【摘要】目的 探討信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果及腫瘤標(biāo)志物、輔助性T淋巴細(xì)胞1型/輔助性T淋巴細(xì)胞2型（Th1/Th2）細(xì)胞因子的影響，并分析其安全性。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將茂名市人民醫(yī)院2021年4月至2023年4月收治的60例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者分兩組，各30例。給予對(duì)照組患者常規(guī)化療方案治療（紫杉醇+順鉑），3周為1個(gè)化療周期；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療，每3周給藥1次，3周為1個(gè)周期，兩組均持續(xù)治療2個(gè)周期。比較兩組患者治療效果，治療前后腫瘤標(biāo)志物、Th1/Th2細(xì)胞因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者疾病控制率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）及血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平均降低，白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ）水平均升高，試驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度均大于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯提高對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療效果，并有效下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性宮頸癌 ; 信迪利單抗 ; 化療 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 免疫應(yīng)答

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.18.0061.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.18.020

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種雙鏈DNA病毒，可通過性接觸傳播，其中，高危型HPV，尤其是HPV16和HPV18型，與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是宮頸癌治療失敗的主要原因[1]。針對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療，目前臨床上主要采取化療、放療或手術(shù)等單一或聯(lián)合治療方法。其中常規(guī)化療可通過血液循環(huán)發(fā)揮全身作用，不僅治療局部病灶，還能影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌具有較好的治療效果。然而，由于化療藥物的耐藥性和不良反應(yīng)，使得這些傳統(tǒng)治療方法在療效和安全性上存在一定的局限性。信迪利單抗作為一種新型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其通過阻斷腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）受體與其細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的結(jié)合，從而恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷功能，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的目的[2]?；诖?，本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將茂名市人民醫(yī)院2021年4月至2023年4月收治的60例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者分兩組，各30例。對(duì)照組患者病理類型[3]：鱗癌12例，腺癌12例，腺鱗癌6例；年齡36～61歲，平均（45.83±6.51）歲。試驗(yàn)組患者病理類型：鱗癌12例，腺癌10例，腺鱗癌8例；年齡35～60歲，平均（45.64±5.37）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》 [4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為PD-L1陽性復(fù)發(fā)性宮頸癌；⑵參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）[5]有不少于1個(gè)可測(cè)量的病灶；⑶美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況量表（ECOGPS）[6]評(píng)分為0或1分；⑷預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵重要臟器功能受損；⑶合并精神障礙性疾病。研究已獲得茂名市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者常規(guī)化療方案治療：第1天使用紫杉醇注射液（海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084033，規(guī)格：16.7 mL∶100 mg）260 mg/m2+順鉑氯化鈉注射液（回音必集團(tuán)江西東亞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084385，規(guī)格：100 mL∶順鉑0.1 g與氯化鈉0.9 g）70 mg/m2，靜脈滴注，每3周給藥1次，3周為1個(gè)化療周期。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]靜脈輸注治療，劑量為200 mg/次，每3周給藥1次，3周為1個(gè)周期，兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴治療效果。參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）[5]對(duì)兩組患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：靶病灶總直徑相對(duì)于基線直徑減少至少30%，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶的總直徑減少不足30%或增加不足20%，且無新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶總直徑相對(duì)于最小記錄直徑增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）水平進(jìn)行檢測(cè)。⑶細(xì)胞因子水平。血液采集和血清制備方法同⑵，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清輔助性T淋巴細(xì)胞1型/輔助性T淋巴細(xì)胞2型（Th1/Th2）細(xì)胞因子水平，包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）。⑷不良反應(yīng)。治療期間統(tǒng)計(jì)患者腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損傷、骨髓抑制等的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 試驗(yàn)組患者疾病控制率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組腫瘤標(biāo)志物均降低，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較 與治療前比，治療后兩組血清IL-2、IFN-γ均升高，血清IL-10均降低，試驗(yàn)組變化幅度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

紫杉醇聯(lián)合順鉑化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌具有顯著療效，能夠縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期和總體生存期。其中紫杉醇通過干擾癌細(xì)胞的微管組裝，順鉑通過與DNA結(jié)合阻礙細(xì)胞分裂，兩者可發(fā)揮協(xié)同作用。然而，該化療方案也伴隨一定的不良反應(yīng)，如骨髓抑制和神經(jīng)毒性，需根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量并進(jìn)行支持治療。

信迪利單抗是一種經(jīng)過生物工程技術(shù)制備的全人源免疫球蛋白G4型（IgG4型）PD-1單克隆抗體，通過阻斷有效PD-1/PD-L1信號(hào)通路，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，使得免疫細(xì)胞能夠重新識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞；化療藥物則通過直接殺死腫瘤細(xì)胞或干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期來發(fā)揮治療作用；兩者聯(lián)用，既能夠增強(qiáng)治療效果，又不增加化療藥物的不良反應(yīng)[8-9]。本研究中，試驗(yàn)組患者疾病控制率高于對(duì)照組；不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果更佳，且安全性良好。

SCC-Ag和CEA在復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療中具有重要作用。SCC-Ag通過輔助診斷、預(yù)后評(píng)估、治療監(jiān)測(cè)及復(fù)發(fā)檢測(cè)，幫助醫(yī)師及時(shí)掌握病情變化；CEA雖然主要用于消化道腫瘤，但在復(fù)發(fā)性宮頸癌中也能輔助診斷、預(yù)后評(píng)估及監(jiān)測(cè)治療效果。定期檢測(cè)這兩種腫瘤標(biāo)志物的水平及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，為治療方案的調(diào)整提供重要依據(jù)。通過對(duì)比觀察兩組血清腫瘤標(biāo)志物的變化情況發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組腫瘤標(biāo)志物均低于對(duì)照組，這提示在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯降低復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因在于，信迪利單抗能夠與腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原結(jié)合，形成抗原 - 抗體復(fù)合物，這些復(fù)合物可以激活免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞毒素和產(chǎn)生細(xì)胞因子來直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，信迪利單抗還可以通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）的機(jī)制，促使免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，這種直接的殺傷作用能夠減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，從而降低腫瘤標(biāo)志物水平[9]。

Th1/Th2細(xì)胞因子在宮頸癌患者體內(nèi)存在明顯的失衡。其中，IL-2通過促進(jìn)Th1細(xì)胞的增殖和活化，增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，維持Th1/Th2的平衡；而IL-10通過抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)Th2細(xì)胞反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致Th1/Th2失衡。IFN-γ則主要由活化的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強(qiáng)有力的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力[10]。通過對(duì)比觀察兩組Th1/Th2 變化情況發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者血清IL-10低于對(duì)照組，血清IL-2、IFN-γ均高于對(duì)照組，這提示在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯增強(qiáng)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。這可能是因?yàn)椋诺侠麊慰雇ㄟ^其高度特異性的抗原 - 抗體結(jié)合，有效抑制了PD-1與PDL-1的相互作用。這種阻斷不僅解除了PD-1對(duì)T細(xì)胞活性的抑制，而且促進(jìn)了T細(xì)胞的活化與增殖，活化的T淋巴細(xì)胞，特別是CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，能夠更有效地識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，從而大大增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答[11]。

綜上，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯提高對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療效果，并有效下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，且安全性良好。但本研究樣本量較小，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，結(jié)論可能存在一定局限性，后期需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察深入研究。

參考文獻(xiàn)

李英， 程忠平. 復(fù)發(fā)性宮頸癌免疫治療的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志， 2023， 24（1）： 108-110.

朱丹， 李月陽， 宋燕青， 等. PD-1抑制劑信迪利單抗的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2020， 40（1）： 120-123.

曹姬， 鄭貴星， 馬海丹， 等. 共刺激分子PD-L1、PD-L2和B7-H4在宮頸癌的表達(dá)及臨床病理特征分析[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 36（1）： 68-70， 125.

周琦， 吳小華， 繼紅， 等. 宮頸癌診斷與治療指南（第四版）[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2018， 34（6）： 613-622.

NISHINO M， JAGANNATHAN J P， RAMAIYA N H， ea al. Revised RECIST guideline version 1.1： What oncologists want to know and what radiologists need to know[J]. AJR Am J Roentgenol， 2010， 195（2）： 281-289.

NEEMAN E， GRESHAM G， OVASAPIANS N， et al. Comparing physician and nurse eastern cooperative oncology group performance status （ECOG-PS） ratings as predictors of clinical outcomes in patients with cancer[J]. Oncologist， 2019， 24（12）： e1460-e1466.

馮成軍， 張日光， 韋蒙專. 信迪利單抗聯(lián)合同步放化療對(duì)晚期宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物及程序性死亡受體-1/程序性死亡配體1的影響[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志， 2022， 36（7）： 740-743.

胡柏帆. 信迪利單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效觀察[J]. 西藏醫(yī)藥， 2023， 44（2）： 91-93.

劉超霞， 冉曉敏， 張克強(qiáng)， 等. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌行PD-1抑制劑聯(lián)合同步放化療的療效及安全性研究[J]. 中國(guó)腫瘤臨床， 2023， 50（8）： 418-422.

張要盛， 楊秀麗， 任曉. 信迪利單抗聯(lián)合卡鉑全身化療用于宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的效果[J]. 中國(guó)民康醫(yī)學(xué)， 2023， 35（18）： 68-70， 74.

李靜， 孔為民. 晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌靶向治療和免疫治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科， 2021， 13（6）： 19-23.

作者簡(jiǎn)介：唐雙鳳，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤科。