摘要 目的：探討清蛋白校正陰離子間隙（ACAG）對(duì)急性心肌梗死（AMI）病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為ACAG用于該人群的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。方法：從重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（MIMIC-Ⅳ）中提取符合標(biāo)準(zhǔn)的AMI病人的臨床資料，以病人30 d全因死亡為主要結(jié)局指標(biāo)。所有病人依據(jù)ACAG數(shù)值以三分位間距分成3組，使用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，并使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型探索ACAG與主要結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系，利用多因素回歸分析校正混雜因素。運(yùn)用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)估ACAG對(duì)AMI病人的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：共入組1 838例AMI病人，構(gòu)建生存曲線后發(fā)現(xiàn)3組不同ACAG病人的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，無論作為定量還是分組變量，ACAG升高對(duì)生存結(jié)局的影響都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。ROC曲線顯示，相比于陰離子間隙（AG）和清蛋白，ACAG對(duì)30 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。結(jié)論：ACAG升高是AMI病人30 d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞 急性心肌梗死；清蛋白校正陰離子間隙；重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.019

Predictive Value of Albumin Corrected Anion Gap in Prognosis of Patients with Acute Myocardial Infarction

NI Weizhi¹， SHAO Zixin¹， YUAN Ding²

1.Guangzhou University of Chinese medicine， Guangzhou 510000， Guangdong， China; 2.Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangzhou 510095， Guangdong， China

Corresponding Author YUAN Ding， E-mail： yuanding606@163.com

Abstract Objective：To investigate the predictive value of albumin corrected anion gap（ACAG） in prognosis of patients with acute myocardial infarction（AMI），and to provide evidence for the application of ACAG in risk stratification of these patients.Methods：The clinical data of AMI patients were extracted from Medical Information Mart for Intensive Care（MIMIC-Ⅳ），and the 30-day all-cause death was taken as the primary outcome.All patients were divided into three groups according to the ACAG value.Kaplan-Meier method was used to construct the survival curve，and then Cox risk proportional regression model was used to explore the relationship between ACAG and main outcome indicators while adjusting for confounding factors through multivariate regression analysis.In addition，the area under the curve（AUC） of receiver operating characteristic curve（ROC） was used to evaluate the predictive value of ACAG for AMI patients.Results：A total of 1 838 AMI patients were collected.After constructing the survival curve，it was found that there was a significant difference in the survival rate among the three groups（P＜0.001）.After multivariate correction by Cox proportional regression model，the effect of ACAG elevation on survival outcome was statistically significant（both P＜0.001），both as a quantitative variable and as a grouping variable.ROC curves showed that ACAG showecl a higher predictive value for 30-day death compared with AG and albumin，and the differences were statistically significant（both P＜0.001）.Conclusion：Elevated ACAG is an independent predictor of 30-day all-cause death for AMI patients.

Keywords acute myocardial infarction; albumin correction anion gap; Medical Information Mart for Intensive Care; prognosis

作者單位 1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)（廣州 510000）；2.廣東省第二中醫(yī)院（廣州510095）

通訊作者 袁丁，E-mail：yuanding606@163.com

引用信息 倪偉智，邵紫欣，袁丁.清蛋白校正陰離子間隙評(píng)估急性心肌梗死病人預(yù)后的價(jià)值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3754-3758.

盡管近幾十年來冠狀動(dòng)脈疾病的診斷和治療方面取得了重大的進(jìn)展，但其仍是全球范圍內(nèi)主要的死亡原因^［1］。急性心肌梗死（acute myocardialinfarction，AMI）作為急性的冠狀動(dòng)脈疾病，具有極高的死亡率，更有專家預(yù)測(cè)，近年來在新型冠狀病毒感染（COVID-19）大流行的影響下，全球AMI的發(fā)病率和死亡率將呈指數(shù)增長^［2］。因此，尋找死亡的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)以指導(dǎo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)的病人對(duì)于恰當(dāng)?shù)闹委熀皖A(yù)后都具有相當(dāng)重要的意義。

陰離子間隙（anion gap，AG）臨床上常在檢測(cè)和評(píng)價(jià)機(jī)體的酸堿紊亂情況時(shí)使用，而在最近的多項(xiàng)臨床研究^［3-7］中，AG的升高還被證明了在危重癥、膿毒血癥、急性顱腦創(chuàng)傷、老年心臟停搏、冠心病重癥等病人的死亡和預(yù)后中也顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。不過也存在爭議，一項(xiàng)Meta分析系統(tǒng)地回顧分析了2016年5月之前的相關(guān)文獻(xiàn)，并總結(jié)出單純的AG并不推薦用于危重癥病人的風(fēng)險(xiǎn)分層^［8］。事實(shí)上，血清中的清蛋白（albumin，Alb）帶有一定的負(fù)電荷，所以低清蛋白血癥往往會(huì)掩蓋AG的真實(shí)值，因此，為了在一定程度上避免這種情況，F(xiàn)igge等^［9］提出了清蛋白校正陰離子間隙（albumin corrected anion gap，ACAG）的計(jì)算公式。此前，ACAG已被證明與膿毒血癥及急性腎損傷等疾病的預(yù)后相關(guān)^［10-11］，然而目前鮮有研究對(duì)ACAG與AMI病人預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析，因此，本研究旨在分析ACAG水平在AMI病人預(yù)后評(píng)估中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究基于重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ），MIMIC-Ⅳ是麻省理工管理的一個(gè)開放的公共臨床數(shù)據(jù)庫，包含了2008—2009年入住麻省理工貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）或急診科的真實(shí)醫(yī)療數(shù)據(jù)，隱私信息已去識(shí)別化^［12］。本研究下載MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫內(nèi)部所有病人資料，使用結(jié)構(gòu)化查詢語言（structured query language，SQL）提取數(shù)據(jù)，回顧性提取符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的AMI病人進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合世界衛(wèi)生組織編寫的國際通用的疾病分類的AMI病人，ICD9-code為410.xx，ICD10-code為I21.x；2）首次入住ICU；3）住院時(shí)間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)數(shù)據(jù)；2）年齡＜18歲；3）缺失資料信息或AG、Alb等本研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)者。最后共納入ICU中被診斷為AMI的病人1 838例，其中，ACAG＜16.5 mmol/L者632例，ACAG 16.5～20.0 mmol/L者594例，ACAG＞20.0 mmol/L者612例。

1.2 方法

提取病人基線資料，如年齡、性別、體重等基本信息，入住ICU首日的平均心率、呼吸頻率，入住ICU首日的血液學(xué)檢查，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）、淋巴細(xì)胞（LYM）、血小板（PLT）、血清鈣、血清鉀、血糖（Glu）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、AG、Alb等，以及合并癥情況和相關(guān)臨床評(píng)分。同時(shí)獲取病人入院后30 d死亡情況及生存時(shí)間。如果一個(gè)變量在入住ICU首日內(nèi)被多次測(cè)量，取其平均值，ACAG的計(jì)算方法：ACAG（mmol/L）＝AG（mmol/L）＋2.5×［4.4－Alb（g/dL）］^［9］。分組和終點(diǎn)事件所有病人依據(jù)ACAG水平三分位數(shù)分為3組（ACAG＜16.5 mmol/L，ACAG 16.5～20.0 mmol/L，ACAG＞20.0 mmol/L），主要終點(diǎn)事件是入院后30 d全因死亡，即在入院后的30 d內(nèi)所有原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0軟件及MedCal軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合或近似正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用F檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布和方差齊性的定量資料則以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P，P）］表示，組間比較運(yùn)用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較則采用Pearson χ²檢驗(yàn)。不同ACAG水平的病人以30 d內(nèi)死亡的發(fā)生為終點(diǎn)事件進(jìn)行生存分析。首先進(jìn)行單因素分析，采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線；然后利用逐步向前法篩選將被納入回歸模型的變量，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，引入水準(zhǔn)設(shè)置為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.01。最后通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，利用曲線下面積（AUC）對(duì)比分析ACAG、AG及Alb對(duì)AMI的30 d全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，并得出最佳截?cái)嘀?。以上全部檢驗(yàn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入符合條件的AMI病人1 838例，根據(jù)三分位間距分為3組，分別為ACAG＜16.5 mmol/L組（632例），ACAG 16.5～20.0 mmol/L組（594例），ACAG＞20.0 mmol/L組（612例）。比較3組病人的基線數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著ACAG的升高，平均心率、平均呼吸頻率、血WBC、血BUN、血Cr、RDW、血Glu、LODS評(píng)分及SAPSⅢ評(píng)分也升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 生存分析

2.2.1 單因素分析

根據(jù)ACAG分組，發(fā)現(xiàn)3組病人的30 d死亡率分別為4.0%，14.6%，37.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表1。在構(gòu)建Kaplan-Meier生存曲線分析時(shí)，以主要結(jié)局指標(biāo)30 d死亡及死亡時(shí)間作為因變量。采用Log-rank法檢驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)3組病人生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。第1組（ACAG＜16.5 mmol/L）和第2組（ACAG 16.5～20.0 mmol/L）的病人30 d生存概率較第3組（ACAG＞20.0 mmol/L）的病人高；第2組的病人30 d生存概率較第3組高。詳見圖1。

2.2.2 多因素分析

以30 d內(nèi)死亡發(fā)生為終點(diǎn)事件，從入院后至30 d內(nèi)死亡發(fā)生的時(shí)間為生存時(shí)間，納入ACAG、年齡、血BUN、血RDW、平均呼吸頻率、機(jī)械通氣、合并肝臟疾病、合并腦血管疾病變量，構(gòu)建Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析。通過多因素校正后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為定量變量，ACAG的升高對(duì)生存結(jié)局的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR＝1.114，95%CI（1.091，1.138），P＜0.001］。而作為分組變量，ACAG也與AMI病人30 d死亡發(fā)生呈正相關(guān)，第2組病人相對(duì)于第1組，對(duì)生存時(shí)間的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR＝2.423，95%CI（1.532，3.832），P＜0.001］；第3組病人相對(duì)于第1組，對(duì)生存時(shí)間的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR＝3.343，95%CI（2.013，5.552），P＜0.001］。其他的影響因素包括年齡、血BUN、血RDW、平均呼吸頻率、機(jī)械通氣、合并肝臟疾病、合并腦血管疾病均與30 d死亡的發(fā)生相關(guān)（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald χ²值HR值95%CIP模型1ACAG0.1080.011102.9501.114［1.091，1.138］＜0.001年齡0.0310.00546.4621.032［1.022，1.041］＜0.001血BUN0.0070.00210.0361.007［1.003，1.011］0.002血RDW0.0640.0228.5151.066［1.021，1.114］0.004平均呼吸頻率0.0520.01315.7841.053［1.026，1.080］＜0.001機(jī)械通氣0.8930.11659.5502.443［1.947，3.065］＜0.001肝臟疾病0.5490.15412.8111.732［1.282，2.341］＜0.001腦血管疾病0.3260.1336.0391.385［1.068，1.796］0.014模型2ACAG＜16.5 mmol/L參照組ACAG 16.5～20.0 mmol/L0.8850.23414.3052.423［1.532，3.832］＜0.001ACAG＞20.0 mmol/L1.2070.25921.7513.343［2.013，5.552］＜0.001年齡0.0290.00539.8391.029［1.020，1.039］＜0.001血BUN0.0050.0026.3491.005［1.001，1.010］0.012血RDW0.0590.0227.2771.061［1.016，1.107］0.007平均呼吸頻率0.0480.01313.4241.050［1.023，1.077］＜0.001機(jī)械通氣0.8890.11559.3042.434［1.941，3.052］＜0.001肝臟疾病0.5060.15410.8101.659［1.227，2.244］0.001腦血管疾病0.3100.1335.4741.364［1.052，1.769］0.019

2.3 ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，ACAG、AG和Alb以30 d死亡情況為因變量時(shí)，AUC分別為0.784，0.724，0.719；最佳截?cái)嘀捣謩e為19.67 mmol/L，17.50 mmol/L，31.6 g/L。其中相比于AG和Alb，ACAG在30 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；而AG和Alb比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.794）。詳見表3、圖2。

3 討 論

在AMI病人死亡率居高不下的背景下，通過相關(guān)生物標(biāo)志物達(dá)到早期預(yù)測(cè)AMI病人預(yù)后的目的非常必要^［13］，因此，本研究著眼于此，并利用MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫進(jìn)行探索，為臨床更好改善AMI病人的預(yù)后提供循證依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，ACAG水平的升高與ICU的AMI病人30 d死亡的發(fā)生呈正相關(guān)，ACAG每增加1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約11.4%。與ACAG＜16.5 mmol/L的AMI病人相比，ACAG 16.5～20.0 mmol/L的病人30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約1.4倍；而ACAG＞20.0 mmol/L的病人30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約2.3倍。ROC曲線也證明了ACAG相較于單純的AG或Alb，對(duì)AMI病人的30 d死亡有更好的預(yù)測(cè)效能，尤其當(dāng)ACAG＞19.67 mmol/L時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。表明ACAG是一個(gè)新型的預(yù)測(cè)AMI病人全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

在既往的研究中，AG被證明與AMI的預(yù)后相關(guān)。趙曉彬等^［14］納入352例AMI病人和268例不穩(wěn)定型心絞痛病人進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)AG水平能夠敏感地發(fā)現(xiàn)AMI病人早期循環(huán)代謝的紊亂，入院初始AG水平是AMI病人發(fā)生心功能損害程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而在臨床上AMI病人常伴有Alb降低，這樣就會(huì)導(dǎo)致當(dāng)酸堿平衡已經(jīng)出現(xiàn)紊亂時(shí)，AG不高甚至正常，故而ACAG校正了Alb的影響可更準(zhǔn)確地測(cè)定隱匿性組織陰離子^［15-16］。馮輝等^［17］納入7 379例成年ICU病人研究發(fā)現(xiàn)校正后AG與危重病人的住院死亡相關(guān)，本研究結(jié)論與上述研究類似。

ACAG作為一種簡單易獲，且成本較低的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可以檢測(cè)代謝性酸中毒的程度和微小的內(nèi)環(huán)境離子濃度的變化，而且獨(dú)立于急性的呼吸系統(tǒng)功能變化，不受呼吸性酸堿變化的影響^［18-19］。AMI發(fā)生時(shí)會(huì)出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，包括電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡和組織循環(huán)低灌注等^［20］，但對(duì)于AMI病人發(fā)生AG增高酸中毒的病理生理學(xué)尚無定論。推測(cè)與低灌注組織中的酸生成有關(guān)，而ACAG升高則可能提示了一些細(xì)微的血流動(dòng)力學(xué)異常而導(dǎo)致的部分組織灌注不足。因此，ACAG被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)組織缺血狀態(tài)良好與否的敏感指標(biāo)。在酸中毒的情況下，會(huì)使心肌肌鈣蛋白（cTn）與Ca^2＋的結(jié)合力降低，從而使心肌細(xì)胞對(duì)Ca^2＋的敏感性降低，導(dǎo)致心排血量減少^［21］；同時(shí)血管張力也會(huì)降低，從而導(dǎo)致全身性低血壓，影響疾病預(yù)后^［22］。此外，Plakht等^［23］納入12 535例順利出院的AMI病人進(jìn)行回顧性分析，表明血清Alb的水平與AMI病人的長期全因死亡率顯著相關(guān)。ACAG將Alb與AG有機(jī)結(jié)合，在臨床意義上，ACAG能夠全面反映低白蛋白血癥和代謝性酸中毒兩種病理狀態(tài)，而AMI病人常因機(jī)體炎癥或營養(yǎng)狀況導(dǎo)致低白蛋白血癥，還易發(fā)生酸堿失衡。因此，ACAG水平對(duì)于重癥AMI病人的預(yù)后具有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究仍有一定局限性：首先，為了判斷ACAG在早期評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)中的作用，本研究僅提取了入住ICU首日的ACAG，而連續(xù)觀測(cè)血清ACAG的動(dòng)態(tài)變化將可能會(huì)比單獨(dú)一次的檢測(cè)值提供更多預(yù)后信息。其次，盡管在多因素模型中已經(jīng)納入了多個(gè)影響預(yù)后的協(xié)變量，但還可能會(huì)存在著一些未知的潛在混雜因素。最后，本研究是基于數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，病人的部分?jǐn)?shù)據(jù)會(huì)有不可避免的缺失。因此，未來仍需建立可控制更多混雜因素的前瞻性研究來驗(yàn)證ACAG與AMI預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，入ICU后ACAG水平的升高與AMI病人30 d死亡呈正相關(guān)，ACAG對(duì)AMI病人的預(yù)后評(píng)估有較可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床應(yīng)高度重視ACAG≥19.67 mmol/L的AMI病人，積極采取相應(yīng)措施盡早干預(yù)內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，以改善病人預(yù)后。

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（收稿日期：2023-01-04）

（本文編輯 王麗）