miRNAs和mRNA之間的堿基配對(duì)并產(chǎn)生相互作用，從而達(dá)到調(diào)控基因的目的。

miRNAs的作用是通過(guò)與靶基因的mRNA結(jié)合從而影響mRNA的存留時(shí)間或翻譯過(guò)程［12］。在miRNA序列中，和序列互補(bǔ)的RNA序列通常存在于mRNA的3′非翻譯區(qū)［5］。由miRNA-RISC復(fù)合物介導(dǎo)的基因抑制可能通過(guò)特異性位點(diǎn)切割，或通過(guò)增加mRNA的降解或翻譯抑制發(fā)生［15］。大部分真核生物中，miRNAs與mRNA的3′非翻譯區(qū)進(jìn)行不完全互補(bǔ)配對(duì)，從而阻止靶mRNA的翻譯或致其降解［16］。然而，已有報(bào)道稱，miRNAs與其他區(qū)域也有相互作用，例如5′非翻譯區(qū)、編碼序列和基因啟動(dòng)子等。此外，miRNAs對(duì)靶基因的調(diào)控不僅與miRNAs本身的含量有關(guān)，還取決于靶基因的特征。

1.2 miRNAs在寄生蟲(chóng)和宿主互作中的關(guān)系

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，寄生蟲(chóng)產(chǎn)生的miRNAs可以借助存在于囊泡中的形式釋放至宿主體內(nèi)。外泌體是一類細(xì)胞分泌的囊泡，其存在于尿液、血液、羊水和唾液等體液中［17］，并且也存在于體外培養(yǎng)的細(xì)胞和寄生蟲(chóng)的上清液中［18］。與其他真核生物一致，寄生蟲(chóng)能利用細(xì)胞外泌體將功能蛋白、代謝物和核酸轉(zhuǎn)運(yùn)到受體細(xì)胞中，在細(xì)胞通訊中起重要作用［19］。而外泌體攜帶的核酸包含了mRNA和多種類型的miRNAs。通過(guò)對(duì)寄生蟲(chóng)源外泌體miRNAs介導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)機(jī)制的研究，可以針對(duì)miRNAs從分子水平阻斷寄生蟲(chóng)的感染［20］。

寄生蟲(chóng)miRNAs經(jīng)外泌體攜帶進(jìn)入宿主內(nèi)，由于其不具備免疫原性且可與宿主基因靶向結(jié)合，從而改變宿主基因的表達(dá)，破壞宿主免疫防御機(jī)制，并介導(dǎo)寄生蟲(chóng)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸和慢性感染，因此，蟲(chóng)源miRNAs是寄生蟲(chóng)感染宿主的有效途徑，也是研究寄生蟲(chóng)感染機(jī)制，研發(fā)抗寄生蟲(chóng)感染藥物的有效靶點(diǎn)。利什曼原蟲(chóng)、陰道毛滴蟲(chóng)、肝片吸蟲(chóng)、棘口吸蟲(chóng)、線蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)都可以產(chǎn)生外泌體，外泌體可作為轉(zhuǎn)運(yùn)小體將寄生蟲(chóng)miRNAs及其他類型的小分子物質(zhì)從寄生蟲(chóng)轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞，使miRNAs發(fā)揮作用［21］。腸道寄生線蟲(chóng)的分泌物中含有大量的miRNAs，分泌物被排到宿主體液中發(fā)揮作用，使宿主的生存環(huán)境發(fā)生改變，從而使寄生蟲(chóng)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸而存活［22］。另一方面，宿主miRNAs是宿主防御寄生蟲(chóng)感染的重要組成部分，其功能可影響宿主對(duì)寄生蟲(chóng)的抗性和易感性［5］，宿主miRNAs失調(diào)可使免疫系統(tǒng)受到破壞，并加快病原體在宿主內(nèi)的定植［23］。miRNAs不僅有潛力作為診斷和預(yù)后工具，還是寄生蟲(chóng)病化療和免疫療法的潛在靶點(diǎn)［24］。因此，在寄生蟲(chóng)侵染宿主和宿主抗寄生蟲(chóng)感染的過(guò)程中，miRNAs都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用（表1）。

2 寄生蟲(chóng)miRNAs在感染宿主中的作用

2.1 弓形蟲(chóng)

Ferguson［46］對(duì)弓形蟲(chóng)的發(fā)現(xiàn)史進(jìn)行了總結(jié)：

1908年Nicolle和Manceaux在北非嚙齒動(dòng)物中首次發(fā)現(xiàn)了剛地弓形蟲(chóng)，1909年Splendore在巴西的兔子體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了弓形蟲(chóng)。弓形蟲(chóng)屬于頂復(fù)門的胞內(nèi)寄生病原體，可在所有哺乳動(dòng)物或鳥(niǎo)類中感染和復(fù)制［47］。弓形蟲(chóng)的形態(tài)有5種，即滋養(yǎng)體、包囊、裂殖體、配子體和卵囊，具有子孢子、速殖子和緩殖子三個(gè)感染階段，其在此三個(gè)階段中的形狀都為長(zhǎng)4～8 μm、寬2～6 μm的新月形［48］，并且其蟲(chóng)體頂端有具備分泌功能的頂端復(fù)合體，該復(fù)合體參與弓形蟲(chóng)感染宿主的過(guò)程。弓形蟲(chóng)是首個(gè)被證實(shí)感染后可導(dǎo)致宿主內(nèi)源性miRNAs的表達(dá)發(fā)生改變的寄生蟲(chóng)［49］。miRNAs在弓形蟲(chóng)的不同生活史中具有保守性，結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，不易被核糖核酸酶（RNase）降解［50］。弓形蟲(chóng)的外泌體核酸中含有大量的miRNAs，但是關(guān)于miRNAs的種類、數(shù)量、功能等尚待闡明［51］。研究表明，弓形蟲(chóng)誘導(dǎo)感染后特異性表達(dá)的miRNAs可以影響宿主神經(jīng)元細(xì)胞的功能，從而影響弓形蟲(chóng)感染的神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程［25］。溫福利等［52］研究發(fā)現(xiàn)，在被弓形蟲(chóng)感染的小鼠模型中，弓形蟲(chóng)miR-191表達(dá)量較對(duì)照組高，而在細(xì)菌、病毒感染的小鼠模型中未發(fā)現(xiàn)miR-191的表達(dá)，miR-191可作為生物靶標(biāo)應(yīng)用于寄生蟲(chóng)的檢測(cè)和治療。研究表明，miR-17-92簇與腦癌相關(guān)，因?yàn)樗c原癌基因家族的高蛋白水平相關(guān)［53］，c-Myc是miR-17-92的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，弓形蟲(chóng)感染期間c-Myc的表達(dá)量上調(diào)了2～3倍，表明弓形蟲(chóng)在細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)期間通過(guò)miRNAs的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與誘導(dǎo)宿主細(xì)胞功能特異性改變的過(guò)程［54］。因此，弓形蟲(chóng)依賴的miR-17-92簇的表達(dá)上調(diào)可能是這種寄生蟲(chóng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一；另外，弓形蟲(chóng)很可能利用內(nèi)源性miRNAs抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)感染的發(fā)生，控制宿主的防御系統(tǒng)和部分支持其代謝所需的生物合成途徑［55］。

2.2 錐蟲(chóng)

錐蟲(chóng)病分為非洲錐蟲(chóng)病和美洲錐蟲(chóng)病，非洲錐蟲(chóng)病又稱昏睡病，是由布氏錐蟲(chóng)感染而引起的寄生蟲(chóng)病，布氏錐蟲(chóng)又分為布氏錐蟲(chóng)羅德西和布氏錐蟲(chóng)岡比亞兩個(gè)亞種［56］；美洲錐蟲(chóng)病的病原是克氏錐蟲(chóng)病。錐蟲(chóng)可以侵襲宿主的免疫系統(tǒng)并誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)［57］?？耸襄F蟲(chóng)感染后，細(xì)胞中PI3K/Akt通路被激活［58-59］，PI3K通過(guò)調(diào)節(jié)第二信使PIP3的生成而調(diào)控細(xì)胞代謝過(guò)程［60］，而腫瘤抑制因子PTEN可將PIP3水解為PIP2，因此PTEN是PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子［61］?？耸襄F蟲(chóng)Berenice-62株感染心肌細(xì)胞后，寄生蟲(chóng)產(chǎn)生的miR-190b能抑制PTEN蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)克氏錐蟲(chóng)在宿主細(xì)胞內(nèi)的存活［28］。Bayer-Santos等［62］對(duì)克氏錐蟲(chóng)衍生的外泌體進(jìn)行了深度測(cè)序和全基因組分析，結(jié)果表明，這些外泌體中包含了多種來(lái)源的miRNAs，包括tRNAs，并且這些miRNAs在不同的寄生蟲(chóng)階段表達(dá)情況不同，所發(fā)揮的功能也不同。有學(xué)者在哺乳動(dòng)物中共檢測(cè)到21個(gè)布氏錐蟲(chóng)miRNAs，這些miRNAs中，只有tbr-miR-2491-3p在采采蠅中被發(fā)現(xiàn)，但在人類基因組中未發(fā)現(xiàn)，由于采采蠅是錐蟲(chóng)的傳播媒介，因此推測(cè)該miRNA可能是參與布氏錐蟲(chóng)感染宿主過(guò)程中的關(guān)鍵分子［63］。

2.3 血吸蟲(chóng)

血吸蟲(chóng)病是一種重要的人畜共患病，感染范圍極廣，可感染40余種動(dòng)物，全球感染人數(shù)超2.5億［64］，血吸蟲(chóng)是一種寄生性蠕蟲(chóng)，分為日本血吸蟲(chóng)、曼氏血吸蟲(chóng)、埃及血吸蟲(chóng)、間插血吸蟲(chóng)、湄公血吸蟲(chóng)和馬來(lái)血吸蟲(chóng)，其中以前3種血吸蟲(chóng)較為常見(jiàn)［65］。雌雄異體是血吸蟲(chóng)的特征，雌性沒(méi)有雄性就不會(huì)成熟［66］；未配對(duì)的雌性發(fā)育比較遲緩，它們會(huì)吸收和攝取足夠的營(yíng)養(yǎng)來(lái)維持基本功能，但不足以用于生長(zhǎng)和成熟［67］。由于每對(duì)日本血吸蟲(chóng)每日可產(chǎn)卵1 500～3 000個(gè)，大約是曼氏血吸蟲(chóng)的5～10倍，因此日本血吸蟲(chóng)的感染率、發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他血吸蟲(chóng)［66］，所以對(duì)于血吸蟲(chóng)在分化、成熟、產(chǎn)卵及感染宿主過(guò)程中分子機(jī)制的研究極為重要。日本血吸蟲(chóng)能分泌大量miRNAs，包含保守和特異性miRNAs［10］。有學(xué)者對(duì)成熟和未成熟的日本血吸蟲(chóng)miRNAs的差異表達(dá)譜分別進(jìn)行了研究，并分析了miRNAs的靶基因，結(jié)果表明，配對(duì)的成熟雌性與未配對(duì)的未成熟雌性相比有更多的代謝途徑和基因miRNAs調(diào)節(jié)［68］。研究發(fā)現(xiàn)，miR-277/4989能在曼氏血吸蟲(chóng)幼蟲(chóng)轉(zhuǎn)向成蟲(chóng)的發(fā)育過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起主導(dǎo)作用，并在雌蟲(chóng)的性發(fā)育過(guò)程中起重要作用［29］。寄生在肝組織中的蟲(chóng)卵會(huì)分泌含有血吸蟲(chóng)miRNAs的外泌體，且該miRNAs可以通過(guò)外泌體直接轉(zhuǎn)移到鄰近的宿主細(xì)胞［69］。日本血吸蟲(chóng)miR-7-5p能轉(zhuǎn)移至受感染宿主的肝細(xì)胞中，通過(guò)靶向SKP2基因影響人和小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，說(shuō)明miR-7-5p會(huì)增強(qiáng)宿主對(duì)癌癥的抵抗力［30］。日本血吸蟲(chóng)miR-3096通過(guò)靶向PIK3C2A基因抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，從而下調(diào)mTORC1信號(hào)通路的表達(dá)［31］。

2.4 多房棘球絳蟲(chóng)

多房棘球絳蟲(chóng)是引起人泡型包蟲(chóng)病的一種寄生蟲(chóng)，該病幾乎原發(fā)于肝，多房棘球絳蟲(chóng)中間宿主為嚙齒類動(dòng)物，主要是幼蟲(chóng)寄生在中間宿主的肝［27］，終末宿主為犬科動(dòng)物，成蟲(chóng)寄生在終末宿主的腸道中，大量的卵可隨糞便一起排到周圍環(huán)境中［70］。研究表明，NO是影響棘球絳蟲(chóng)感染程度的關(guān)鍵因素之一，而多房棘球絳蟲(chóng)miR-4989-3p可轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外囊泡中，其在感染細(xì)胞后能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)和LPS/TLR4信號(hào)通路中主要成分的表達(dá)，說(shuō)明miR-4989-3p可能在多房棘球絳蟲(chóng)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［27］。郭寶平［27］對(duì)體外早期發(fā)育時(shí)的多房棘球絳蟲(chóng)miRNAs進(jìn)行了鑒定，發(fā)現(xiàn)miR-71是多房棘球絳蟲(chóng)原代細(xì)胞培養(yǎng)物中表達(dá)量最高的miRNAs，甚至超過(guò)了miR-4989，并且miR-71在多房棘球蚴體外發(fā)育初期可調(diào)節(jié)相關(guān)靶點(diǎn)，揭示了miR-71在棘球蚴發(fā)育中的功能。Buck等［71］揭示miR-71是在寄生蟲(chóng)中廣泛表達(dá)的保守miRNAs。有研究表明，線蟲(chóng)外泌體產(chǎn)生的miR-71可被宿主細(xì)胞內(nèi)化，并作為先天調(diào)節(jié)劑，在寄生蟲(chóng)-宿主相互作用中發(fā)揮重要作用［72］。

3 宿主miRNAs在寄生蟲(chóng)免疫應(yīng)答中的作用

3.1 利什曼原蟲(chóng)

機(jī)體在感染利什曼原蟲(chóng)后，巨噬細(xì)胞在宿主抗感染的免疫調(diào)節(jié)中起雙重作用，其表達(dá)的miRNAs及分泌的細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，并且利什曼原蟲(chóng)通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子而改變巨噬細(xì)胞miRNAs的表達(dá)，這些miRNAs會(huì)影響巨噬細(xì)胞分泌促炎因子和抗炎因子的能力，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)利什曼原蟲(chóng)寄生功能和巨噬細(xì)胞的凋亡或存活產(chǎn)生影響，因此，被利什曼原蟲(chóng)改變表達(dá)的這些宿主miRNAs間接決定了感染結(jié)果［73］。

在杜氏利什曼原蟲(chóng)感染模型中，巨噬細(xì)胞可調(diào)控900多個(gè)miRNAs的表達(dá)，其中miR-6540可靶向作用于磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine， PS）并影響寄生蟲(chóng)在巨噬細(xì)胞內(nèi)的感染，但是目前對(duì)PS和miR-6540的互作機(jī)制尚待闡明；另外，miR-3620和miR-6385在杜氏利什曼原蟲(chóng)感染的巨噬細(xì)胞中的表達(dá)量顯著增加，并顯著下調(diào)缺氧誘導(dǎo)基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)杜氏利什曼原蟲(chóng)的清除作用；miR-3620可調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的表達(dá)，使宿主細(xì)胞合成大量鐵，從而滿足利什曼原蟲(chóng)對(duì)鐵的需求［35］。研究表明，利什曼原蟲(chóng)感染宿主后，宿主BALB/c-BMDM中miR-294-3p和miR-721的表達(dá)上調(diào)，而這兩種miRNAs與Nos2 3′UTR結(jié)合后會(huì)降低NOS2和NO產(chǎn)生的水平，并增加了利什曼原蟲(chóng)對(duì)宿主的感染性［34］。此外，在感染期間miR-30e和miR-302d表達(dá)量失調(diào)會(huì)導(dǎo)致Nos2 mRNAs的表達(dá)和NO的產(chǎn)生受到影響，miR-294和miR-302d會(huì)調(diào)節(jié)Tnf 的mRNA水平，并且miR-294能改變Ccl2/Mcp-1的mRNA，以上都能表明這些miRNAs表達(dá)量的改變能控制利什曼原蟲(chóng)對(duì)宿主的感染性［36］。

3.2 瘧原蟲(chóng)

miRNAs在瘧疾檢測(cè)中也能起到一定的作用，瘧原蟲(chóng)感染可以使宿主miRNAs的表達(dá)發(fā)生改變，且這些miRNAs能夠作為診斷瘧疾的生物標(biāo)志物［74］。研究者在缺乏細(xì)胞核和轉(zhuǎn)錄、翻譯機(jī)制的惡性瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了約200個(gè)人類miRNAs［75］，從而導(dǎo)致翻譯抑制。研究表明，瘧原蟲(chóng)感染的人類紅細(xì)胞會(huì)分泌胞外囊泡，這些胞外囊泡中包含了人Argonaute2（hAgo2）-miRNA復(fù)合體，這個(gè)復(fù)合體包含了數(shù)百個(gè)miRNAs，而hAgo2-miRNA復(fù)合體會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)至瘧原蟲(chóng)內(nèi)，靶向調(diào)控miRNAs介導(dǎo)的基因［76］。其中l(wèi)et-7a和miR-15a分別靶向調(diào)控瘧原蟲(chóng)的Rad54和脂質(zhì)/甾醇：H+同向轉(zhuǎn)運(yùn)體［75］，miR-451/140通過(guò)抑制瘧原蟲(chóng)抗原PfEMP1的表達(dá)，而使其逃避先天免疫［76］。因此，可以針對(duì)這些miRNAs標(biāo)記物，進(jìn)行瘧疾的靶向診斷和治療。

腦型瘧疾是由惡性瘧原蟲(chóng)引起的瘧疾當(dāng)中最常見(jiàn)的神經(jīng)性疾病。在感染腦型瘧疾和非腦型瘧疾的小鼠大腦中檢測(cè)出miR-19b-3p、miR-19a-3p、miR-223-3p和miR142-3p等4種miRNAs的表達(dá)顯著失調(diào)，這些miRNAs主要參與調(diào)控TGF-β和內(nèi)吞作用信號(hào)通路，通過(guò)下調(diào)通路中基因的表達(dá)而引發(fā)腦型瘧疾的神經(jīng)綜合征［37］。miR-146a、miR-27a和miR-155與腦型瘧疾發(fā)生后機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和細(xì)胞黏附有關(guān)［77-78］；miR-27a通過(guò)阻礙微粒形成來(lái)負(fù)調(diào)控ABCA1基因，并能通過(guò)阻礙神經(jīng)元細(xì)胞凋亡來(lái)負(fù)調(diào)控APAF1基因，miR-146a通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)通路從而抑制TRAK1和TRAF6基因的表達(dá)，另外還通過(guò)阻礙參與IFNγ信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（Stat1）來(lái)抑制免疫細(xì)胞的功能［39］。在非腦型瘧疾中，miR-451調(diào)節(jié)cAMP依賴蛋白激酶（PKA-R）的表達(dá)，使PKA的催化活性增加，進(jìn)而促進(jìn)了寄生蟲(chóng)入侵、存活以及誘導(dǎo)配子體的生成［40］。

3.3 血吸蟲(chóng)

有研究發(fā)現(xiàn)，在感染血吸蟲(chóng)的小鼠肝組織中，mmu-miR-146b、mmu-miR-155等鼠源miRNAs會(huì)在感染中期失調(diào)，可能會(huì)參與肝組織炎癥的調(diào)節(jié)［79］。此外，mmu-miR-146b和mmu-miR-155的高表達(dá)可能反應(yīng)了B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在蟲(chóng)卵分泌的抗原刺激下向肝肉芽腫周圍的募集和激活；mmu-miR-146a/b、mmu-miR-223、mmu-miR-34c、mmu-miR-199、mmu-miR-155和mmu-miR-134等在血吸蟲(chóng)感染后期表達(dá)呈峰值水平，預(yù)示血吸蟲(chóng)所導(dǎo)致的肝疾病的發(fā)生［80］。miR-155已被認(rèn)為是多種免疫細(xì)胞中的多效調(diào)節(jié)因子，在CD4+ T細(xì)胞中，miR-155抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Maf的表達(dá)，從而減弱Th2細(xì)胞反應(yīng)［43］。因此，mmu-miR-155的表達(dá)量上調(diào)也能促進(jìn)血吸蟲(chóng)卵誘導(dǎo)免疫病理學(xué)過(guò)程中Th1/Th2的平衡。在感染血吸蟲(chóng)的小鼠模型中，miR-223可以負(fù)調(diào)節(jié)祖細(xì)胞增殖和粒細(xì)胞分化，表明miR-223是粒細(xì)胞產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子［44］，因此mmu-miR-223在日本血吸蟲(chóng)感染晚期顯著上調(diào)可阻止粒細(xì)胞的過(guò)度分化，從而抑制免疫反應(yīng)。此外，宿主來(lái)源的miRNAs對(duì)血吸蟲(chóng)感染后的免疫應(yīng)答起到重要作用，如宿主miR-96就可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)從而抑制肝的纖維化［45］。

3.4 弓形蟲(chóng)

弓形蟲(chóng)通過(guò)RNA沉默途徑而重塑細(xì)胞環(huán)境的方式來(lái)干擾宿主的miRNAs表達(dá)［81］。弓形蟲(chóng)感染人類成纖維細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)miR-106b～25、miR-17～92及其來(lái)源的miRNAs的表達(dá)量提高了2～3倍，這些miRNAs在哺乳動(dòng)物細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其過(guò)量表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生增生性疾?。?2］。研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs是宿主對(duì)頂復(fù)門寄生蟲(chóng)感染的反應(yīng)調(diào)節(jié)因子［49］。研究者對(duì)剛地弓形蟲(chóng)慢性感染階段和急性感染階段的小鼠肝中的miRNAs的表達(dá)進(jìn)行了研究，其中mmu-miR-147-3p、mmu-miR-342-3p、mmu-miR-143-3p的表達(dá)均發(fā)生了變化，在急性感染期，前兩種小鼠miRNAs的表達(dá)分別上調(diào)了32.94倍和8.23倍，在慢性感染期，mmu-miR-147-3p表達(dá)下調(diào)，mmu-miR-143-3p在感染的整個(gè)過(guò)程表達(dá)均發(fā)生了下調(diào)，與剛地弓形蟲(chóng)感染后小鼠肝的炎癥反應(yīng)有關(guān)［83］。此外，在弓形蟲(chóng)感染的小鼠大腦中的miRNAs表達(dá)也發(fā)生改變，mmu-miR-155-5p是表達(dá)量上調(diào)最多的miRNAs，而mmu-miR-185-3p是表達(dá)量下調(diào)最多的miRNAs；mmu-miR-223-3p和mmu-miR-223-5p的表達(dá)均上調(diào)，可能參與宿主對(duì)弓形蟲(chóng)的防御［84］。Xiao等［47］對(duì)弓形蟲(chóng)感染的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行了全基因組miRNAs表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)三種典型弓形蟲(chóng)感染均會(huì)引起miR-132的表達(dá)量增加，深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-132與多巴胺受體通路的表達(dá)密切相關(guān)，即弓形蟲(chóng)的急性感染可誘導(dǎo)宿主miR-132的表達(dá)，并且是通過(guò)抑制相關(guān)蛋白表達(dá)而改變被感染小鼠的多巴胺通路的表達(dá)有關(guān)。Pope和Lsser［85］利用微陣列法分析了感染弓形蟲(chóng)PRU株速殖子后的人包皮成纖維細(xì)胞所分泌的外泌體中的miRNAs，發(fā)現(xiàn)10個(gè)差異表達(dá)的miRNAs中miR-23b高度表達(dá)，且作為抗炎介質(zhì)抑制宿主細(xì)胞因子IL-17的表達(dá)，從而參與調(diào)控宿主細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

3.5 旋毛蟲(chóng)

旋毛蟲(chóng)病是由旋毛蟲(chóng)感染后引起的一種重要的食源性人畜共患寄生蟲(chóng)?。?6］。人類和其他哺乳動(dòng)物是通過(guò)攝入被寄生蟲(chóng)污染的未煮熟肉類而引起的旋毛蟲(chóng)病，并且旋毛蟲(chóng)的整個(gè)生命周期都可以在動(dòng)物體內(nèi)完成［87］。馬小涵［88］對(duì)被毛蟲(chóng)感染的小鼠miRNAs進(jìn)行了鑒定，經(jīng)高通量測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)在受感染小鼠血清中共有10個(gè)miRNAs發(fā)生了差異性表達(dá)，其中miR-467a-3P、miR-467d-3p、miR-292a-5p、miR-376b-3p、miR-664-3p等miRNAs表達(dá)上調(diào)，對(duì)這些上調(diào)miRNAs進(jìn)行GO功能富集分析發(fā)現(xiàn)，這些miRNAs主要涉及細(xì)胞分化、蛋白質(zhì)的磷酸化、細(xì)胞-細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)錄、DNA模板化、多細(xì)胞生物發(fā)育等。這些差異表達(dá)miRNAs參與疾病的發(fā)生，如miR-376b可通過(guò)靶向作用于自噬相關(guān)基因Atg5而抑制慢性腎病小鼠巨噬細(xì)胞的自噬，從而防止腎間質(zhì)纖維化［89］，miR-455-5p參與機(jī)體多種生物和病理過(guò)程，如癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和入侵，是潛在的腫瘤抑制因子［90］。

4 總結(jié)與展望

不論是寄生蟲(chóng)源miRNAs還是宿主源miRNAs，在寄生蟲(chóng)侵染宿主的過(guò)程中都發(fā)揮重要作用。部分寄生蟲(chóng)源miRNAs可抑制抗炎因子的表達(dá)，破壞宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而使寄生蟲(chóng)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸；部分寄生蟲(chóng)源miRNAs可通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的受體細(xì)胞和信號(hào)通路，而影響宿主的生長(zhǎng)發(fā)育。寄生蟲(chóng)源miRNAs能夠幫助其在宿主體內(nèi)增殖，宿主源miRNAs能夠抵抗寄生蟲(chóng)對(duì)自身的侵染。目前，治療寄生蟲(chóng)病主要以藥物為主，部分寄生蟲(chóng)病的治療效果不佳，而miRNAs靶向的特定基因位點(diǎn)可作為抗寄生蟲(chóng)病藥物治療的靶標(biāo)位點(diǎn)，針對(duì)靶標(biāo)位點(diǎn)研發(fā)新的藥物可實(shí)現(xiàn)藥物治療的靶向性和抗生素替代，為寄生蟲(chóng)病的防治提供了新的思路。數(shù)十年來(lái)，研究人員致力于確定疾病防治中新的生物標(biāo)志物，隨著miRNAs作為生物標(biāo)志物的研究和應(yīng)用不斷深入，其在寄生蟲(chóng)病的診斷和治療中將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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（編輯 范子娟）