【摘要】目的 探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療乙型肝炎肝硬化的療效及對患者血清Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、膽堿酯酶（CHE）、腸道菌群的影響。方法 選取公安縣人民醫(yī)院2021年10月至2023年10月收治的83例乙型肝炎肝硬化患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組（41例，采用抗病毒、保肝等常規(guī)治療）和觀察組（42例，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散聯(lián)合常規(guī)治療）。兩組患者均連續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能與肝纖維化指標、腸道菌群，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結果 治療后觀察組患者臨床療效高于對照組；與治療前比，兩組患者治療后血清CHE含量及雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量均升高，觀察組均高于對照組，血清PⅢP、Ⅳ-C水平及腸球菌數(shù)量均降低，觀察組均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 在應用常規(guī)藥物治療的同時，聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療乙型肝炎肝硬化的效果顯著，可有效調節(jié)患者的腸道菌群，延緩肝纖維化進程，且安全性良好。

【關鍵詞】乙型肝炎肝硬化 ; 雙歧桿菌三聯(lián)活菌 ; 肝纖維化 ; 腸道菌群

【中圖分類號】R657.3+1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.044

肝硬化是多種肝臟疾病進展至終末期的主要表現(xiàn)，其中乙型肝炎病毒感染是導致肝硬化發(fā)生的重要原因。乙型肝炎肝硬化患者早期無明顯癥狀特征，病情進展可導致患者出現(xiàn)腹水、門靜脈高壓等癥狀，若不及時干預，可導致肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥，對患者身體健康和日常生活造成嚴重困擾。目前，臨床多采用抗炎、護肝、抗病毒等藥物治療乙型肝炎肝硬化，其中復方甘草酸苷具有抗炎、免疫調節(jié)、促進肝細胞增殖等功效；恩替卡韋是抗病毒藥物，可抑制病毒復制，改善肝功能，但上述藥物治療難以有效抑制肝纖維化，且對腸道微生態(tài)的改善效果欠佳，整體療效不甚理想[1]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散屬于微生態(tài)制劑，其進入機體后可增加腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量，調節(jié)腸道菌群平衡，并保護腸黏膜，增強腸道屏障功能，進而改善乙型肝炎引起的腸道紊亂[2]?；诖?，本研究旨在探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌對患者肝纖維化、腸道菌群的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取公安縣人民醫(yī)院2021年10月至2023年10月收治的乙型肝炎肝硬化患者83例，以隨機數(shù)字表法分組。對照組（41例）患者中男、女性分別為25、16例；病程1～5年，平均（2.34±0.31）年；

Child-Pugh分級[3]：A、B、C級分別為25、9、7例；年齡28～68歲，平均（46.51±4.52）歲。觀察組（42例）患者中男、女性分別為27、15例；病程1～6年，平均（2.32±0.30）年；Child-Pugh分級：A、B、C級分別為24、10、8例；年齡28～70歲，平均（46.49±4.45）歲。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《肝硬化診治指南》[4]中的相關診斷標準；⑵經影像學檢查確診；⑶近期未接受微生態(tài)制劑、抗病毒等藥物治療。排除標準：⑴對本研究相關藥物過敏；⑵其他類型肝硬化；⑶合并惡性腫414ad1255d6ef2d46a48c72ee23a167bb9b6e54f5712f6c6af9d4bc371bbaa6b瘤；⑷伴有其他肝臟疾病等；⑸心臟、腎臟等臟器功能異常。本研究經公安縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均接受糾正電解質紊亂、營養(yǎng)飲食等基礎治療，并囑其注意休息。對照組在此基礎上采用抗病毒、保肝等常規(guī)治療，將120 mg注射用復方甘草酸苷（黑龍江省格潤藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20080018，規(guī)格：甘草酸苷40 mg+甘氨酸400 mg+鹽酸半胱氨酸20 mg/支）與1.2 g注射用還原型谷胱甘肽（福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H20183087，規(guī)格：0.6 g/支）加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，行靜脈滴注，1次/d；口服恩替卡韋片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203081，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎上，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10970105，規(guī)格：1 g/粒）口服治療，2 g/次，3次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療后，納差、乏力、腹脹等癥狀顯著緩解，肝功能指標下調幅度>50%判定為顯效；臨床癥狀有改善，肝功能指標下調幅度≤50%判定為有效；臨床癥狀，肝功能指標均未改善或加重判定為無效[4]。總有效率=顯效率+有效率。⑵肝功能與肝纖維化。于治療前后，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10～11 min）取上層血清，以放射免疫法檢測血清Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平，以丁酰硫代膽堿底物法檢測血清膽堿酯酶（CHE）水平。⑶腸道菌群。于治療前后，采集兩組患者1 g新鮮糞便，稀釋成勻漿后在培養(yǎng)基上接種、培養(yǎng)，應用活菌平板計數(shù)法測定腸球菌、雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量。⑷不良反應。記錄治療期間兩組患者不良反應（頭痛、頭暈、皮疹等）發(fā)生情況。不良反應總發(fā)生率為各項發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能與肝纖維化指標比較 與治療前比，兩組患者治療后血清CHE水平均升高，觀察組均高于對照組，血清PⅢP、Ⅳ-C水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者腸道菌群比較 與治療前比，兩組患者治療后雙歧桿菌、擬桿菌均升高，觀察組均高于對照組，腸球菌數(shù)量降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較 比較兩組患者不良反應發(fā)生，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機制較復雜，且影響因素較多，病毒感染、免疫失調、遺傳因素等均會在一定程度上增加乙型肝炎肝硬化的發(fā)生風險，是臨床上的研究熱點之一[5]。目前尚無可以完全根治乙型肝炎肝硬化的特效藥，因此，臨床上以延緩病情進展為主要治療手段。恩替卡韋屬于核苷類似物，進入體內后磷酸化成三磷酸鹽，可抑制乙型肝炎病毒，復方甘草酸苷含有保肝成分，可改善患者肝功能，兩者聯(lián)合用藥對乙型肝炎肝硬化患者的臨床癥狀有一定的緩解作用。然而，乙型肝炎會導致患者的腸道菌群失衡，造成致病菌含量增加，改變腸黏膜的通透性，導致患者腸道營養(yǎng)消化和吸收功能減弱，加重患者肝損傷，進而影響肝纖維化進程，此時應用常規(guī)藥物治療對腸道菌群的改善作用并不理想[6]。因此，需要采用多元化的治療方案以提高對乙型肝炎肝硬化的治療效果。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌散是由嗜酸乳酸桿菌、長型雙歧桿菌等多種有益菌組成，能夠與腸道黏膜接觸位點結合，抑制有害菌增殖，增加腸道內有益菌的數(shù)量，調節(jié)患者的腸道菌群平衡，并改善腸道菌群質量，增強機體防御能力，還能夠降低肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風險[7]。乙型肝炎肝硬化患者的肝臟受損，其肝細胞再生能力受到抑制，會引起纖維組織增生，促使細胞外基質合成，導致肝纖維化，加劇肝細胞損傷，會影響CHE的合成過程，導致其表達水平下降；PⅢP、Ⅳ-C是肝纖維化過程中合成的物質，其表達水平越高，表明肝纖維化程度越重。本研究中，觀察組患者血清CHE水平高于對照組，PⅢP、Ⅳ-C水平低于對照組，這提示乙型肝炎肝硬化患者經雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療的效果顯著，可有效延緩其肝纖維化進程。分析其原因為，腸道菌群能夠調節(jié)免疫系統(tǒng)，其比例失調與多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程密切相關。而雙歧桿菌三聯(lián)活菌散進入腸道后，可調節(jié)菌群分布，提高有益菌的比例，能夠促進腸道生物屏障的形成，抑制腸道細菌內毒素的分泌，有助于恢復腸道黏膜功能，并促進維生素的合成，增強機體免疫力，進而減輕肝纖維化、炎癥等對肝臟的損傷，延緩肝纖維化進程，改善肝功能[8]。同時，腸道內有益菌數(shù)量的增加，能夠與腸道內多種有害菌群形成競爭，有助于維持腸道微生態(tài)的平衡；還能夠為機體提供多種維生素和微量元素，促進患者免疫功能恢復，增強對病毒的清除效果，提高治療療效。

本研究中，兩組患者治療后雙歧桿菌、擬桿菌均高于對照組，腸球菌數(shù)量低于對照組，這提示乙型肝炎肝硬化患者經雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療，可有效調節(jié)腸道菌群，增加患者腸道內有益菌的數(shù)量，并抑制有害菌的增殖。分析其原因為，乙型肝炎患者的肝臟受損，其膽汁分泌異常，會影響腸道蠕動，導致腸道內有害菌大量增殖，造成腸道菌群分布失調，最終引起腸道紊亂。而雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可直接補充腸道有益菌，并維持腸道內酸性環(huán)境，誘導厭氧菌增殖，增加有益厭氧菌的數(shù)量；同時，在磷壁酸作用下與腸黏膜上皮細胞進行結合，調節(jié)菌群穩(wěn)定，促進腸黏膜生物屏障的修復，降低腸道黏膜通透性，阻止細菌移位，減少腸源性內毒素分泌，減輕其對肝臟造成的損傷，進而提高治療效果，促進病情好轉[9]。本研究中，比較兩組患者不良反應總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義，這提示乙型肝炎肝硬化患者經雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療不會增加不良反應的發(fā)生，安全性良好。分析原因可能為，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能夠產生非特異性免疫因子，提高患者免疫力，有助于減輕肝臟負擔，增強抗病毒作用，因而不會顯著增加不良反應的發(fā)生風險[10]。然而部分患者服用后可能會影響頭部血液循環(huán)，進而導致頭暈、頭痛等癥狀，或對該藥物過敏，導致皮疹，但通常程度較輕，短時間內即可緩解。

綜上，乙型肝炎肝硬化患者經雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療的效果顯著，可有效調節(jié)其腸道菌群，延緩肝纖維化進程，且安全性良好。但本研究仍存在一定的局限性，未充分考察長期療效、炎癥反應等，后期需完善相關設計，并開展大樣本量、多中心研究。

參考文獻

羅萬蓉， 蔣香梅， 鄔碧波， 等. 腸道菌群強化改善方案對乙肝肝硬化患者肝纖維化程度、腸道通透性指標及炎性細胞因子的影響[J]. 肝臟， 2019， 24（2）： 178-181.

段紅巖. 微生態(tài)制劑聯(lián)合抗病毒治療對乙肝肝硬化患者免疫功能及肝纖維化指標的影響[J]. 河北醫(yī)學， 2019， 25（11）： 1861-1865.

馬維娟，許建明，胡靜，等. 肝硬化患者腸道粘膜通透性及其與Child-Pugh分級相關性的研究[J]. 中華疾病控制雜志， 2015， 19（4）： 411-414.

中華醫(yī)學會肝病學分會. 肝硬化診治指南[J]. 中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）： 846-865.

張露， 范志芳， 劉殿武， 等. 1990—2016年中國乙型肝炎引起的肝硬化及其他慢性肝病疾病負擔變化趨勢分析[J]. 中華流行病學雜志， 2020， 41（2）： 173-177.

余麟，馬月秋， 伍曉梅， 等. 腸道菌群失衡在乙型肝炎肝硬化進展中作用的研究進展[J]. 國際消化病雜志， 2024， 44（2）： 84-87， 112.

田水林， 施琳， 張顯濤， 等. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對乙型肝炎肝纖維化的改善作用[J]. 肝臟， 2019， 24（4）： 469-470.

那妍， 婁憲芝. 微生態(tài)制劑聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效[J]. 中國醫(yī)科大學學報， 2020， 49（2）： 144-146， 150.

汪永華， 楊會， 喬昭君， 等. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散聯(lián)合保肝治療對乙肝肝硬化腸道菌群及血清內毒素水平的影響[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療， 2021， 26（6）： 748-751.

趙丘童， 黃濤. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療乙型肝炎失代償期肝硬化療效及對腸道菌群、腸黏膜屏障的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志， 2024， 33（9）： 1253-1256， 1302.