【摘要】目的 探討采用培門(mén)冬酶與門(mén)冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病對(duì)患兒凝血功能及炎癥因子水平的影響，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析北京高博博仁醫(yī)院2022年1月至2023年10月收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒131例的臨床資料，按照治療方法不同將其分為兩組，A組[66例，化療聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶治療]和B組（65例，化療聯(lián)合培門(mén)冬酶治療）。28 d為1個(gè)療程，兩組患兒均治療1個(gè)療程。比較兩組患兒治療后臨床療效，治療前后凝血功能、炎癥因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患兒凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平均延長(zhǎng)，且B組均長(zhǎng)于A組；纖維蛋白原（FIB）及血清鐵蛋白（SF）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平均降低，且B組均低于A組；B組患兒過(guò)敏、血糖升高發(fā)生率低于A組（均P<0.05）；兩組患兒治療后臨床療效、肝損害、胰腺炎、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 與化療聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶的治療方案相比，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒采用化療聯(lián)合培門(mén)冬酶治療的臨床療效相當(dāng)，但其可有效降低血清炎癥因子水平，且安全性良好，但應(yīng)注意可能導(dǎo)致凝血功能障礙，臨床治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒凝血功能。

【關(guān)鍵詞】急性淋巴細(xì)胞白血病 ; 門(mén)冬酰胺酶 ; 培門(mén)冬酶 ; 凝血功能 ; 炎癥因子

【中圖分類(lèi)號(hào)】R733.71 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.18.0095.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.18.031

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種常見(jiàn)的急性白血病類(lèi)型，主要特征是骨髓中異常淋巴細(xì)胞的大量增殖和正常造血功能的抑制，患兒常表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大、骨關(guān)節(jié)疼痛和頭痛等，其發(fā)病原因與生物因素、物理因素、化學(xué)因素、遺傳因素等均有一定關(guān)系。門(mén)冬酰胺酶是一種提取自歐文菌屬的酶制劑類(lèi)抗腫瘤藥物，其作為急性淋巴細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域的主要藥物，通過(guò)促進(jìn)門(mén)冬酰胺酶的水解作用，可以使腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成障礙，增殖受到抑制，也可干擾脫氧核苷酸（DNA）和核糖核苷酸（RNA）的合成[1]。然而，在臨床應(yīng)用中，為確保治療效果的持續(xù)性，需要反復(fù)且持續(xù)地進(jìn)行注射治療，一旦中斷治療，患兒將面臨較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這在一定程度上限制了該藥物在實(shí)際應(yīng)用中的廣泛性和長(zhǎng)期治療效果。培門(mén)冬酶是一種新型長(zhǎng)效門(mén)冬酰胺酶類(lèi)抗腫瘤藥物，屬于人工合成的酶類(lèi)，可以選擇性消耗血漿中的門(mén)冬酰胺酶，而白血病細(xì)胞自身無(wú)法合成門(mén)冬酰胺，因此，這一過(guò)程影響了蛋白質(zhì)的合成，從而能夠殺滅白血病細(xì)胞，最終促使白血病細(xì)胞凋亡，以達(dá)到治療目的，由于正常細(xì)胞能夠合成門(mén)冬酰胺酶，因此對(duì)正常細(xì)胞影響較小[2]?；诖耍狙芯恐荚谔骄颗嚅T(mén)冬酶與門(mén)冬酰胺酶兩種藥物對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的血液指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京高博博仁醫(yī)院2022年1月至2023年10月收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒131例的臨床資料，按照治療方法不同將其分為兩組，A組（66例）和B組（65例）。A組（66例）中男性患兒38例，女性患兒28例；年齡5～13歲，平均（9.01±0.92）歲；危險(xiǎn)度分層[3]：低危26例，中危30例，高危10例。B組（65例）中男性患兒39例，女性患兒26例；年齡4～13歲，平均（8.98±1.01）歲；危險(xiǎn)度分層：低危23例，中危34例，高危8例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）》 [4]中急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵首次確診；⑶可耐受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；⑵合并先天性精神疾??；⑶有其他抗腫瘤治療史。本研究經(jīng)北京高博博仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患兒均進(jìn)行常規(guī)化療治療，：注射用硫酸長(zhǎng)春新堿（廣州白云山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022399，規(guī)格：1 mg/支）于治療開(kāi)始后第7、14、21、28天（共4次）靜脈滴注，用藥劑量：1.5 mg/（m2·d），最大劑量不得超過(guò)2.0 mg/（m2·d）；注射用鹽酸柔紅霉素（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg/支）于治療開(kāi)始后第8、15天（共2次）靜脈滴注，用藥劑量：25 mg/（m2·d）；口服醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格：5 mg/片）60 mg/（m2·d），連續(xù)用藥21 d后減停。A組患兒聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶進(jìn)行治療，于治療開(kāi)始后第19～28天采用注射用門(mén)冬酰胺酶（廣州白云山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993914，規(guī)格：10 000 U/支）肌肉注射進(jìn)行治療，5 000 U/（m2·d）。B組患兒聯(lián)合培門(mén)冬酶進(jìn)行治療，于治療開(kāi)始后第9、23天肌肉注射培門(mén)冬酶注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015，規(guī)格：5 mL∶3 750 IU），用藥劑量：2 500 IU/（m2·d）。28 d為1個(gè)療程，兩組患兒均治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療后評(píng)估兩組患兒臨床療效，治療后貧血、感染、出血等相關(guān)臨床癥狀消失，且血紅蛋白恢復(fù)至≥90 g/L為完全緩解；治療后貧血、感染、出血等相關(guān)臨床癥狀改善明顯，70g/L<血紅蛋白含量<90 g/L為部分緩解；治療后貧血、感染、出血等相關(guān)臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，血紅蛋白含量≤70 g/L為無(wú)效[4]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。⑵凝血功能。分別于治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血3 mL，抗凝處理后，采用全自動(dòng)凝血分析儀（希森美康株式會(huì)社，型號(hào)：CS-5100）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）水平。⑶血清學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上層血清，采用全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培公司，型號(hào)：ARCHITECT i 1 000 sr）檢測(cè)鐵蛋白（SF）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。⑷不良反應(yīng)。觀察統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患兒過(guò)敏、肝損害、胰腺炎、血糖升高、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 兩組患兒治療后臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒凝血功能比較 與治療前比，治療后兩組患兒PT、APPT水平均延長(zhǎng)，且B組均長(zhǎng)于A組，F(xiàn)IB水平均降低，且B組低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒炎癥因子比較 與治療前比，治療后兩組患兒血清SF、hs-CRP、IL-6水平均降低，且B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較 B組患兒過(guò)敏、血糖升高發(fā)生率低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患兒肝損害、胰腺炎、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

門(mén)冬酰胺是蛋白質(zhì)合成的重要氨基酸之一，人體正常細(xì)胞能夠自行合成門(mén)冬酰胺，滿足細(xì)胞蛋白質(zhì)合成需要，而腫瘤細(xì)胞因缺乏門(mén)冬酰胺合成酶，自身并無(wú)法合成生長(zhǎng)必需的門(mén)冬酰胺，主要依賴于宿主供給；門(mén)冬酰胺酶為取自歐文菌的酶制劑類(lèi)抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成和增殖，并干擾DNA與RNA的合成，其藥物療效已得到了臨床廣泛認(rèn)可，但由于其高度的免疫原性，在治療過(guò)程中易引發(fā)超敏反應(yīng)，在影響治療效果的同時(shí)亦會(huì)影響藥物的再次使用[5]。培門(mén)冬酶為門(mén)冬酰胺酶與聚乙二醇5 000的軛合物，其能夠降解血清中天門(mén)冬酰胺，消耗血液中門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏合成蛋白質(zhì)的必要氨基酸，以阻礙蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而正常組織細(xì)胞自身具有合成門(mén)冬酰胺能力，并不會(huì)受到藥物影響[6]。

本研究結(jié)果顯示，治療后B組患兒PT、APPT水平均較A組延長(zhǎng)，F(xiàn)IB水平較A組低，兩組患兒臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明兩種藥物用于急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床治療均具有理想療效，但采用化療聯(lián)合培門(mén)冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病對(duì)凝血功能影響較大。分析其原因可能是，培門(mén)冬酶可抑制急性白血病患者蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，且培門(mén)冬酶通過(guò)消耗機(jī)體門(mén)冬酰胺，影響了蛋白質(zhì)的合成，而蛋白質(zhì)合成異常時(shí)，可導(dǎo)致凝血因子和抗凝血因子的合成減少或功能異常，從而影響凝血功能的平衡[7]。在臨床中使用該藥物時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患兒凝血功能，及時(shí)進(jìn)行對(duì)應(yīng)的治療。

SF主要存在于骨髓中，在骨髓內(nèi)前體B或T淋巴細(xì)胞克隆增殖中發(fā)揮重要作用；急性淋巴細(xì)胞白血病作為造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，由于造血干細(xì)胞分化受阻、增殖失控、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓中大量增殖，同時(shí)會(huì)分泌造血負(fù)調(diào)控因子，導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞等全血細(xì)胞減少，引起炎癥反應(yīng)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療后B組患兒血清SF、hs-CRP、IL-6水平及過(guò)敏、血糖升高發(fā)生率均低于A組，這提示急性淋巴細(xì)胞白血病患兒以培門(mén)冬酶治療能夠有效改善炎癥反應(yīng)，安全性較高。分析其原因可能是，培門(mén)冬酶通過(guò)與多聚乙二醇化合物結(jié)合，延長(zhǎng)了其半衰期，從而使藥物在體內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng)，且可抵抗疾病及化療所引起的炎癥因子，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)；還可使藥物到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)形態(tài)，減少了蛋白質(zhì)酶解及腎臟排泄，使其能夠進(jìn)一步加強(qiáng)白血病細(xì)胞增殖抑制，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果；且因腫瘤細(xì)胞對(duì)門(mén)冬酰胺的依賴性，正常機(jī)體內(nèi)細(xì)胞能夠自行合成門(mén)冬酰胺，因此對(duì)正常機(jī)體的影響較小，減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞損傷，安全性較高[10]。

綜上，與化療聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶的治療方案相比，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒采用化療聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶治療的臨床療效相當(dāng)，但其可有效降低血清炎癥因子水平，且安全性良好，但應(yīng)注意可能導(dǎo)致凝血功能障礙，臨床治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒凝血功能。

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作者簡(jiǎn)介：呂長(zhǎng)俊，大學(xué)本科，主管技師，研究方向：血液檢測(cè)。