【摘要】目的 探討利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛治療老年糖尿病合并冠心病的效果，以及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2023年12月石河子綠洲醫(yī)院收治的99例老年糖尿病合并冠心病患者分為對(duì)照組[49例，接受常規(guī)治療（低鹽低鈉合理飲食、降脂、控制血壓等）+替格瑞洛+二甲雙胍]和研究組（50例，接受常規(guī)治療+替格瑞洛+利拉魯肽）。兩組患者均治療2個(gè)月。觀察比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子、血脂、血糖指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療2個(gè)月后兩組血清生長(zhǎng)激素釋放肽（Ghrelin）、一氧化氮（NO）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平均升高，且研究組均高于對(duì)照組；血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組；治療后兩組患者空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較治療前均降低（均P<0.05），但兩組間FPG、HbA1c水平及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 利拉魯肽與替格瑞洛聯(lián)合治療老年糖尿病合并冠心病患者效果顯著，可有效改善血管內(nèi)皮功能，降糖、降脂效果顯著，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】糖尿病 ; 冠心病 ; 利拉魯肽 ; 替格瑞洛 ; 二甲雙胍 ; 血管內(nèi)皮功能 ; 血糖 ; 血脂

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.19.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.045

老年糖尿病合并冠心病多表現(xiàn)為心絞痛、疲勞、呼吸困難及下肢水腫等癥狀，若不加以干預(yù)，可導(dǎo)致血管病變、動(dòng)脈硬化等，對(duì)患者的身心健康造成影響。替格瑞洛是常用抗血小板聚集藥，可抑制血小板活化，預(yù)防血栓形成[1]；二甲雙胍是常用降糖藥，可提高胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血糖水平，但兩者聯(lián)合對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用仍欠佳，整體效果有待提升[2]。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，可提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，促進(jìn)胰島素的分泌，調(diào)節(jié)血糖水平，同時(shí)能夠改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝狀態(tài)，促進(jìn)血管舒張，減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)心血管系統(tǒng)免受損傷[3]。基于此，本研究旨在分析老年糖尿病合并冠心病患者應(yīng)用拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2023年12月石河子綠洲醫(yī)院收治的99例老年糖尿病合并冠心病患者分組。對(duì)照組（49例）中男性、女性患者分別為28、21例；年齡66～83歲，平均（72.92±1.14）歲；糖尿病病程2～9年，平均（6.28±0.45）年；冠心病病程2～7年，平均（4.16±0.23）年。研究組（50例）中男性、女性患者分別為27、23例；年齡66～82歲，平均（73.15±1.15）歲；糖尿病病程3～9年，平均（6.26±0.43）年；冠心病病程2～8年，平均（4.14±0.24）年。比較兩組一般資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合《內(nèi)科學(xué)（2013年）》 [5]中關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶肝、腎功能均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏；⑵合并惡性腫瘤；⑶合并其他心臟病變、代謝疾病。本研究已經(jīng)石河子綠洲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受低鹽低脂合理飲食、降脂、控制血壓等常規(guī)治療，并禁煙酒、作息規(guī)律[6]。并給予患者替格瑞洛片（上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193252，規(guī)格：90 mg/片）口服治療，90 mg/次，2次/d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者按照0.5 g/次，3次/d劑量，口服鹽酸二甲雙胍片（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022377，規(guī)格：0.25 g/片）；而研究組患者則行皮下注射利拉魯肽注射液[杭州九源Uu8wZ8Bn3J+EYoEdqQdgNSk/djYoMhExmKP6GDxqcMM=基因工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20233110，規(guī)格：3 mL∶18 mg（筆芯）]治療，最初劑量為0.6 mg/d，后續(xù)根據(jù)血糖水平進(jìn)行調(diào)整（1.2～1.8 mg/d）。兩組患者均治療并觀察2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療2個(gè)月后評(píng)估兩組患者臨床療效，若心絞痛、呼吸困難、疲勞、下肢水腫等癥狀完全（或基本）消失，心電圖恢復(fù)正常，空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）：4.0%～6.0%，則判定為顯效；若心絞痛、呼吸困難、疲勞、下肢水腫等癥狀有緩解，心電圖未恢復(fù)正常，F(xiàn)PG：6.1～7.0 mmol/L，HbA1c：6.0%～6.5%，則判定為有效；若心絞痛、呼吸困難、疲勞、下肢水腫等癥狀、心電圖檢查均沒(méi)有發(fā)生變化，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L，HbA1c>6.5%，則判定為無(wú)效[7]?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子。于治療前、治療2個(gè)月后分別采集兩組患者3 mL空腹靜脈血，離心（以3 000 r/min離心10 min）后取上層血清，檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）及生長(zhǎng)激素釋放肽（Ghrelin）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)。⑶血糖、血脂指標(biāo)。分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，血樣采集與血清制備方法均同⑵，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（山東科立森生物股份有限公司，魯械注準(zhǔn)20212220956，型號(hào)：KS-380）檢測(cè)兩組患者FPG、低密度脂蛋白（LDL-C）及高密度脂蛋白（HDL-C）水平；另取兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀（深圳市希萊恒醫(yī)用電子有限公司，粵械注準(zhǔn)20202221990，型號(hào)：H600）檢測(cè)兩組患者HbA1c水平。⑷不良反應(yīng)。記錄所有患者治療期間發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，對(duì)于計(jì)量資料采用[例（%）]形式表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)；經(jīng)S-W法檢驗(yàn)確認(rèn)計(jì)量資料呈正態(tài)分布特性，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，而針對(duì)同一組別治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子比較 治療后兩組患者血清Ghrelin、NO水平較治療前均升高，且研究組均較對(duì)照組更高，血清ET-1水平均降低，且研究組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血糖、血脂指標(biāo)比較 治療后兩組血清LDL-C水平較治療前均降低，且研究組較對(duì)照組更低，血清HDL-C水平均升高，且研究組較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患者FPG、HbA1c水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

糖尿病合并冠心病影響因素較多，不良生活習(xí)慣、高血壓等均會(huì)在一定程度上增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前針對(duì)老年糖尿病合并冠心病多采用多種藥物聯(lián)合治療，二甲雙胍雖對(duì)血糖調(diào)節(jié)作用較好，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，容易發(fā)生降糖效果減弱的情況[8]。替格瑞洛是血小板抑制劑，特異性靶向P2Y12受體，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的方式，與二磷酸腺苷（ADP）緊密結(jié)合所識(shí)別P2Y12受體位點(diǎn)，從而有效阻斷ADP介導(dǎo)的血小板活化與聚集過(guò)程，實(shí)現(xiàn)顯著的抗血小板聚集效果；利拉魯肽用于治療2型糖尿病，積極參與調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動(dòng)功能，并影響胰腺激素的分泌，具體表現(xiàn)為抑制胰高血糖素的過(guò)量釋放，同時(shí)促進(jìn)胰島素的生成與分泌；在針對(duì)老年糖尿病合并冠心病患者的治療中，應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛具有顯著的臨床療效[9]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和老年糖尿病合并冠心病關(guān)系密切，Ghrelin具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞不受損害的作用，還可改善心肌細(xì)胞代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡；NO能夠改善機(jī)體的代謝，擴(kuò)張血管，阻止動(dòng)脈硬化，其水平在老年糖尿病合并冠心病患者中較低；ET-1是強(qiáng)效血管收縮肽，在老年糖尿病合并冠心病患者中會(huì)異常升高。本研究中，研究組患者總有療效率較對(duì)照組更高；治療2個(gè)月后研究組患者血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子變化幅度大于對(duì)照組，Ghrelin、NO水平更高，ET-1水平更低，這提示經(jīng)過(guò)利拉魯肽與替格瑞洛的聯(lián)合治療方案實(shí)施后，患者展現(xiàn)出顯著的治療效果，對(duì)血管內(nèi)皮功能的優(yōu)化作用尤為突出，實(shí)現(xiàn)了明顯的功能改善。可能是由于，利拉魯肽通過(guò)影響胰島素分泌、改善胰島素抵抗等機(jī)制，間接影響Ghrelin的水平；血管內(nèi)皮細(xì)胞在受到利拉魯肽的刺激后，增加NO合酶的表達(dá)和活性，進(jìn)而促進(jìn)NO的生成，從而發(fā)揮舒張血管、保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用；同時(shí)，利拉魯肽可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減少ET-1的合成和釋放，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮功能[10]。

FPG、HbA1c是血糖指標(biāo)，老年糖尿病合并冠心病患者血糖水平異常表現(xiàn)為FPG、HbA1c水平異常升高；HDL-C、LDL-C是血脂指標(biāo)，老年糖尿病合并冠心病患者血脂紊亂狀態(tài)表現(xiàn)為HDL-C降低、LDL-C升高。本研究中，治療

2個(gè)月后研究組患者血脂變化幅度大于對(duì)照組，HDL-C水平較對(duì)照組更高、LDL-C水平較對(duì)照組更低，兩組血糖FPG、HbA1c水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示兩種治療方法都有較好的降糖效果，但老年糖尿病合并冠心病患者經(jīng)利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛治療，可更有效降低血脂，有助于病情好轉(zhuǎn)?？赡苁怯捎诙纂p胍可抑制肝臟的糖原合成和葡萄糖的產(chǎn)生，從而達(dá)到降低血糖的效果，但對(duì)血脂的下調(diào)作用并不是特別顯著；而利拉魯肽可以激活胰島β細(xì)胞上的受體，促進(jìn)胰島素的釋放，使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，進(jìn)而下調(diào)血糖水平，還可以抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，進(jìn)一步降低血糖水平，同時(shí)，利拉魯肽能夠激活依賴性蛋白激酶A信號(hào)通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂肪分解，進(jìn)而降低血脂。本研究中，研究組并未顯著增加不良反應(yīng)，這提示利拉魯肽與替格瑞洛聯(lián)合治療，未明顯增加患者不良反應(yīng)，安全性較好。分析原因可能為，利拉魯肽與替格瑞洛能會(huì)對(duì)胃腸道造成一定刺激，引起惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，還有部分患者可能有過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹，但通常程度輕微，短時(shí)間內(nèi)即可緩解，安全性較好。

綜上，老年糖尿病合并冠心病患者接受利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛治療后效果顯著，改善血管內(nèi)皮功能，降脂效果顯著，且安全性較好。但本研究樣本量較少，研究時(shí)間較短，存在一定局限性，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)開展大樣本量進(jìn)行研究，以期為臨床治療老年糖尿病合并冠心病提供更有價(jià)值的理論依據(jù)。

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