摘要 自新型冠狀病毒（COVID-19）暴發(fā)以來，已有超過4.57億人感染COVID-19，并有超過1 190萬人死亡。對(duì)人類的健康及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展造成了嚴(yán)重的不良影響。盡管COVID-19主要是呼吸系統(tǒng)疾病的病原體，但越來越多的證據(jù)表明其對(duì)心血管系統(tǒng)也有影響，臨床表現(xiàn)包括心臟相關(guān)癥狀、心電圖變化等。本研究概述了COVID-19的結(jié)構(gòu)和感染宿主細(xì)胞的過程，并總結(jié)了COVID-19相關(guān)心肌受累的最新機(jī)制。心內(nèi)膜活檢的病理學(xué)依據(jù)是COVID-19心肌炎的確診方法。雖然COVID-19相關(guān)心肌受累的機(jī)制仍不明確，但是可能與以下幾種原因相關(guān)：1）病毒感染直接侵襲心肌細(xì)胞；2）過度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴；3）氧化應(yīng)激和線粒體損傷。概述COVID-19的結(jié)構(gòu)和功能，并總結(jié)COVID-19相關(guān)心肌受累的機(jī)制。

關(guān)鍵詞 心肌細(xì)胞；新型冠狀病毒；刺突蛋白；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2；發(fā)病機(jī)制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.012

作者單位 山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽學(xué)院（山西汾陽 032200），E-mail：mchengjiahao@163.com

通訊作者 李建國，E-mail：lijianguo0024@sina.com

引用信息 程佳豪，李建國.COVID-19相關(guān)心肌受累的機(jī)制探討［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3724-3727.

新型冠狀病毒（COVID-19）感染大流行對(duì)全球范圍產(chǎn)生了前所未有的影響^［1］。COVID-19主要通過飛沫和接觸傳播，疾病蔓延快，影響范圍大，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布為公共衛(wèi)生事件。截至2023年4月3日，WHO最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示全球累計(jì)報(bào)告COVID-19感染病例數(shù)已超過4.57億人，死亡人數(shù)超過1 190萬人^［2］。COVID-19可以感染任何人，但某些人群可能更容易被感染、病情更嚴(yán)重或死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。老年人和患有慢性疾病者COVID-19感染率較高，如高血壓、糖尿病和冠心病等^［3］。此外，醫(yī)護(hù)人員和接觸感染者的家庭成員也更容易感染。隨著時(shí)間的推移，了解到了一些其他的易感人群，包括肥胖者、吸煙者、兒童和孕婦。COVID-19是一種呼吸道病毒，但也會(huì)對(duì)其他系統(tǒng)和器官產(chǎn)生影響^［4-5］，包括免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。其中，心血管系統(tǒng)尤為受到關(guān)注，因?yàn)樾滦凸跔畈《靖腥静∪丝沙霈F(xiàn)心肌損傷、心律失常、凝血異常和血栓等問題，并且COVID-19對(duì)康復(fù)的COVID-19病人仍可能具有持久的心血管系統(tǒng)影響^［6］。概述COVID-19的結(jié)構(gòu)和功能，并總結(jié)COVID-19相關(guān)心肌受累的機(jī)制。

1 COVID-19的結(jié)構(gòu)及感染宿主細(xì)胞的過程

COVID-19是一種單節(jié)段正鏈RNA病毒，屬于具有最大RNA基因組的正冠狀病毒亞科，粒子直徑為60～140納米，表面覆蓋著刺突蛋白（S蛋白）。冠狀病毒的特點(diǎn)是基因重組和變異率高，這有助于其生態(tài)多樣性^［7］。COVID-19的基因組長度約為30 000個(gè)核苷酸，包含14個(gè)開放閱讀框（ORF），包括兩端的兩個(gè)非編碼區(qū)和多個(gè)編碼非結(jié)構(gòu)性蛋白（NSPs）、輔助蛋白和其他蛋白的區(qū)域。COVID-19基因組的5′端大約有2/3基因編碼2個(gè)重疊的多聚蛋白：pp1a和pp1ab12。這兩種多聚蛋白被兩種病毒蛋白酶消化成16種NSPs，對(duì)病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。病毒基因組3′末端的4個(gè)ORF編碼一套典型的結(jié)構(gòu)蛋白，包括核衣殼蛋白（N）、刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）和包膜蛋白（E）^［8］。S蛋白是COVID-19的主要抗原，可通過furin樣蛋白酶裂解為兩個(gè)功能亞基S1和S2，分別負(fù)責(zé)介導(dǎo)與宿主細(xì)胞的附著和膜融合。M蛋白是病毒的主要膜蛋白，覆蓋在病毒顆粒的內(nèi)部表面，并與E蛋白一起形成病毒包膜。E蛋白則是一個(gè)小型、膜相關(guān)的蛋白，位于病毒包膜中，并參與病毒組裝和釋放。N蛋白是COVID-19的核心蛋白，主要功能是維持病毒基因組的完整性，并促進(jìn)病毒RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。這些結(jié)構(gòu)蛋白在病毒顆粒的組裝和復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并參與抑制宿主免疫反應(yīng)，而9種輔助蛋白在被感染宿主的過程中提供了選擇性優(yōu)勢^［9-10］。

COVID-19感染宿主細(xì)胞的過程：首先，病毒粒子外表面的S蛋白負(fù)責(zé)與宿主受體結(jié)合以附著在細(xì)胞膜上，然后是病毒和宿主細(xì)胞膜融合以及病毒基因組RNA釋放到細(xì)胞中。隨后，宿主核糖體被劫持產(chǎn)生兩種病毒復(fù)制酶多蛋白，這些酶多蛋白可以通過兩種病毒編碼蛋白酶，即主蛋白酶和木瓜蛋白酶樣蛋白酶，進(jìn)一步加工成16種成熟的NSPs。這些NSPs能夠組裝成復(fù)制和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物以啟動(dòng)病毒RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。然后基因組RNA和結(jié)構(gòu)蛋白組裝成成熟的后代病毒粒子，隨后通過胞吐作用釋放，引發(fā)另一輪感染^［11］。

2 COVID-19相關(guān)心肌受累的表現(xiàn)

COVID-19感染后的心臟相關(guān)癥狀包括胸痛、胸悶、氣短、心悸、呼吸困難等，部分COVID-19感染的病人以首發(fā)胸悶癥狀就診。 COVID-19與很多心血管并發(fā)癥如心律失常、心力衰竭、心源性休克、暴發(fā)性心肌炎和心源性死亡等有關(guān)。臨床表現(xiàn)較輕的病人心律失常患病率可能較低，然而，危重病人發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中最常見的表現(xiàn)是竇性心動(dòng)過速，但也會(huì)出現(xiàn)其他表現(xiàn)，包括心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、室性心律失常、心動(dòng)過緩、QT 間期延長以及 ST 段和T波改變。 COVID-19感染的多種機(jī)制會(huì)影響冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致心肌缺血。

3 COVID-19相關(guān)心肌受累和心肌炎的機(jī)制

雖然COVID-19能對(duì)心血管系統(tǒng)造成影響已被廣泛認(rèn)可，但是目前COVID-19引起的相關(guān)心肌受累機(jī)制尚未完全闡明。COVID-19心臟病理學(xué)報(bào)道發(fā)現(xiàn)不一，從典型的淋巴細(xì)胞性心肌炎、血栓性微血管病到缺乏明顯的淋巴細(xì)胞浸潤和心肌細(xì)胞損傷，大多數(shù)病例不符合既往的達(dá)拉斯心肌炎標(biāo)準(zhǔn)^［12］，關(guān)于心肌炎、炎癥和心臟受累的術(shù)語使用的命名不一致進(jìn)一步阻礙了對(duì)COVID-19心臟受累的解釋。為了更好地闡述，相關(guān)定義采用最新的2022年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）關(guān)于成人 COVID-19心血管后遺癥的專家共識(shí)，心肌受累是由心電圖、超聲心動(dòng)圖、心血管核磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）和/或組織病理學(xué)表現(xiàn)的心肌異常定義的疾病，伴或不伴癥狀，伴或不伴心肌肌鈣蛋白（cTn）升高。心肌炎是指在沒有血流受限冠狀動(dòng)脈疾病的情況下，存在心臟癥狀（如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥）、cTn升高以及活檢或尸檢時(shí)心電圖、超聲心動(dòng)圖、CMR和/或組織病理學(xué)表現(xiàn)異常的疾病。心肌損傷：cTn水平高于第 99 個(gè)百分位參考上限的疾病。

3.1 病毒感染直接侵襲心肌細(xì)胞

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是一種805個(gè)氨基酸的單羧肽酶Ⅰ型跨膜糖蛋白，在參與腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的過程中起重要作用，ACE2在許多組織中表達(dá)，但最豐富的是肺泡上皮細(xì)胞、腎臟、心臟、胃腸道和睪丸^［13-14］。在COVID-19暴發(fā)之前，ACE2已被確定為SARS冠狀病毒感染的基本受體以及SARS中致命肺衰竭的保護(hù)分子^［15-16］。S蛋白的S1亞單位與ACE2結(jié)合，此過程是COVID-19進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵步驟。如今，對(duì)ACE2的關(guān)注較前大為增高，除了是COVID-19的受體之外，它還成為COVID-19感染的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，并且COVID-19感染下調(diào)ACE2的表達(dá)，這可能在 COVID-19中發(fā)揮關(guān)鍵的致病作用^［17］。在一項(xiàng)體外細(xì)胞試驗(yàn)中，利用COVID-19菌株感染了人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞^［18］。在受感染心肌細(xì)胞的上清液中檢測到濃度增加的病毒RNA，得出了COVID-19以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和組織蛋白酶依賴的方式在體外感染心肌細(xì)胞的結(jié)論。一項(xiàng)來自美國內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對(duì)21例COVID-19感染致死者尸檢隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒感染直接損傷心肌細(xì)胞的證據(jù)^［19］，保羅漢森等在其中16例的心肌細(xì)胞、心肌內(nèi)皮細(xì)胞、心肌脂肪細(xì)胞和心肌間質(zhì)中檢測到了COVID-19，并出現(xiàn)心肌細(xì)胞水腫、中性粒細(xì)胞外補(bǔ)網(wǎng)（Nets）聚集等炎癥表現(xiàn)。分別與未感染心肌炎和病毒性心肌炎的對(duì)照組相比，COVID-19感染表現(xiàn)出直接病毒損傷，如病毒存在，cTnI耗盡和活化的胱天蛋白3水平顯著升高，表明了心肌細(xì)胞凋亡。但是，內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究有不足之處。首先，活化的胱天蛋白3對(duì)細(xì)胞凋亡具有提示性，但不是直接病毒損傷的特定指標(biāo)，因?yàn)椴《緭p傷的間接影響也可能導(dǎo)致活化的胱天蛋白3表達(dá)增加。其次，研究得出的肌鈣蛋白水平耗盡可能與研究對(duì)象都是在死亡后才診斷出來的，不能反映第一時(shí)間COVID-19入侵人體時(shí)cTn的變化。佩雷斯-貝爾梅霍等^［20］的實(shí)驗(yàn)也印證了COVID-19直接侵襲心肌細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)COVID-19更傾向于感染心肌細(xì)胞，而不是成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。但這并不能阻止一些學(xué)者^［21］持反對(duì)意見。總之，COVID-19可以入侵感染人心肌細(xì)胞并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，ACE2是其關(guān)鍵受體，未來還需要更確切的證據(jù)來證明COVID-19直接侵襲心肌細(xì)胞。

3.2 過度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴

COVID-19可以直接或間接損傷心臟，但與直接損傷相比，過度炎癥可能是心臟損傷的更重要原因^［22］。COVID-19感染的一個(gè)關(guān)鍵特征是淋巴細(xì)胞減少^［23］，也可能感染樹突狀細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的活化缺陷引起的T細(xì)胞凋亡和衰竭可能會(huì)推動(dòng)COVID-19的免疫功能紊亂^［24］。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的COVID-19感染導(dǎo)致其活化和分泌白細(xì)胞介素6（IL-6 ）和其他炎性細(xì)胞因子。COVID-19的感染能夠誘導(dǎo)炎癥信號(hào)通路的異常反應(yīng)。該病毒激活NF-κB信號(hào)通路，該通路已被證明是感染誘導(dǎo)的大規(guī)模促炎反應(yīng)的主要途徑^［25］。多項(xiàng)研究報(bào)道，COVID-19病人血清中的促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon induced protein 10，IP-10）和巨噬細(xì)胞趨化蛋白2（monocyte chemotactic protein 2，MCP-2）增加，其誘發(fā)了全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），激活了細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）^［26-27］。細(xì)胞因子風(fēng)暴可以影響心肌收縮和心臟電傳導(dǎo)，直接導(dǎo)致心源性休克和惡性心律失常，還可能引起大面積的心肌水腫、心肌壞死和負(fù)性肌力作用^［28］。細(xì)胞因子風(fēng)暴的根本原因可能在于促炎癥和抗炎癥反應(yīng)的不平衡。COVID-19的心臟受累是一種血管中心性巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥過程^［29-30］，過度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞的破壞和高凝狀態(tài)，S蛋白在對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和穩(wěn)定性的影響方面起重要作用。S蛋白的結(jié)合降低了表面ACE2和細(xì)胞內(nèi)Krüppel樣因子2（KLF2）的表達(dá)^［31］，同時(shí)增加了動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的細(xì)胞表面表達(dá)。KLF2和vWF表達(dá)的變化表明內(nèi)皮功能障礙，并可能使血管炎癥和凝血持續(xù)存在，這可能會(huì)加速心血管微血栓形成。

3.3 氧化應(yīng)激和線粒體損傷

氧化應(yīng)激是一種非特異性病理狀態(tài)，反映了活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生速率與抗氧化過程之間的不平衡^［32］。正常情況下，ROS的產(chǎn)生與清除保持氧化-抗氧化的平衡，在調(diào)節(jié)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的增殖與凋亡等過程中發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)氧化-抗氧化的平衡被炎性細(xì)胞因子、環(huán)境毒素等因素打破時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞中線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，脂質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)、DNA等大分子物質(zhì)發(fā)生空間結(jié)構(gòu)的變性、斷裂，造成細(xì)胞的氧化損傷，從而促進(jìn)心臟疾病的病理過程。一般來說，細(xì)胞中產(chǎn)生的ROS有3種類型，即自由基超氧化物、羥基和過氧化氫。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶是ROS生成的關(guān)鍵來源，其關(guān)鍵介質(zhì)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)^［33］。COVID-19感染下調(diào)ACE2，AngⅡ的水平有所增加。隨后，AngⅡ與AngⅠ受體（ACE1）結(jié)合，ACE1刺激NADPH氧化酶活性，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生增加。COVID-19陽性病人的DNA損傷、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子水平顯著增加^［34］，極易發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和呼吸衰竭，由于肺功能損傷會(huì)造成機(jī)體缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致心肌損害和供血不足，損傷心臟功能。線粒體的正常功能可以幫助維持心肌細(xì)胞的正常代謝和能量供應(yīng)，急性缺氧通過減少腺苷三磷酸（ATP）產(chǎn)生和增加耗氧量來降低線粒體氧利用效率^［35］。COVID-19的S1蛋白可以通過ACE2改變線粒體膜電位（Δψm）^［36］、線粒體鈣離子水平超載、ROS積累和線粒體動(dòng)態(tài)，從而破壞心肌細(xì)胞的線粒體功能。心肌細(xì)胞收縮所需的能量主要通過線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生。因此，線粒體ATP合成減少會(huì)損害心臟功能。一項(xiàng)使用人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源心肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19的M蛋白導(dǎo)致線粒體碎裂并改變線粒體生物能量^［37］。

4 小 結(jié)

本研究綜述了COVID-19相關(guān)心肌受累的3種主要機(jī)制：1）病毒感染直接侵襲心肌細(xì)胞；2）過度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴；3）氧化應(yīng)激和線粒體損傷。目前已報(bào)道了許多COVID-19相關(guān)心肌受累的臨床案例，但其機(jī)制仍不能完全闡明。由于心臟磁共振成像（MRI）及心肌內(nèi)膜活檢的應(yīng)用受限，對(duì)其機(jī)制的研究也受到影響，未來可能隨著研究樣本量的增多，對(duì)COVID-19分子檢測手段的增加，可解釋COVID-19相關(guān)心肌受累機(jī)制。

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（收稿日期：2023-05-09）

（本文編輯 王麗）